醫(yī)藥網(wǎng) 醫(yī)藥網(wǎng)www.PharmNet.com.cn整理（2008年1月10日國食藥監(jiān)注[2008]7號發(fā)布）醫(yī)藥網(wǎng)www.PharmNet.com.cn整理 多組分生化藥是指原材料來源于人,、動物的組織或者體液,，或者通過發(fā)酵而來的非單一成分的藥品,。大多數(shù)該類產(chǎn)品的組成成分不完全明確,，按照化學(xué)藥品的質(zhì)控方式很難控制其質(zhì)量；并且動物來源、工藝條件的細(xì)小變化均有可能導(dǎo)致物質(zhì)基礎(chǔ)的變化，而這些質(zhì)量上的變化較難通過終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)加以控制,，從而可能會引發(fā)不可預(yù)測的不良反應(yīng)。另外,，部分已上市生化藥的安全性和有效性尚不完全確切,。因此，對多組分生化藥注射劑,，除考慮與普通化學(xué)藥注射劑相同的問題之外,，還應(yīng)結(jié)合其特點(diǎn)進(jìn)行研究。醫(yī)藥網(wǎng)www.PharmNet.com.cn整理 目前已有的多組分生化藥均按化學(xué)藥品管理,，技術(shù)要求也基本與化學(xué)藥品一致,，但基于前述原因，現(xiàn)行化學(xué)藥品的技術(shù)要求并未涵蓋生化藥在控制人畜共患病毒的傳播,、終產(chǎn)品的質(zhì)量以及產(chǎn)品的安全性有效性方面的要求,。因此，在參考生物制品的技術(shù)要求的基礎(chǔ)上,，并結(jié)合生化藥審評中的實(shí)踐起草了以下針對多組分生化藥注射劑的技術(shù)要求,。醫(yī)藥網(wǎng)www.PharmNet.com.cn整理 按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定,，新申報(bào)的多組分生化藥（包括注冊分類1和3）均已按照生物制品進(jìn)行管理,，故以下技術(shù)要求主要針對按照化學(xué)藥品管理的注冊分類2、5和6的多組分生化藥注射劑,。醫(yī)藥網(wǎng)www.PharmNet.com.cn整理 一,、劑型及規(guī)格的合理性 醫(yī)藥網(wǎng)www.PharmNet.com.cn整理 劑型的選擇主要考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性,，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應(yīng)性,，此外，還要考慮工業(yè)化生產(chǎn)的可行性等因素,。規(guī)格則是根據(jù)臨床研究確定的用法用量,，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度設(shè)定，同時隨著臨床進(jìn)一步的研究結(jié)果進(jìn)行必要的調(diào)整,。 多組分生化藥注射劑劑型的選擇和規(guī)格的設(shè)定同樣遵循上述原則,，基本要求如下： 1.劑型的合理性 注射劑多數(shù)為靜脈給藥直接進(jìn)入人體，其質(zhì)量問題將導(dǎo)致嚴(yán)重的安全性后果,，且多組分生化藥物源自生物體,，具有生物多樣性和來源不確定性的特點(diǎn)，其組成與工藝密切相關(guān),，嚴(yán)格意義上,，工藝不同將導(dǎo)致藥物的成分或比例不同，而上述不同難以用檢測方法檢出,，故無論從質(zhì)量控制還是無菌保證方面均較化學(xué)藥品更困難,，在開發(fā)多組分生化藥注射劑時更應(yīng)慎重考慮。 注射劑通常包括大容量注射劑,、粉針劑及小容量注射劑三種,，多組分生化藥注射劑應(yīng)重點(diǎn)考慮無菌保證和質(zhì)量穩(wěn)定可控等，在研發(fā)過程中應(yīng)遵循如下原則： （1）如主要成分在水溶液中穩(wěn)定性良好,，同時可耐受濕熱滅菌,，則適于開發(fā)成小容量注射劑或大容量注射劑。其采用的滅菌條件的無菌保證值應(yīng)在6以上,；對影響產(chǎn)品安全性的物質(zhì)應(yīng)在規(guī)范的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的控制,。如主要成分在水溶液中穩(wěn)定，只是不能耐受常規(guī)的濕熱滅菌工藝,，則不宜開發(fā)成大容量注射劑,；如為臨床必需的治療用藥品，則可開發(fā)成小容量注射劑,，并須采用嚴(yán)格的無菌生產(chǎn)工藝,，其無菌保證值應(yīng)與粉針劑相當(dāng)。