、抗HIV市場(chǎng)與需求
病毒具有自我復(fù)制合成的特性,，是一類最原始的在動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)寄生的非細(xì)胞生物，自從1898年 Beijerinck首次提出病毒概念后,，病毒種類已由最初的幾十種發(fā)展到今天的數(shù)千種,，給人類健康帶來(lái)巨大的危害。免疫缺陷病毒的滋生,，使艾滋病(AIDS）患者每年遞增,，在發(fā)展中國(guó)家和貧窮落后的地區(qū)，由于缺乏有效的督導(dǎo)與控制,，導(dǎo)致了感染率直線上升,。
據(jù)世界衛(wèi)生組織漿報(bào)道顯示，自1981年發(fā)現(xiàn)和報(bào)告艾滋病以來(lái),，全球感染者累計(jì)6900萬(wàn)人,，其中死亡人數(shù)占40％，每年約新增500多萬(wàn)HIV感染染病例,，目前HIV/AIDS患者總數(shù)達(dá)4200多萬(wàn)人,，若不能有效的預(yù)防控制,，預(yù)計(jì)20年后HIV感染者將達(dá)2億人。從地域上看,，在撒哈拉以南的非洲地區(qū)的患者占據(jù)了70％,，而病死率已達(dá)八成；在拉丁美洲和加物比地區(qū)流行率也較高,，60％感染者失去生命,，而亞洲也已呈現(xiàn)出快速蔓延的趨勢(shì)。
縱觀全球的HIV/AIDS感染情況,，與文化素質(zhì),、思想意識(shí)、貧富狀態(tài)和衛(wèi)生保健系統(tǒng)有著極為密切的關(guān)系,，在多種傳播方式中,，性愛(ài)、體液,、血液是傳播的主要媒介,，毒品注射、違法采集血漿結(jié)下了惡果,，雖然艾滋病的直接病死率僅次于惡性腫瘤,，但機(jī)體免疫功能下降后，繼發(fā)性機(jī)會(huì)性感染或惡性腫瘤已成為致命的主要因素,。
聯(lián)合國(guó)艾滋病中國(guó)專題組認(rèn)為,，中國(guó)已處在艾滋病災(zāi)難的邊緣，2003年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心與世界衛(wèi)生組織,、聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署和美國(guó)疾病控制中心的共同分析顯示,，中國(guó)現(xiàn)存免疫缺陷病毒感染者為84萬(wàn)人,，AIDS患者約占10％,，約占亞洲地區(qū)的1/5，在全球居第14位,，HIV感染者占全國(guó)總?cè)丝?.066％,。專家估計(jì)的數(shù)字要比這個(gè)大，尤其在易感染群體中呈現(xiàn)出快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì),。
隨著人類免疫缺陷病毒在全球的快速蔓延,，抗 HIV藥物已悄然發(fā)展成為產(chǎn)銷兩旺的市場(chǎng)，年銷量增長(zhǎng)率約在13％～15％左右,，在發(fā)展中國(guó)家有降價(jià)策略和呼吁中,，銷售收入未能得到同步上升，但也占據(jù) 了重要的一席,。據(jù)Pharma Business雜志公布的 2000年全球暢銷500強(qiáng)藥物中,，抗HIV藥物市場(chǎng)已達(dá)50.42億美元,，主要由世界七大制藥廠商把持，其中逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑山65％,，蛋白酶抑制劑藥物占35％,。
在眾多抗艾滋病毒藥物生產(chǎn)商中，葛蘭素克克,、百時(shí)美施貴寶和雅培已成為前三強(qiáng),，2002年3 家的抗HIV藥物銷售額已達(dá)40億美元，占全球的 3/4,；2003年抗HIV藥物市場(chǎng)已近60億美元,，平均年增長(zhǎng)率約5.5％，其中：葛蘭素史克擁有的6個(gè)藥品形成了創(chuàng)收能力,，2003年銷售收入已達(dá)15.01億英鎊,，比2002年的14.65億英鎊增長(zhǎng)了2.5％，百時(shí)美施貴寶5個(gè)藥品為16.73億美元,，比2002年的 16.1億美元增長(zhǎng)了3.9％,。國(guó)外分析家預(yù)測(cè)，到2005 年世界7大主要市場(chǎng)抗HIV藥物的銷售額將增至 71億美元,，而且不約而同的把目光瞄準(zhǔn)了巴西,、中國(guó)、印度,、南非和泰國(guó)這五個(gè)新興的市場(chǎng),。
