藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,，DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物,、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(TCM),、天然藥(NM),、保健品(HP)、膳食補(bǔ)充劑(DS)及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷,。TCM是指在我國(guó)中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材,、飲片和復(fù)方中成藥，NM是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑,。DILI是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(ADR)之一,，重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡。 迄今仍缺乏簡(jiǎn)便,、客觀,、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段。為此,，梅斯醫(yī)學(xué)編輯采訪了上海仁濟(jì)醫(yī)院消化科主任醫(yī)師茅益民教授,，茅教授就我國(guó)藥物性肝損傷的研究進(jìn)展和取得的成果進(jìn)行了闡述。
梅斯醫(yī)學(xué)：茅教授,您好!感謝您接受我們的采訪,。我們都知道藥物性肝損傷是肝病領(lǐng)域中一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的疾病之一,，請(qǐng)您簡(jiǎn)單分享一下近年來(lái)有關(guān)藥物性肝損傷取得的研究成果。
茅教授：國(guó)外的研究其主要目的是尋找藥物性肝損傷的生物標(biāo)記物,，如預(yù)測(cè)藥物性肝損傷的生物標(biāo)記物和與發(fā)病機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)記物,。因?yàn)槲覀儑?guó)家有保肝類藥物，故國(guó)內(nèi)的研究進(jìn)展是在國(guó)外研究的基礎(chǔ)上,，進(jìn)行了一系列干預(yù)性研究,，并且積累了很多經(jīng)驗(yàn),，這對(duì)于國(guó)外而言是獨(dú)一無(wú)二的。
梅斯醫(yī)學(xué)：在臨床試驗(yàn)或臨床實(shí)踐中,，是否可用標(biāo)準(zhǔn)化方法來(lái)診斷藥物性肝損傷,，如果沒(méi)有的話，哪些問(wèn)題困擾著我們?
茅教授：臨床實(shí)踐中藥物性肝損傷的診斷分兩步,，首先是確定這個(gè)患者患有藥物性肝損傷,，然后確定肝損傷和這個(gè)藥到底有無(wú)關(guān)系，也就是因果關(guān)系的評(píng)估,。藥物性肝損傷的診斷評(píng)估方案主要有RousselUclaf因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM),。
實(shí)踐證明，RUCAM仍是當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理,、要素最全面,、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的DILI診斷工具,。其特點(diǎn)是：
(1)不受年齡,、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好;
(2)主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀;半定量診斷分析構(gòu)架較為完整,，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應(yīng)用;
(3)對(duì)不同類型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分,。
其缺點(diǎn)是：有些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重,，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整,。有評(píng)估認(rèn)為Maria&Victorino評(píng)估法和Naranjo計(jì)分系統(tǒng) 均遜于RUCAM。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組于2007年推出一簡(jiǎn)要方案,，其主要不足是將肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計(jì)分,，并對(duì)R值作了不恰當(dāng)?shù)暮?jiǎn)化。最近美國(guó)提出的結(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序(SEOP),，因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應(yīng)用,，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進(jìn)一步評(píng)估的工具。RUCAM和SEOP之間的評(píng)估一致率存在差異,。
只有通過(guò)RUCAM量表評(píng)分大于6分的納入研究,，但是評(píng)分再3~5分之間的患者需要結(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序(SEOP)進(jìn)行判定，如果患者確實(shí)是由于藥物引起的肝損傷,，也會(huì)納入研究,。
梅斯醫(yī)學(xué)：去年您領(lǐng)頭開(kāi)展藥物性肝損傷的全國(guó)性的回顧性和前瞻性研究，建立了國(guó)際上最大規(guī)模的數(shù)據(jù)庫(kù)和樣本庫(kù),，也希望您能更我們分享一下所取得的成果,，以及接下來(lái)我們所要開(kāi)展的研究項(xiàng)目?
