,、抗HIV市場與需求
病毒具有自我復(fù)制合成的特性,，是一類最原始的在動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)寄生的非細(xì)胞生物,，自從1898年 Beijerinck首次提出病毒概念后，病毒種類已由最初的幾十種發(fā)展到今天的數(shù)千種,，給人類健康帶來巨大的危害,。免疫缺陷病毒的滋生，使艾滋病(AIDS）患者每年遞增,，在發(fā)展中國家和貧窮落后的地區(qū),，由于缺乏有效的督導(dǎo)與控制，導(dǎo)致了感染率直線上升,。
據(jù)世界衛(wèi)生組織漿報(bào)道顯示,，自1981年發(fā)現(xiàn)和報(bào)告艾滋病以來，全球感染者累計(jì)6900萬人,，其中死亡人數(shù)占40％,，每年約新增500多萬HIV感染染病例，目前HIV/AIDS患者總數(shù)達(dá)4200多萬人,，若不能有效的預(yù)防控制,，預(yù)計(jì)20年后HIV感染者將達(dá)2億人。從地域上看，在撒哈拉以南的非洲地區(qū)的患者占據(jù)了70％,，而病死率已達(dá)八成,；在拉丁美洲和加物比地區(qū)流行率也較高，60％感染者失去生命,，而亞洲也已呈現(xiàn)出快速蔓延的趨勢,。
縱觀全球的HIV/AIDS感染情況，與文化素質(zhì),、思想意識(shí),、貧富狀態(tài)和衛(wèi)生保健系統(tǒng)有著極為密切的關(guān)系，在多種傳播方式中,，性愛,、體液、血液是傳播的主要媒介,，毒品注射,、違法采集血漿結(jié)下了惡果，雖然艾滋病的直接病死率僅次于惡性腫瘤,，但機(jī)體免疫功能下降后,，繼發(fā)性機(jī)會(huì)性感染或惡性腫瘤已成為致命的主要因素。
聯(lián)合國艾滋病中國專題組認(rèn)為,，中國已處在艾滋病災(zāi)難的邊緣,，2003年中國疾病預(yù)防控制中心與世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署和美國疾病控制中心的共同分析顯示,，中國現(xiàn)存免疫缺陷病毒感染者為84萬人,，AIDS患者約占10％，約占亞洲地區(qū)的1/5,，在全球居第14位,，HIV感染者占全國總?cè)丝?.066％。專家估計(jì)的數(shù)字要比這個(gè)大,，尤其在易感染群體中呈現(xiàn)出快速增長的態(tài)勢,。
隨著人類免疫缺陷病毒在全球的快速蔓延，抗 HIV藥物已悄然發(fā)展成為產(chǎn)銷兩旺的市場,，年銷量增長率約在13％～15％左右,，在發(fā)展中國家有降價(jià)策略和呼吁中，銷售收入未能得到同步上升,，但也占據(jù) 了重要的一席,。據(jù)Pharma Business雜志公布的 2000年全球暢銷500強(qiáng)藥物中，抗HIV藥物市場已達(dá)50.42億美元,，主要由世界七大制藥廠商把持,，其中逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑山65％,，蛋白酶抑制劑藥物占35％。
在眾多抗艾滋病毒藥物生產(chǎn)商中,，葛蘭素克克,、百時(shí)美施貴寶和雅培已成為前三強(qiáng)，2002年3 家的抗HIV藥物銷售額已達(dá)40億美元,，占全球的 3/4,；2003年抗HIV藥物市場已近60億美元，平均年增長率約5.5％,，其中：葛蘭素史克擁有的6個(gè)藥品形成了創(chuàng)收能力,，2003年銷售收入已達(dá)15.01億英鎊，比2002年的14.65億英鎊增長了2.5％,，百時(shí)美施貴寶5個(gè)藥品為16.73億美元,，比2002年的 16.1億美元增長了3.9％,。國外分析家預(yù)測,，到2005 年世界7大主要市場抗HIV藥物的銷售額將增至 71億美元，而且不約而同的把目光瞄準(zhǔn)了巴西,、中國,、印度、南非和泰國這五個(gè)新興的市場,。
二,、抗免疫缺陷病毒藥物開發(fā)
自從第一個(gè)艾滋病治療藥物齊多夫定問世以來，美國FDA已相繼批準(zhǔn)了80多種預(yù)防治療人類免疫缺陷病毒藥物,，療效顯著倍受推崇的已有20 多個(gè)藥物,，被認(rèn)為對AIDS感染者病情具有較好的緩解和控制作用，我國已批準(zhǔn)進(jìn)口8種,，自己開發(fā)的產(chǎn)品已經(jīng)上市銷售,。
