總理對HPV疫苗的關(guān)切讓大家看到了遲來十年的希望：中國女性終于與世界同步，能用上全部3種HPV疫苗。但是，3種疫苗在中國的規(guī)定接種年齡與國外存在差異,。那么,，到底什么年齡該打哪種疫苗，對26歲以上女性的保護(hù)效力真的得到證實了嗎?售價1298元/支的9價HPV疫苗又是否如其定價一樣?
本文試圖呈現(xiàn)這種差異背后的科學(xué)證據(jù)和非科學(xué)決策,。同時,，期待后續(xù)的HPV疫苗廠家能夠真正以科學(xué)試驗為基礎(chǔ)，以公眾需要為目的,，開發(fā)出真正滿足公眾迫切需求的產(chǎn)品,。
公認(rèn)：免疫效果最佳年齡9-14歲
HPV疫苗接種的最佳時機是發(fā)生性行為之前，即首次暴露于HPV感染之前,。因此,，青少年是接種HPV疫苗的最佳年齡段。早前的美國注冊試驗中,，GSK采用3個臨床試驗,，在1275名女孩中驗證了二價HPV疫苗(2vHPV)對9-14歲年齡組的保護(hù)效力，證實其免疫原性不低于其在15-25歲女性中的效力,，且抗體保護(hù)水平是后者的2倍以上[1] ,。同樣，默沙東也驗證了四價HPV疫苗(4vHPV)和九價HPV疫苗(9vHPV)對9-15歲女性的保護(hù)率不低于16-26歲群體,，抗體水平同樣是后者的2倍[2] ,。
因此，美國疾控中心(CDC)推薦接種對象是11-12歲女孩和男孩,，可從9歲開始,，并由醫(yī)保和兒童疫苗項目負(fù)擔(dān)疫苗費用。WHO也做出推薦,，HPV疫苗的免疫規(guī)劃應(yīng)優(yōu)先接種未發(fā)生過性行為的9-14歲青春期前女性,，當(dāng)這一群體的免疫接種需求得到滿足后，才應(yīng)考慮為15歲及以上女性和男性接種,。對于這一群體的優(yōu)先免疫,，能夠帶來良好的群體免疫效應(yīng)，同年齡段未被免疫的男孩和女孩也能因此受到保護(hù),，社會效益最大,。
未知：26歲以上保護(hù)效力存在差異
各個國家和機構(gòu)對適合接種HPV疫苗的年齡建議有差異，這是因為兩家疫苗生產(chǎn)企業(yè)在全球各國開展的臨床試驗所針對的年齡組并不相同。
三種疫苗在美國獲批的適用年齡是9-26歲,。GSK的2vHPV全球26歲及以上女性的多中心臨床試驗結(jié)果目前尚未完全公布(2006-2014)[3] ,。同樣，在美國說明書中,，默沙東的4vHPV(Gardasil)在27-45歲女性中對HPV16/18導(dǎo)致的宮頸癌前病變及宮頸癌等與安慰劑組沒有顯著差異(見圖1);9vHPV沒有進(jìn)行該年齡組的臨床試驗[2],。截至目前，美國FDA沒有批準(zhǔn)任何一種疫苗在26歲以上女性中的使用,。
相反地,，在中國進(jìn)行的4vHPV臨床試驗結(jié)果證明其在中國20-45歲女性中對HPV16/18相關(guān)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN2+)的保護(hù)效力達(dá)到100%[4] 。有趣的是,，在4vHPV的中國說明書中呈現(xiàn)的國外臨床試驗中,，僅有一項針對27-45歲年齡組的III期試驗，結(jié)果是“目前尚未證實本品在27-45歲的女性中預(yù)防HPV16和18相關(guān)的CIN2/3(宮頸癌前病變),、AIS(原位腺癌)或?qū)m頸癌的有效性”,。
截止目前，歐盟絕大多數(shù)國家將15歲以下群體納入了國家免疫規(guī)劃,，僅有奧地利和捷克推薦了30歲以上的特定免疫群體的補種(表1),。這很可能是基于HPV疫苗對于26歲以上人群保護(hù)效力的不確定性。
錯位1：同樣的疫苗,，不同的受眾?