茅教授：藥物性肝損傷在臨床上非常常見(jiàn)，但是某一種藥物引起肝損傷的案例并不足以說(shuō)問(wèn)題,，因此,，這就需要進(jìn)行多中心和大數(shù)據(jù)的合作,，針對(duì)某一種藥物有足夠的病例數(shù)來(lái)開(kāi)展研究說(shuō)明問(wèn)題。藥物性肝損傷回顧性和前瞻性研究均是全國(guó)性的研究,，我們將數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)以后,，針對(duì)不同的藥進(jìn)行分層分析。
藥物性肝損傷全國(guó)性的回顧性研究,，將全國(guó)除了港澳臺(tái)以外的31個(gè)省市的303家醫(yī)院納入了研究,，調(diào)查了綜合性醫(yī)院包括部分專科醫(yī)院的住院患者中藥物性肝損傷的診斷率,，分析了中國(guó)藥物性肝損傷人群的基本特征、引起藥物性肝損傷的可疑藥物和最后轉(zhuǎn)歸,。去年分析完成了3萬(wàn)例,，故回顧性研究會(huì)告一段落，現(xiàn)在在進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和文章的寫(xiě)作,，然后將我們國(guó)家住院患者的藥物性肝損傷的整體情況讓大家有個(gè)了解,。
同時(shí)，今年開(kāi)始啟動(dòng)全國(guó)范圍的前瞻性研究,。在國(guó)外前瞻性研究有個(gè)專門的注冊(cè)系統(tǒng),，我們希望通過(guò)此次前瞻性的研究在中國(guó)也建立一個(gè)專門的注冊(cè)系統(tǒng)以此從經(jīng)費(fèi)方面來(lái)保證前瞻性研究的長(zhǎng)期開(kāi)展。從國(guó)際上來(lái)看,，在藥物性肝損傷領(lǐng)域,，西班牙最早于1994年啟動(dòng)藥物性肝損傷注冊(cè)系統(tǒng);2003年，美國(guó)也有了美國(guó)自己的注冊(cè)系統(tǒng);2009年,，歐洲也啟動(dòng)了藥物性肝損傷的前瞻性研究的注冊(cè)系統(tǒng);2011年,，西班牙和拉丁美洲共同建立了協(xié)作網(wǎng)絡(luò);2014年，我們國(guó)家在Hepatox®網(wǎng)站正式發(fā)布以后,，啟動(dòng)了藥物性肝損傷的回顧性和前瞻性研究,。
對(duì)藥物性肝損傷來(lái)說(shuō)，啟動(dòng)研究注冊(cè)系統(tǒng)的原因是,，在藥物性肝損傷領(lǐng)域還有很多問(wèn)題未被闡明,。比如，同一種藥物,，有的人服用不會(huì)出現(xiàn)肝損傷,，而有些人會(huì)出現(xiàn)。到底哪些人服用此種藥物會(huì)出現(xiàn)肝損傷,，甚至是嚴(yán)重的肝損傷,，我們?nèi)粲蟹椒A(yù)測(cè)的話，可以避免讓這些人服用這些藥,。又比如,，到目前為止,，藥物性肝損傷的所有數(shù)據(jù)全部來(lái)自于國(guó)外，我們國(guó)內(nèi)尚未有這樣的研究,，因此,，藥物性肝損傷在人群中的發(fā)生率究竟是怎樣的無(wú)從知曉。因此,，我們希望通過(guò)Hepatox網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)(www.Hepatox.org)來(lái)進(jìn)行藥物性肝損傷的回顧性和前瞻性研究,，同時(shí)我們會(huì)建立我們的數(shù)據(jù)庫(kù)和樣本庫(kù)，為以后這個(gè)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化研究奠定基礎(chǔ),。雖然從數(shù)量上來(lái)說(shuō)我們的3萬(wàn)多個(gè)病例數(shù)據(jù)是規(guī)模最大的,，但是這畢竟是回顧性數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的質(zhì)量可能并不是很高,，因此,，研究結(jié)果可能會(huì)有偏倚。所以,，我們?cè)谇罢靶缘难芯恐袝?huì)強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)的質(zhì)量是最重要的,，即我們納入前瞻性研究的每一位患者均經(jīng)過(guò)相應(yīng)的國(guó)際國(guó)內(nèi)認(rèn)可的診斷方法診斷為藥物性肝損傷的患者，根據(jù)方案進(jìn)行隨訪,，并將隨訪的數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫(kù),。
