藥網(wǎng)www.PharmNet.com.cn整理（2008年1月10日國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)發(fā)布）醫(yī)藥網(wǎng)www.PharmNet.com.cn整理     本技術(shù)要求適用于化學(xué)藥品中各種注冊(cè)分類(lèi)的注射劑,。本技術(shù)要求主要針對(duì)目前化學(xué)藥品注射劑研發(fā),、生產(chǎn)和使用中存在的突出問(wèn)題，在遵循一般評(píng)價(jià)原則的基礎(chǔ)上,，通過(guò)分析可能影響注射劑臨床使用安全性的主要因素,，結(jié)合品種的上市基礎(chǔ)等,，提出化學(xué)藥品注射劑審評(píng)中的重點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)和相應(yīng)的技術(shù)要求。醫(yī)藥網(wǎng)www.PharmNet.com.cn整理     一,、化學(xué)藥品注射劑劑型選擇的必要性,、合理性 醫(yī)藥網(wǎng)www.PharmNet.com.cn整理     （一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性醫(yī)藥網(wǎng)www.PharmNet.com.cn整理     對(duì)劑型的必要性,、合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)通常應(yīng)綜合考慮如下因素：醫(yī)藥網(wǎng)www.PharmNet.com.cn整理     1.藥物的理化性質(zhì),、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性       藥物的理化性質(zhì)（溶解度、pKa,、分配系數(shù),、吸濕性、晶型等）,、穩(wěn)定性（對(duì)光,、濕、熱的穩(wěn)定性,，固,、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性）和生物學(xué)特性（吸收、分布、代謝,、消除等）可以為劑型的選擇提供指導(dǎo),，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。       2.臨床治療的需要       在明確藥物理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)上,，應(yīng)結(jié)合藥物臨床治療需求選擇劑型,。例如：用于出血、休克,、中毒等急救治療的藥物,，需要快速起效，通常選擇注射劑,。       如口服藥物已可滿足臨床需求,，除特殊需要外，不宜再開(kāi)發(fā)注射制劑,；如肌肉注射能夠滿足臨床需要,，盡量不選擇靜脈給藥。       3.臨床用藥的順應(yīng)性       包括醫(yī)生用藥的方便以及患者使用的順應(yīng)性,。       除此之外,，還要考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本等。       對(duì)于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的品種,，以及由普通注射劑改為特殊注射劑的品種,，應(yīng)對(duì)所改劑型與原劑型進(jìn)行安全性、有效性,、質(zhì)量可控性方面的比較分析,，闡明所改劑型的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。       （二）注射劑不同劑型選擇合理性的評(píng)價(jià)原則       注射劑一般包括大容量注射劑（50ml以上）,、小容量注射劑（20ml以下）以及粉針劑三種劑型,。在選擇確定劑型時(shí)，要權(quán)衡考慮各種劑型的無(wú)菌保證水平,、雜質(zhì)的控制水平,、工藝的可行性、臨床使用的方便等,，從中選擇最優(yōu)劑型,。       對(duì)于國(guó)內(nèi)外已上市的注射劑，根據(jù)當(dāng)前對(duì)注射劑不同劑型選擇合理性的認(rèn)知,，如已上市劑型為最優(yōu)劑型，研制產(chǎn)品一般應(yīng)首選已上市劑型,；如已上市劑型不是最優(yōu)劑型,，則不宜再仿制該劑型。       對(duì)于國(guó)內(nèi)外均未上市的注射劑，或依據(jù)國(guó)內(nèi)外已上市注射劑改變劑型的產(chǎn)品,，在遵循劑型選擇一般原則的基礎(chǔ)上,，從無(wú)菌保證水平考慮，劑型選擇尚應(yīng)遵循以下原則：       1.首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無(wú)菌保證水平的高低,。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝,，并保證SAL≤10-6。       2.對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床必需注射給藥的品種,，可考慮選擇采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的劑型,。通常無(wú)菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。       3.大容量注射劑,、小容量注射劑和粉針劑之間的互改,，如無(wú)充分的依據(jù)，所改劑型的無(wú)菌保證水平不得低于原劑型,。       二,、化學(xué)藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性       （一）未在國(guó)內(nèi)外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則       1.根據(jù)臨床研究確定的用法用量,，從方便臨床用藥,、滿足臨床用藥需要的角度確定，可以伴隨臨床研究進(jìn)行必要的修訂,。       2.工藝的可行性（如可能要考慮溶解性,、生產(chǎn)設(shè)備等的限制）。       （二）在國(guó)外和/或國(guó)內(nèi)已上市藥物規(guī)格確定的一般原則       產(chǎn)品規(guī)格應(yīng)根據(jù)說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的用法用量,，從方便臨床用藥,、滿足臨床用藥需要的角度確定，并應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定,。       對(duì)于國(guó)內(nèi)外已上市注射劑,，根據(jù)當(dāng)前對(duì)注射劑規(guī)格選擇合理性的認(rèn)知，如已上市規(guī)格合理（被仿制產(chǎn)品無(wú)詳細(xì)臨床研究資料,，對(duì)于規(guī)格的合理性尚不能肯定的情況除外）,，應(yīng)選擇已上市同劑型的相同規(guī)格。對(duì)于仿制國(guó)內(nèi)外已上市產(chǎn)品同時(shí)增加規(guī)格,、改變劑型產(chǎn)品的規(guī)格選擇,、對(duì)已上市產(chǎn)品增補(bǔ)規(guī)格的，應(yīng)符合以下要求：       1.所選規(guī)格應(yīng)在說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法用量范圍內(nèi),，一般不得小于單次最小用量,，或者大于單次最大用量。       2.所選規(guī)格一般應(yīng)為常規(guī)規(guī)格（如小容量注射液體積常規(guī)為1,、2,、5,、10、20ml,；大容量注射液體積常規(guī)為50,、100、250,、500ml等）,。       3.所選規(guī)格應(yīng)為臨床必需，且能方便醫(yī)生,、護(hù)士,、病人用藥及藥劑科對(duì)藥品的管理。       4.對(duì)于新增規(guī)格特別是給藥濃度發(fā)生變化的情況,，應(yīng)有充分?jǐn)?shù)據(jù)說(shuō)明此規(guī)格臨床使用安全,、有效。