目前的三種疫苗均被美國FDA批準(zhǔn)用于15歲以下青少年,，這有賴于良好的臨床試驗結(jié)果。在全球來看,，青少年也是各國接種HPV疫苗的首要群體,，并被WHO推薦。然而,，在中國已經(jīng)獲批的三支進(jìn)口疫苗中,，僅有GSK的2vHPV可用于該年齡組，默沙東的兩種疫苗均無針對中國低年齡組女性的臨床試驗,。
中國臨床試驗結(jié)果證明,，GSK的2vHPV在9-17歲女性中的抗體水平是18-26歲中的2倍，默沙東的4vHPV在9-15歲女性中的抗體水平也是16-26歲中的2倍,，均與全球試驗結(jié)果一致,。默沙東并未在中國開展驗證對20歲以下年齡組保護(hù)效力的臨床試驗，其4vHPV免疫范圍為20-45歲女性(其在中國人群中的免疫原性數(shù)據(jù)有限,，針對9-19歲女孩的中國臨床數(shù)據(jù)有限),，9vHPV適用于16-26歲女性 (無中國臨床數(shù)據(jù))。
中國三個大規(guī)模流行病學(xué)研究得出的一致結(jié)論是：中國女性HPV感染高發(fā)年齡為15-25歲[6-8],。這與WHO的立場文件所述一致：HPV感染高流行年齡組為25歲以下(24.0%)[9] ,。相應(yīng)地,，HPV感染等引發(fā)的宮頸癌在中國30-44歲女性中高居新發(fā)惡性腫瘤第二位(28.2%) [10]。從感染HPV到引發(fā)癌前病變,，再到宮頸癌,，這個過程通常需要10多年時間。因此,，要預(yù)防青少年女性持續(xù)的HPV感染和中年女性宮頸癌發(fā)生,，15歲前接種HPV疫苗是極為必要的。
比起25歲以上人群,，青少年對疫苗的反應(yīng)更好,、保護(hù)效力更強、需求更迫切,、性價比更高。那么,，有了如此堅實的科學(xué)數(shù)據(jù)和巨大的需求,，為什么僅有一種疫苗在中國選擇了青少年作為接種群體呢?
錯位2：同樣的疫苗，不同的免疫程序?
雖然達(dá)到預(yù)防HPV感染的最低抗體滴度至今仍是未知,，但從已有的全球免疫原性數(shù)據(jù)來看,，2劑次免疫程序為9-14歲女孩提供的保護(hù)與3劑次對16-26歲的保護(hù)相當(dāng)(圖3)。英國,、法國,、德國、香港等國家和地區(qū)也都也因此將低年齡組的接種劑次降至2針,，即可產(chǎn)生相同的免疫效果,。WHO也在2015年修改了HPV疫苗接種立場文件，并批準(zhǔn)了三種疫苗在9-14歲女孩中2針免疫程序的WHO預(yù)認(rèn)證,。
三年過去,，全球已經(jīng)推廣青少年2劑次接種以后，中國本應(yīng)少走彎路,，直接試驗最新的免疫程序,。然而，中國再一次沒能追上這一步伐——GSK沒有在中國開展2劑次的臨床試驗,，而默沙東的兩支疫苗,，如前所述，沒有在中國覆蓋青少年群體,。等了十年的疫苗終于來了,，卻只能按照舊有的程序接種;本就價格不菲的疫苗，中國女孩們又為何要多挨一針呢?
結(jié)語：科學(xué)滿足需求,，需求贏得市場
9價疫苗獲批的火箭速度,，帶給中國女性更多守護(hù)健康的工具,。但我們更需要合理的接種策略來讓這些工具發(fā)揮最大的效用。接種年齡范圍應(yīng)該是科學(xué)試驗證實的選擇,，更應(yīng)該以公眾健康的需求為首要目標(biāo),。
誠然，中青年女性的支付能力更強,，自我健康意識更強,，市場更大;而同樣的人群接種，3針的價格比2針更高,。但是,，當(dāng)我們的藥品監(jiān)管者能夠探測到公共衛(wèi)生的需求去合理引導(dǎo)研發(fā)，當(dāng)我們的公共衛(wèi)生部門能夠強有力地向公眾進(jìn)行科學(xué)宣教去引導(dǎo)合理接種,，當(dāng)我們的公眾能夠理性地決策自己接種疫苗的性價比,，從而更加合理地用全方位的手段保護(hù)自己的健康，到那時,，我們是不是就可以用真正的健康需求來指引疫苗的研發(fā)呢?
好在,，幾家國內(nèi)HPV疫苗廠家已經(jīng)積極開展了青少年組的臨床試驗，國產(chǎn)HPV疫苗將為中國青少年提供更多的選擇和強大的保護(hù),，其價格也有望因多家競爭而降低,。期待后續(xù)的HPV疫苗廠家能夠真正以科學(xué)試驗為基礎(chǔ)，以公眾需要為目的,，開發(fā)出真正滿足公眾迫切需求的產(chǎn)品,，贏得最需要它們的那一片市場。