小容量注射劑同樣應(yīng)對影響產(chǎn)品安全性的物質(zhì)在規(guī)范的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的控制,。 （2）如主要成分在水溶液中不穩(wěn)定,，則不宜開發(fā)成小容量注射劑或大容量注射劑，可以開發(fā)成粉針劑,。粉針劑因不適于終端濕熱滅菌,，其無菌保證值低于濕熱滅菌，通常為3,。因此認(rèn)為粉針劑的無菌保證水平不及采用濕熱滅菌的小容量注射劑和大容量注射劑,。粉針劑同樣應(yīng)對影響產(chǎn)品安全性的物質(zhì)在規(guī)范的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的控制。 （3）對于由其他給藥途徑改為注射劑的品種,，在充分分析開發(fā)注射劑必要性的基礎(chǔ)上,，還應(yīng)與現(xiàn)有劑型進(jìn)行安全性、有效性、質(zhì)量穩(wěn)定可控性方面的比較分析,，尤其要對影響產(chǎn)品安全性的物質(zhì),，在數(shù)量和種類上與原劑型比較是否無明顯增加，明確所改劑型的特點(diǎn)和優(yōu)勢,，并對改變后的劑型進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)研究,、藥理毒理研究和臨床試驗(yàn)。 （4）如果改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑,、小容量注射劑,、大容量注射劑互換），應(yīng)有支持其變更的充分的試驗(yàn)依據(jù),，證明變更后的劑型在安全,、有效和質(zhì)量穩(wěn)定可控性方面更具優(yōu)勢。但鑒于多組分生化藥劑型變更后產(chǎn)品的質(zhì)量可能發(fā)生變化,，故應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)研究,、藥理毒理研究和臨床試驗(yàn)。 2.規(guī)格的合理性 應(yīng)根據(jù)說明書中規(guī)定的用法用量,，從方便臨床用藥,、滿足臨床用藥需要的角度設(shè)定制劑的規(guī)格。多組分生化藥規(guī)格的設(shè)定,，除遵循“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求”中的一般原則外,，還要重點(diǎn)關(guān)注不同規(guī)格產(chǎn)品中的主要成分的種類和比例應(yīng)保持一致，并盡量以活性成分的量計(jì)算規(guī)格,。 二,、制備工藝研究 多組分生化藥的組成、質(zhì)量與原材料和制備工藝密切相關(guān),，同時生化藥在控制人畜共患病傳播方面有其特殊和嚴(yán)格的要求,，僅靠成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能全面控制此類產(chǎn)品的質(zhì)量，必須要結(jié)合起始原料和工藝過程的控制才能較有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量,，保證質(zhì)量的一致性,。因此起始原料的質(zhì)量要求、工藝過程,、原液（或原料藥）的質(zhì)量控制均屬于質(zhì)量控制的一部分,，應(yīng)將原材料控制、工藝過程控制和原液（或原料藥）的質(zhì)量控制作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一部分納入質(zhì)量控制體系,，以盡可能控制起始原料、制備工藝對終產(chǎn)品的組成和含量的影響,，實(shí)現(xiàn)全過程控制,。 鑒于多組分生化藥注射劑的上述特殊性，其研究工作的總體思路應(yīng)該是：通過全面的質(zhì)量對比研究，從源頭開始進(jìn)行全程的嚴(yán)格控制,，以證明并保證申報(bào)的產(chǎn)品與原劑型或被仿制產(chǎn)品（簡稱“已上市相關(guān)品種”,，下同）的組成與含量是完全一致且可控的。 1.原材料的控制 （1）動物飼養(yǎng)環(huán)境的要求 動物的飼養(yǎng)環(huán)境（封閉飼養(yǎng)）對某些生化藥品的有效組分和含量等可能有較大的影響,；同時,，飼養(yǎng)環(huán)境相對固定也可能在一定程度上保證動物健康狀況的一致性。