核苷酸是構(gòu)成細(xì)胞和病毒遺傳基因的重要物質(zhì)，對核苷酸的修飾所得到的抗代謝物,，能抑制核酸合成酶,，阻斷病毒的復(fù)制合成，20世紀(jì)下半葉,，國外上市了許多核苷酸類抗病毒藥物,。自1996年后，艾滋病治療領(lǐng)域有了重大的突破,，設(shè)計(jì)了具有高活性的逆轉(zhuǎn)錄酶制劑和蛋白酶抑制劑復(fù)方制劑,，常用多種不同機(jī)制的藥物協(xié)向發(fā)揮作用，達(dá)到早期干預(yù)的目的,，目前推薦方案是兩種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶制劑與蛋白酶抑制劑或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑復(fù)合療法,，其中蛋白酶抑制劑扮演了重要角色,。
復(fù)方藥物組合方案如下：①施多寧+雙汰芝②賽瑞特+惠妥滋+維樂命③佳息患+雙汰芝④佳息患+惠安滋+賽瑞特⑤施多才+佳息患⑥賽瑞特+ 惠受滋+維樂命⑦賽瑞特+賀普丁+維樂命⑧施多寧+惠妥滋+賽瑞特。
目前雞尾酒療法的普遍推廣,，艾滋病患者的死亡率已有下降,，而人們更渴望病人用藥順應(yīng)性的改善，以及治療投入與期望比值的提高,。2003年3月羅氏公司開發(fā)的抗HIV感染藥物思福韋地（Enfuvirtide）通過審批后,，新近在歐美9個(gè)國家上市，而葛蘭素史克與Vertex共同開發(fā)的蛋內(nèi)酶抑制劑,，是 2003年11月通過美國FDA快速通道準(zhǔn)許上市的藥品,。整合酶抑制劑是全新的一類藥物，是目前發(fā)現(xiàn)的第三種與HIV復(fù)制密切相關(guān)的酶,，代表了抗 HIV藥物學(xué)術(shù)研究的前沿陣地,。
1、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）
核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是最先問世,、開發(fā)品種較多的一類藥物,，臨床證實(shí)對HIV復(fù)制具有很強(qiáng)的抑制作用，常用品種是齊多夫定,、拉米夫定,、司他夫定、去羥肌苷,、扎西他濱,，硫酸阿巴卡韋，以及新近開發(fā)上市的泰諾福韋等,。
齊多夫定最先于1964年合成,，在對化合物不斷篩選研制后，由英國威爾康公司開發(fā)上市,，1987 年3月獲得美國FDA批準(zhǔn),，是首次用于抗HIV/ AIDS預(yù)防、治療的口服膠囊劑,，商品名立妥威,，在 20世紀(jì)已有近百個(gè)國家臨床使用。齊多夫定現(xiàn)已載入1998年版英國藥典和2000年版美國藥典,，至今累計(jì)銷售收入已達(dá)40億美元,，2003年立妥威市場為0.45億英鎊，折算為0.74億美元,。
拉米夫定是葛蘭素史克公司的又一個(gè)產(chǎn)品,， 1995年11月17日獲FDA批準(zhǔn)后上市，商品名賀普丁,，主要?jiǎng)┬陀衅瑒?、口服液,，該藥是一種胞嘧啶核苷衍生物，尚處于專利保護(hù)期內(nèi),。1998年美國 FDA批準(zhǔn)賀普丁增加新適應(yīng)癥,，用于抗慢性乙肝病毒(CHB）感染，能有效的抑制病毒合成,，雖有許多不良反應(yīng)的報(bào)道,，但是目前仍是有效抑制CHB復(fù)制的主要藥物，全球每年約有80萬人使用,，2002 年賀普丁世界性銷售額為2.95億英鎊,，2003年的市場份額為2.93億英鎊。賀普丁1998年12月在我國上市,，蘇州葛蘭素的產(chǎn)品廣泛用于臨床,，2003 年賀普丁在我國典型城市醫(yī)院銷計(jì)額排名41位，用藥金額8011萬元,，而在全國市場的銷售額約為 6億元,。
拉米夫定+齊多夫定復(fù)合制劑，商品名雙汰芝,，在抗HIV藥物臨床中發(fā)揮廣較好的作用,，我國市場已有進(jìn)口品銷售。2002年雙汰芝全球性銷售額為5.88億英鎊,，2003年銷售業(yè)績上升為5.89億英鎊，在抗HIV/AIDS藥品中居首位,，專家分析認(rèn)為到2005年,，在世界可形成10億美元的市場容量。
在核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑中,，還有百時(shí)美施貴寶的產(chǎn)品去羥肌苷,，1991年10月獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名惠妥滋,，近幾年本品市場已進(jìn)入平穩(wěn)銷售期,， 2000年銷售額2.02億美元，同比上年增長1.5％,， 2003年市場為2.67億美元,。該公司的另一個(gè)品種是司他夫定，1994年6月獲FDA批準(zhǔn)上市,，商品名賽瑞特,，本品的銷售額在抗HIV/AIDS市場中僅次于雙汰芝，2000年銷售額高達(dá)6.18億美元,，占這一年全球抗艾滋病藥物市場的12％,?；萃鬃毯唾惾鹛匾延?001年4月底在中國正式上市，隨著近兩年這一類藥物的強(qiáng)勁發(fā)展,，銷售量不斷上升,，與銷售額下滑形成的反差也在情理之中。