二、抗免疫缺陷病毒藥物開(kāi)發(fā)
自從第一個(gè)艾滋病治療藥物齊多夫定問(wèn)世以來(lái),，美國(guó)FDA已相繼批準(zhǔn)了80多種預(yù)防治療人類免疫缺陷病毒藥物,，療效顯著倍受推崇的已有20 多個(gè)藥物，被認(rèn)為對(duì)AIDS感染者病情具有較好的緩解和控制作用,，我國(guó)已批準(zhǔn)進(jìn)口8種,，自己開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品已經(jīng)上市銷售。
核苷酸是構(gòu)成細(xì)胞和病毒遺傳基因的重要物質(zhì),，對(duì)核苷酸的修飾所得到的抗代謝物，能抑制核酸合成酶,，阻斷病毒的復(fù)制合成,，20世紀(jì)下半葉，國(guó)外上市了許多核苷酸類抗病毒藥物,。自1996年后,，艾滋病治療領(lǐng)域有了重大的突破，設(shè)計(jì)了具有高活性的逆轉(zhuǎn)錄酶制劑和蛋白酶抑制劑復(fù)方制劑,，常用多種不同機(jī)制的藥物協(xié)向發(fā)揮作用,，達(dá)到早期干預(yù)的目的,，目前推薦方案是兩種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶制劑與蛋白酶抑制劑或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑復(fù)合療法，其中蛋白酶抑制劑扮演了重要角色,。
復(fù)方藥物組合方案如下：①施多寧+雙汰芝②賽瑞特+惠妥滋+維樂(lè)命③佳息患+雙汰芝④佳息患+惠安滋+賽瑞特⑤施多才+佳息患⑥賽瑞特+ 惠受滋+維樂(lè)命⑦賽瑞特+賀普丁+維樂(lè)命⑧施多寧+惠妥滋+賽瑞特,。
目前雞尾酒療法的普遍推廣，艾滋病患者的死亡率已有下降,，而人們更渴望病人用藥順應(yīng)性的改善,，以及治療投入與期望比值的提高。2003年3月羅氏公司開(kāi)發(fā)的抗HIV感染藥物思福韋地（Enfuvirtide）通過(guò)審批后,，新近在歐美9個(gè)國(guó)家上市,，而葛蘭素史克與Vertex共同開(kāi)發(fā)的蛋內(nèi)酶抑制劑，是 2003年11月通過(guò)美國(guó)FDA快速通道準(zhǔn)許上市的藥品,。整合酶抑制劑是全新的一類藥物,，是目前發(fā)現(xiàn)的第三種與HIV復(fù)制密切相關(guān)的酶，代表了抗 HIV藥物學(xué)術(shù)研究的前沿陣地,。
1,、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）
核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是最先問(wèn)世、開(kāi)發(fā)品種較多的一類藥物,，臨床證實(shí)對(duì)HIV復(fù)制具有很強(qiáng)的抑制作用,，常用品種是齊多夫定,、拉米夫定,、司他夫定、去羥肌苷,、扎西他濱,，硫酸阿巴卡韋,，以及新近開(kāi)發(fā)上市的泰諾福韋等。
齊多夫定最先于1964年合成,，在對(duì)化合物不斷篩選研制后,，由英國(guó)威爾康公司開(kāi)發(fā)上市，1987 年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),，是首次用于抗HIV/ AIDS預(yù)防,、治療的口服膠囊劑，商品名立妥威,，在 20世紀(jì)已有近百個(gè)國(guó)家臨床使用,。齊多夫定現(xiàn)已載入1998年版英國(guó)藥典和2000年版美國(guó)藥典，至今累計(jì)銷售收入已達(dá)40億美元,，2003年立妥威市場(chǎng)為0.45億英鎊,，折算為0.74億美元。