因此,，可以考慮參考生物制品的要求進(jìn)行定點(diǎn)飼養(yǎng),。 （2）動物來源的原材料 對于來源于動物器官或組織的多組分生化藥注射劑，由于原材料來源復(fù)雜,，動物的種屬,、健康狀況、飼養(yǎng)環(huán)境,、年齡,、采集時間、采集方法等對其有效成分的含量和比例可能會產(chǎn)生較大的影響,。因此,，需明確動物來源，且應(yīng)為經(jīng)檢疫合格的健康動物,；對提取所用的動物種屬,、年齡、采集部位及方法,、采集后的保存方法與有效期等制訂相應(yīng)的要求,；制訂原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)動物可能攜帶的人畜共患病病原體情況制訂相應(yīng)的檢疫要求,，規(guī)定詳細(xì)的檢疫方法,。 （3）牛源性原材料 為防止牛海綿狀腦病通過用藥途徑的傳播，根據(jù)《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)牛源性及其相關(guān)藥品監(jiān)督管理的公告》（國藥監(jiān)注〔2002〕238號）的有關(guān)規(guī)定,，生化藥應(yīng)盡量避免使用牛源性原材料,，不得使用取自于高危險(xiǎn)性的牛組織的牛源性材料，如牛腦,、脊髓,、眼睛、扁桃體,、淋巴結(jié),、腎上腺、回腸,、近端結(jié)腸,、遠(yuǎn)端結(jié)腸,、脾臟、硬腦脊髓膜,、松果體,、腦脊液、垂體,、胎盤等,。 （4）來源于人類體液的原材料 對于來源于人類體液（如尿液等）的多組分生化藥注射劑，要明確目標(biāo)人群的入選標(biāo)準(zhǔn)（包括健康狀況的檢查標(biāo)準(zhǔn)）,，明確人類體液的收集方法和要求,，制定嚴(yán)格的質(zhì)控方法和標(biāo)準(zhǔn)，并對體液中含有的病原微生物進(jìn)行嚴(yán)格控制,。 （5）其它 由于多組分生化藥的工藝對質(zhì)量控制的極端重要性,，需要直接從源頭開始，全程對質(zhì)量與工藝進(jìn)行控制,，以保證生化藥制劑的質(zhì)量,。如采用已批準(zhǔn)上市的生化藥原料藥，則該原料藥也應(yīng)符合本文中所提出的技術(shù)要求,，否則,，應(yīng)從源頭開始自行生產(chǎn)?；谕瑯拥脑?，不得采用外購的中間體（包括濃縮液等）制備生化藥注射劑。 2.提取純化工藝 生化藥的提取工藝與其組分,、組成密切相關(guān),，需注意對制備工藝進(jìn)行充分的研究。 （1）工藝依據(jù) 對于按化學(xué)藥品管理的多組分生化藥,，如果有相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)上市,，則需提供提取工藝選擇的詳細(xì)依據(jù)，說明申報(bào)工藝與文獻(xiàn)及已上市相關(guān)品種提取工藝的差異及原因,。同時,，應(yīng)與已上市的相關(guān)生化藥組分進(jìn)行全面比較和研究，提供詳細(xì)的研究資料,，以說明本品的組分,、組成和相關(guān)的生化藥等同或一致，注意對每一類別有效組分和每一類有效組分中的各組分進(jìn)行比較,，選擇多種分析方法或手段進(jìn)行研究,。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，闡述制備工藝的合理性,。 （2）工藝研究和工藝驗(yàn)證 需對制備工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究,，包括粉碎,、提取,、純化,、病毒滅活、滅菌等各環(huán)節(jié),，明確工藝過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié),、控制方法和工藝參數(shù)，并進(jìn)行充分的驗(yàn)證,，確定重要工藝參數(shù)范圍,。研究中應(yīng)選擇能夠全面反映產(chǎn)品質(zhì)量的指標(biāo)，如活性組分的含量,、活性（活力）,、活性組份的收率等，必要時應(yīng)通過與已上市相關(guān)生化藥組分的比較研究確定制備工藝和工藝參數(shù),。 需對工藝穩(wěn)定性進(jìn)行研究,，考察在該制備工藝下中間體質(zhì)量的穩(wěn)定情況，包括活性組分的含量,、活性（活力）,、活性組份的收率等，以保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性,。 （3）中間體的質(zhì)控 對提取純化工藝所