如新增規(guī)格涉及用藥人群/用法用量的改變,，一般應(yīng)進(jìn)行安全有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià),。       三、化學(xué)藥品注射劑原,、輔料質(zhì)量控制及來(lái)源       （一）原料藥質(zhì)量控制       1.未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑       未在國(guó)內(nèi)外上市的注射劑原料藥的質(zhì)量應(yīng)符合注射用原料藥的一般要求,，并應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下問(wèn)題：       （1）申報(bào)臨床時(shí)，應(yīng)關(guān)注注射給藥途經(jīng)的非臨床安全性研究所用樣品的質(zhì)量,。用于制備臨床研究用樣品的原料藥,，在有關(guān)物質(zhì)的種類(lèi)和含量方面，不得超過(guò)非臨床安全性研究用樣品的相關(guān)指標(biāo),。       （2）申報(bào)生產(chǎn)時(shí),，應(yīng)關(guān)注臨床研究用樣品的質(zhì)量和雜質(zhì)的安全性研究結(jié)果。原料藥的上市質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,，有關(guān)物質(zhì)的限度要求原則上不得超過(guò)臨床研究用樣品和安全性評(píng)價(jià)樣品的檢測(cè)數(shù)據(jù),。相關(guān)技術(shù)要求可參考《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》。       （3）用于粉末直接分裝的原料藥,，工藝中應(yīng)采用可靠的方法進(jìn)行滅菌,，原料藥精制、干燥,、包裝應(yīng)在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行,，質(zhì)量應(yīng)達(dá)到無(wú)菌保證的要求，無(wú)菌檢查及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查應(yīng)符合規(guī)定,。       2.在國(guó)外和/或國(guó)內(nèi)已上市的注射劑       （1）采用購(gòu)買(mǎi)已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥申報(bào)注射劑者,，應(yīng)提供原料藥合法來(lái)源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料，包括生產(chǎn)企業(yè),、批準(zhǔn)文號(hào),、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),、檢驗(yàn)報(bào)告、購(gòu)買(mǎi)發(fā)票,、供貨協(xié)議等。若為進(jìn)口原料藥,，還應(yīng)提供進(jìn)口注冊(cè)證,。       （2）采用新研制的原料藥申報(bào)注射劑者，應(yīng)與制劑同時(shí)申報(bào)原料藥,，并應(yīng)按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報(bào)資料,。原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床注冊(cè)的必要條件。       （3）有注射用原料藥上市的,，應(yīng)使用有合法來(lái)源的注射用原料藥申報(bào)注射劑,。       若尚無(wú)注射用原料藥上市，需對(duì)原料藥進(jìn)行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),，使其達(dá)到注射用的質(zhì)量要求,。在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，除提供相關(guān)的證明性文件外,，應(yīng)提供精制工藝的選擇依據(jù),、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料等,。精制的主要目標(biāo)是降低雜質(zhì)含量,，使其符合注射用要求，故應(yīng)對(duì)精制后樣品按照《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行規(guī)范的雜質(zhì)研究,。       3.上市后藥品改變?cè)纤?nbsp;      注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后,，如需更改原料藥的生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào),。       （二）輔料質(zhì)量控制       1.輔料選用的基本原則       （1）應(yīng)采用符合注射用要求的輔料,；       （2）在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類(lèi)及用量應(yīng)盡可能少,；       （3）應(yīng)盡可能采用注射劑常用輔料,。       2.使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料       使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料來(lái)源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料,，包括生產(chǎn)企業(yè),、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告,、購(gòu)買(mǎi)發(fā)票,、供貨協(xié)議，有批準(zhǔn)文號(hào)的還應(yīng)提供批準(zhǔn)文號(hào),，進(jìn)口輔料還應(yīng)提供進(jìn)口注冊(cè)證,。       3.使用尚未批準(zhǔn)供注射途經(jīng)使用的輔料       使用尚未經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料,，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報(bào),。       （1）使用國(guó)外公司生產(chǎn),，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料,，在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》,，但須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告,。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè),。       （2）對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無(wú)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料,，可對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求,，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)資料中應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù),、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù),。必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。       4.上市后藥品改變輔料       注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后,，如需更改輔料的相關(guān)內(nèi)容,，例如生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào),。