拉米夫定是葛蘭素史克公司的又一個(gè)產(chǎn)品， 1995年11月17日獲FDA批準(zhǔn)后上市,，商品名賀普丁,，主要?jiǎng)┬陀衅瑒⒖诜?，該藥是一種胞嘧啶核苷衍生物,，尚處于專利保護(hù)期內(nèi)。1998年美國(guó) FDA批準(zhǔn)賀普丁增加新適應(yīng)癥,，用于抗慢性乙肝病毒(CHB）感染,，能有效的抑制病毒合成，雖有許多不良反應(yīng)的報(bào)道,，但是目前仍是有效抑制CHB復(fù)制的主要藥物,，全球每年約有80萬(wàn)人使用，2002 年賀普丁世界性銷售額為2.95億英鎊,，2003年的市場(chǎng)份額為2.93億英鎊,。賀普丁1998年12月在我國(guó)上市，蘇州葛蘭素的產(chǎn)品廣泛用于臨床,，2003 年賀普丁在我國(guó)典型城市醫(yī)院銷計(jì)額排名41位,，用藥金額8011萬(wàn)元，而在全國(guó)市場(chǎng)的銷售額約為 6億元,。
拉米夫定+齊多夫定復(fù)合制劑,，商品名雙汰芝，在抗HIV藥物臨床中發(fā)揮廣較好的作用,，我國(guó)市場(chǎng)已有進(jìn)口品銷售,。2002年雙汰芝全球性銷售額為5.88億英鎊，2003年銷售業(yè)績(jī)上升為5.89億英鎊,，在抗HIV/AIDS藥品中居首位,，專家分析認(rèn)為到2005年，在世界可形成10億美元的市場(chǎng)容量,。
在核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑中,，還有百時(shí)美施貴寶的產(chǎn)品去羥肌苷，1991年10月獲FDA批準(zhǔn)上市,，商品名惠妥滋,，近幾年本品市場(chǎng)已進(jìn)入平穩(wěn)銷售期， 2000年銷售額2.02億美元,，同比上年增長(zhǎng)1.5％,， 2003年市場(chǎng)為2.67億美元。該公司的另一個(gè)品種是司他夫定,，1994年6月獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名賽瑞特,，本品的銷售額在抗HIV/AIDS市場(chǎng)中僅次于雙汰芝,，2000年銷售額高達(dá)6.18億美元,，占這一年全球抗艾滋病藥物市場(chǎng)的12％?；萃鬃毯唾惾鹛匾延?001年4月底在中國(guó)正式上市,，隨著近兩年這一類藥物的強(qiáng)勁發(fā)展，銷售量不斷上升,，與銷售額下滑形成的反差也在情理之中,。
硫酸阿巴卡韋是葛蘭素威爾康公司1998年12 月通過(guò)FDA快速審批程序獲得準(zhǔn)入市場(chǎng)資格的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶制劑，商品名Ziagen,，2000年的市場(chǎng)已比1999年增長(zhǎng)了79％,，銷售收入達(dá)2.33億美元，近兩年處于平穩(wěn)走勢(shì),。2004年4月美國(guó)FDA批準(zhǔn)硫酸阿巴卡韋聯(lián)合NRUS,、NNRTIS、PIS用藥用于抗 HIV的感染,，2003年硫酸阿巴卡韋的銷售收入為1.67億英鎊,。
2、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）
常用的雞尾酒組合療法中,，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑發(fā)揮著極為重要的作用,，這一類藥物主要有奈韋拉平、地拉韋啶,、依發(fā)韋侖及復(fù)方制劑等,。
奈韋拉平是勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)的凍結(jié)物，商品名維樂(lè)命,，該品于1996年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)后上市,，2000年在全球七大醫(yī)藥內(nèi)場(chǎng)銷售額為 2.82億美元，2001年同比增長(zhǎng)率為4.61％,，達(dá)295 億美元,。2002年該公司收入為3.36億歐元，2003年下滑了7.7％,，僅為3.10億歐元,。