硫酸阿巴卡韋是葛蘭素威爾康公司1998年12 月通過FDA快速審批程序獲得準(zhǔn)入市場資格的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶制劑,，商品名Ziagen,，2000年的市場已比1999年增長了79％，銷售收入達(dá)2.33億美元,，近兩年處于平穩(wěn)走勢,。2004年4月美國FDA批準(zhǔn)硫酸阿巴卡韋聯(lián)合NRUS、NNRTIS,、PIS用藥用于抗 HIV的感染,，2003年硫酸阿巴卡韋的銷售收入為1.67億英鎊。
2,、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）
常用的雞尾酒組合療法中,，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑發(fā)揮著極為重要的作用，這一類藥物主要有奈韋拉平,、地拉韋啶,、依發(fā)韋侖及復(fù)方制劑等。
奈韋拉平是勃林格殷格翰公司開發(fā)的凍結(jié)物,，商品名維樂命,，該品于1996年12月獲美國FDA批準(zhǔn)后上市，2000年在全球七大醫(yī)藥內(nèi)場銷售額為 2.82億美元,，2001年同比增長率為4.61％,，達(dá)295 億美元。2002年該公司收入為3.36億歐元,，2003年下滑了7.7％,，僅為3.10億歐元。
依發(fā)韋侖是高活性非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,， 1998年9月獲FDA批準(zhǔn)上市,，商品名施多寧，是杜邦制藥公司生產(chǎn)的品種,，2000年銷售額為3.86億美元,，是美國市場上銷量最大的抗HIV藥物，并外銷非洲,、拉丁美洲,、亞太地區(qū)的50多個(gè)國家。百時(shí)美-施貴寶公司通過收購杜邦制藥公司加鎖了它自己的位置,，2002年百時(shí)美施貴寶銷售的依發(fā)韋侖增長 569％,，達(dá)4.55億美元,；在2003年上升為5.44億美元，但2004年一季度同比下降了7％,，為1.39億美元,。
據(jù)悉，百時(shí)美施貴寶,、默克,、吉利德三大制藥公司共同研發(fā)了由依發(fā)韋侖、替諾福韋,、恩曲他濱組成的復(fù)方片劑,，也將獲得優(yōu)先權(quán)進(jìn)入快速審批通道。
3,、蛋白酶抑制劑（PIS）
蛋白酶是人類免疫缺陷病毒基因編碼中的一種特異天冬酰蛋白酶,，其作用是將基因和基因表達(dá)所產(chǎn)生的蛋白裂解，成為具有活性的病毒結(jié)構(gòu)蛋白和酶,，是HIV病毒復(fù)制過程中起著關(guān)鍵作用的物質(zhì),。
蛋白酶抑制劑屬多肽類化合物，為抗HIV藥物復(fù)合療法重要組成部分,，是90年代中后期的新產(chǎn)品,，藥物合成工藝難度大，也是導(dǎo)致目前抗HIV治療費(fèi)用居高不下的主要原因,，被稱為“必須跨越壁壘”,。
蛋白酶抑制劑主要有：奈非那韋、沙奎邦韋,、茚地那韋,、安潑那韋、利托那韋,、洛匹那韋及復(fù)合制劑。
馬來酸奈非那韋是由美國Agouron公司開發(fā)的藥物,，1997年3月獲FDA批準(zhǔn),，輝瑞公司和羅氏公司開發(fā)上市，2000年該產(chǎn)品的銷售業(yè)績總共為7.32 億美元,，但是近幾年奈非那韋的銷售額已在下降,， 2003年為4.27億美元，其中輝瑞,、羅氏分別為2.59 和1.68億美元,。
在蛋白酶抑制劑藥物中上升較快的品種，是雅培公司的新一代蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋復(fù)方劑,，商品名克力芝,，2001年銷售額為2.93億美元,，而2003年已上升為7.52億美元。另一個(gè)銷售較好的是默克公司的茚地那韋,，商品名佳息患,，1996 年3月獲FDA批準(zhǔn)上市，2001年的銷售額為4.1億美元,，近年在眾多抗HIV藥物的角逐中已略微下降,。安潑那韋是葛蘭素史克公司1999年上市的產(chǎn)品，表現(xiàn)也不佳,，2003年的銷售額為0.48億美元,。
三、國內(nèi)抗免疫缺陷病毒藥物進(jìn)展