依發(fā)韋侖是高活性非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑， 1998年9月獲FDA批準(zhǔn)上市,，商品名施多寧,，是杜邦制藥公司生產(chǎn)的品種，2000年銷售額為3.86億美元,，是美國(guó)市場(chǎng)上銷量最大的抗HIV藥物,，并外銷非洲、拉丁美洲、亞太地區(qū)的50多個(gè)國(guó)家,。百時(shí)美-施貴寶公司通過(guò)收購(gòu)杜邦制藥公司加鎖了它自己的位置,，2002年百時(shí)美施貴寶銷售的依發(fā)韋侖增長(zhǎng) 569％，達(dá)4.55億美元,；在2003年上升為5.44億美元,，但2004年一季度同比下降了7％，為1.39億美元,。
據(jù)悉,，百時(shí)美施貴寶、默克,、吉利德三大制藥公司共同研發(fā)了由依發(fā)韋侖,、替諾福韋、恩曲他濱組成的復(fù)方片劑,，也將獲得優(yōu)先權(quán)進(jìn)入快速審批通道,。
3、蛋白酶抑制劑（PIS）
蛋白酶是人類免疫缺陷病毒基因編碼中的一種特異天冬酰蛋白酶,，其作用是將基因和基因表達(dá)所產(chǎn)生的蛋白裂解,，成為具有活性的病毒結(jié)構(gòu)蛋白和酶，是HIV病毒復(fù)制過(guò)程中起著關(guān)鍵作用的物質(zhì),。
蛋白酶抑制劑屬多肽類化合物,，為抗HIV藥物復(fù)合療法重要組成部分，是90年代中后期的新產(chǎn)品,，藥物合成工藝難度大,，也是導(dǎo)致目前抗HIV治療費(fèi)用居高不下的主要原因，被稱為“必須跨越壁壘”,。
蛋白酶抑制劑主要有：奈非那韋,、沙奎邦韋、茚地那韋,、安潑那韋,、利托那韋、洛匹那韋及復(fù)合制劑,。
馬來(lái)酸奈非那韋是由美國(guó)Agouron公司開(kāi)發(fā)的藥物,，1997年3月獲FDA批準(zhǔn)，輝瑞公司和羅氏公司開(kāi)發(fā)上市,，2000年該產(chǎn)品的銷售業(yè)績(jī)總共為7.32 億美元,，但是近幾年奈非那韋的銷售額已在下降， 2003年為4.27億美元,，其中輝瑞,、羅氏分別為2.59 和1.68億美元,。
在蛋白酶抑制劑藥物中上升較快的品種，是雅培公司的新一代蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋復(fù)方劑,，商品名克力芝,，2001年銷售額為2.93億美元，而2003年已上升為7.52億美元,。另一個(gè)銷售較好的是默克公司的茚地那韋，商品名佳息患,，1996 年3月獲FDA批準(zhǔn)上市,，2001年的銷售額為4.1億美元，近年在眾多抗HIV藥物的角逐中已略微下降,。安潑那韋是葛蘭素史克公司1999年上市的產(chǎn)品,，表現(xiàn)也不佳，2003年的銷售額為0.48億美元,。
三,、國(guó)內(nèi)抗免疫缺陷病毒藥物進(jìn)展
全球抗HIV藥物的研發(fā)已成為當(dāng)前的重要課題，我國(guó)生物新醫(yī)藥的研發(fā)和仿創(chuàng)能力很強(qiáng),，據(jù)報(bào)道：自2002年國(guó)內(nèi)抗免疫缺陷病毒藥物問(wèn)世后,，目前已開(kāi)發(fā)成功了齊多夫定、去羥肌苷,、茚地那韋,、司他夫定和奈韋拉平五大品種，可為不同階層的患者提供有效的治療藥物,，我國(guó)東部沿海地區(qū)集中了抗 HIV主要廠商,，目前以原料藥銷售為主攻方向，而制劑市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)進(jìn)程較慢,。
齊多夫定是東北制藥總廠在國(guó)內(nèi)最先研發(fā)的產(chǎn)品,，2001年以O(shè)EM形式為韓國(guó)大鵬物產(chǎn)貿(mào)易公司供給原料藥品，2002年8月獲得SFDA新藥證書,，9月初正式向市場(chǎng)推出劑多夫定制劑,，商品名 “克度”。武漢荷普藥業(yè)開(kāi)發(fā)的“注射用劑多夫定”,， 2003年獲得了新藥證書和生產(chǎn)批文,。
與此同時(shí)，上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司開(kāi)發(fā)的去羥肌苷,、司他夫定,、齊多夫定、奈韋拉平相繼通過(guò)審批,，產(chǎn)品內(nèi)外銷同步進(jìn)行,，已覆蓋全國(guó)各個(gè)省市,，占據(jù)國(guó)內(nèi)艾滋病抗病毒治療市場(chǎng)90％的份額。
浙江華海藥業(yè)在研發(fā)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的基礎(chǔ)上,，成功開(kāi)發(fā)了蛋白酶抑制劑系列品種茚地那韋,，其原料藥和片劑艾克立寧通過(guò)SFDA審批，同時(shí)還具有奈韋拉平,、茚地那韋,、去羥肌苷抗艾滋病雞尾酒療法組方配套品種：①核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：去羥肌苷原料藥，制劑艾略片劑,。②非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：奈韋拉平原料藥,，制劑艾極膠囊、艾太片劑,。③蛋白酶抑制劑：硫酸茚地那韋原料藥,，制劑艾克立寧片劑。
廈門邁克生化股份有限公司開(kāi)發(fā)成功抗HIV 藥品,，具有生產(chǎn)齊多夫定等抗艾滋病原料藥能力,，已成為印度、韓國(guó),、巴西等南非多國(guó)的供應(yīng)商,。
據(jù)報(bào)道：天津扶素生物技術(shù)有限公司新開(kāi)發(fā)的膜融合抑制劑“扶素康”，該藥是根據(jù)人類免疫缺陷病毒膜蛋白gp41的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的藥物,，能阻斷病毒進(jìn)入正常細(xì)胞的通道,，干預(yù)病毒與正常細(xì)胞的融合，其效果超過(guò)國(guó)外抗HIV最新藥物T-20,。目前進(jìn)入臨床前研究階段,，獲國(guó)家發(fā)明專利，并申請(qǐng)國(guó)際專利,。國(guó)內(nèi)許多家制藥廠商也已涉足抗HIV領(lǐng)域,，申報(bào)注冊(cè)抗艾滋病藥物，如北京雙鹿藥業(yè)的司他夫定,，天方藥業(yè)的去羥肌苷,、齊多夫定等。
四,、前景展望
隨著對(duì)HIV/AIDS的全面重視和科學(xué)的評(píng)價(jià),，免疫缺陷病毒感染人數(shù)已逐漸凸現(xiàn)出來(lái)，藥品的終生用藥和昂貴費(fèi)用等特定因素,，決定了巨大的市場(chǎng)空間,，吸引了制藥廠商的激烈角逐；而在財(cái)力缺乏的直接影響下,，能夠接受“雞尾酒”復(fù)方藥物治療的人群很少,，饑餓貧困又加劇了并發(fā)癥及嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生,。
進(jìn)入21世紀(jì)后，抗HIV藥物的開(kāi)發(fā)已成為劃時(shí)代籌碼,，療效高,、毒副作用小的新藥不斷推出，給人類戰(zhàn)勝病魔帶來(lái)了希望,，國(guó)內(nèi)制藥業(yè)在基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究上,，創(chuàng)造了中西醫(yī)多種治療方法。近期報(bào)道,，政府將對(duì)抗HIV藥物實(shí)行定點(diǎn)生產(chǎn),，實(shí)行統(tǒng)一集中采購(gòu)方案，納入國(guó)家藥品儲(chǔ)備,，進(jìn)行分配調(diào)撥發(fā)放，這對(duì)制藥業(yè)也是利好,，對(duì)安全有效抗HIV 新藥用于臨床起到了推動(dòng)作用,。
人們更渴望著抗HIV/AIDS疫苗的誕生，迄今為止尚未有安全有效的品種面市,，許多抗艾疫苗仍在研制階段和人體臨床試驗(yàn)之中,。