全球抗HIV藥物的研發(fā)已成為當(dāng)前的重要課題,，我國生物新醫(yī)藥的研發(fā)和仿創(chuàng)能力很強(qiáng),，據(jù)報(bào)道：自2002年國內(nèi)抗免疫缺陷病毒藥物問世后，目前已開發(fā)成功了齊多夫定,、去羥肌苷,、茚地那韋、司他夫定和奈韋拉平五大品種,，可為不同階層的患者提供有效的治療藥物,，我國東部沿海地區(qū)集中了抗 HIV主要廠商，目前以原料藥銷售為主攻方向,，而制劑市場的開發(fā)進(jìn)程較慢,。
齊多夫定是東北制藥總廠在國內(nèi)最先研發(fā)的產(chǎn)品，2001年以O(shè)EM形式為韓國大鵬物產(chǎn)貿(mào)易公司供給原料藥品,，2002年8月獲得SFDA新藥證書,，9月初正式向市場推出劑多夫定制劑，商品名 “克度”,。武漢荷普藥業(yè)開發(fā)的“注射用劑多夫定”,， 2003年獲得了新藥證書和生產(chǎn)批文。
與此同時(shí),，上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司開發(fā)的去羥肌苷,、司他夫定、齊多夫定,、奈韋拉平相繼通過審批,，產(chǎn)品內(nèi)外銷同步進(jìn)行，已覆蓋全國各個(gè)省市,，占據(jù)國內(nèi)艾滋病抗病毒治療市場90％的份額,。
浙江華海藥業(yè)在研發(fā)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的基礎(chǔ)上，成功開發(fā)了蛋白酶抑制劑系列品種茚地那韋，其原料藥和片劑艾克立寧通過SFDA審批,，同時(shí)還具有奈韋拉平,、茚地那韋、去羥肌苷抗艾滋病雞尾酒療法組方配套品種：①核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：去羥肌苷原料藥,，制劑艾略片劑,。②非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：奈韋拉平原料藥，制劑艾極膠囊,、艾太片劑,。③蛋白酶抑制劑：硫酸茚地那韋原料藥，制劑艾克立寧片劑,。
廈門邁克生化股份有限公司開發(fā)成功抗HIV 藥品,，具有生產(chǎn)齊多夫定等抗艾滋病原料藥能力，已成為印度,、韓國,、巴西等南非多國的供應(yīng)商。
據(jù)報(bào)道：天津扶素生物技術(shù)有限公司新開發(fā)的膜融合抑制劑“扶素康”,，該藥是根據(jù)人類免疫缺陷病毒膜蛋白gp41的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的藥物,，能阻斷病毒進(jìn)入正常細(xì)胞的通道，干預(yù)病毒與正常細(xì)胞的融合,，其效果超過國外抗HIV最新藥物T-20,。目前進(jìn)入臨床前研究階段，獲國家發(fā)明專利,，并申請國際專利,。國內(nèi)許多家制藥廠商也已涉足抗HIV領(lǐng)域，申報(bào)注冊抗艾滋病藥物,，如北京雙鹿藥業(yè)的司他夫定,，天方藥業(yè)的去羥肌苷、齊多夫定等,。
四,、前景展望
隨著對HIV/AIDS的全面重視和科學(xué)的評價(jià)，免疫缺陷病毒感染人數(shù)已逐漸凸現(xiàn)出來,，藥品的終生用藥和昂貴費(fèi)用等特定因素,，決定了巨大的市場空間，吸引了制藥廠商的激烈角逐,；而在財(cái)力缺乏的直接影響下，能夠接受“雞尾酒”復(fù)方藥物治療的人群很少,，饑餓貧困又加劇了并發(fā)癥及嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生,。
進(jìn)入21世紀(jì)后，抗HIV藥物的開發(fā)已成為劃時(shí)代籌碼,，療效高,、毒副作用小的新藥不斷推出,，給人類戰(zhàn)勝病魔帶來了希望，國內(nèi)制藥業(yè)在基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究上,，創(chuàng)造了中西醫(yī)多種治療方法,。近期報(bào)道，政府將對抗HIV藥物實(shí)行定點(diǎn)生產(chǎn),，實(shí)行統(tǒng)一集中采購方案,，納入國家藥品儲(chǔ)備，進(jìn)行分配調(diào)撥發(fā)放,，這對制藥業(yè)也是利好,，對安全有效抗HIV 新藥用于臨床起到了推動(dòng)作用。
人們更渴望著抗HIV/AIDS疫苗的誕生,，迄今為止尚未有安全有效的品種面市,，許多抗艾疫苗仍在研制階段和人體臨床試驗(yàn)之中。
