總理對(duì)HPV疫苗的關(guān)切讓大家看到了遲來(lái)十年的希望：中國(guó)女性終于與世界同步,，能用上全部3種HPV疫苗,。但是,，3種疫苗在中國(guó)的規(guī)定接種年齡與國(guó)外存在差異,。那么,，到底什么年齡該打哪種疫苗，對(duì)26歲以上女性的保護(hù)效力真的得到證實(shí)了嗎?售價(jià)1298元/支的9價(jià)HPV疫苗又是否如其定價(jià)一樣?
本文試圖呈現(xiàn)這種差異背后的科學(xué)證據(jù)和非科學(xué)決策,。同時(shí),，期待后續(xù)的HPV疫苗廠(chǎng)家能夠真正以科學(xué)試驗(yàn)為基礎(chǔ)，以公眾需要為目的,，開(kāi)發(fā)出真正滿(mǎn)足公眾迫切需求的產(chǎn)品,。
公認(rèn)：免疫效果最佳年齡9-14歲
HPV疫苗接種的最佳時(shí)機(jī)是發(fā)生性行為之前，即首次暴露于HPV感染之前,。因此,，青少年是接種HPV疫苗的最佳年齡段。早前的美國(guó)注冊(cè)試驗(yàn)中,，GSK采用3個(gè)臨床試驗(yàn),，在1275名女孩中驗(yàn)證了二價(jià)HPV疫苗(2vHPV)對(duì)9-14歲年齡組的保護(hù)效力，證實(shí)其免疫原性不低于其在15-25歲女性中的效力,，且抗體保護(hù)水平是后者的2倍以上[1] ,。同樣，默沙東也驗(yàn)證了四價(jià)HPV疫苗(4vHPV)和九價(jià)HPV疫苗(9vHPV)對(duì)9-15歲女性的保護(hù)率不低于16-26歲群體,，抗體水平同樣是后者的2倍[2] ,。
因此，美國(guó)疾控中心(CDC)推薦接種對(duì)象是11-12歲女孩和男孩,，可從9歲開(kāi)始,，并由醫(yī)保和兒童疫苗項(xiàng)目負(fù)擔(dān)疫苗費(fèi)用。WHO也做出推薦,，HPV疫苗的免疫規(guī)劃應(yīng)優(yōu)先接種未發(fā)生過(guò)性行為的9-14歲青春期前女性,，當(dāng)這一群體的免疫接種需求得到滿(mǎn)足后，才應(yīng)考慮為15歲及以上女性和男性接種,。對(duì)于這一群體的優(yōu)先免疫,，能夠帶來(lái)良好的群體免疫效應(yīng)，同年齡段未被免疫的男孩和女孩也能因此受到保護(hù),，社會(huì)效益最大,。
未知：26歲以上保護(hù)效力存在差異
各個(gè)國(guó)家和機(jī)構(gòu)對(duì)適合接種HPV疫苗的年齡建議有差異，這是因?yàn)閮杉乙呙缟a(chǎn)企業(yè)在全球各國(guó)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)所針對(duì)的年齡組并不相同,。
三種疫苗在美國(guó)獲批的適用年齡是9-26歲,。GSK的2vHPV全球26歲及以上女性的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果目前尚未完全公布(2006-2014)[3] 。同樣,，在美國(guó)說(shuō)明書(shū)中,，默沙東的4vHPV(Gardasil)在27-45歲女性中對(duì)HPV16/18導(dǎo)致的宮頸癌前病變及宮頸癌等與安慰劑組沒(méi)有顯著差異(見(jiàn)圖1);9vHPV沒(méi)有進(jìn)行該年齡組的臨床試驗(yàn)[2]。截至目前,，美國(guó)FDA沒(méi)有批準(zhǔn)任何一種疫苗在26歲以上女性中的使用,。
相反地,，在中國(guó)進(jìn)行的4vHPV臨床試驗(yàn)結(jié)果證明其在中國(guó)20-45歲女性中對(duì)HPV16/18相關(guān)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN2+)的保護(hù)效力達(dá)到100%[4] 。有趣的是,，在4vHPV的中國(guó)說(shuō)明書(shū)中呈現(xiàn)的國(guó)外臨床試驗(yàn)中,，僅有一項(xiàng)針對(duì)27-45歲年齡組的III期試驗(yàn)，結(jié)果是“目前尚未證實(shí)本品在27-45歲的女性中預(yù)防HPV16和18相關(guān)的CIN2/3(宮頸癌前病變),、AIS(原位腺癌)或?qū)m頸癌的有效性”,。
截止目前，歐盟絕大多數(shù)國(guó)家將15歲以下群體納入了國(guó)家免疫規(guī)劃,，僅有奧地利和捷克推薦了30歲以上的特定免疫群體的補(bǔ)種(表1)。這很可能是基于HPV疫苗對(duì)于26歲以上人群保護(hù)效力的不確定性,。
錯(cuò)位1：同樣的疫苗,，不同的受眾?
目前的三種疫苗均被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于15歲以下青少年，這有賴(lài)于良好的臨床試驗(yàn)結(jié)果,。在全球來(lái)看,，青少年也是各國(guó)接種HPV疫苗的首要群體，并被WHO推薦,。然而,，在中國(guó)已經(jīng)獲批的三支進(jìn)口疫苗中，僅有GSK的2vHPV可用于該年齡組,，默沙東的兩種疫苗均無(wú)針對(duì)中國(guó)低年齡組女性的臨床試驗(yàn),。
中國(guó)臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，GSK的2vHPV在9-17歲女性中的抗體水平是18-26歲中的2倍,，默沙東的4vHPV在9-15歲女性中的抗體水平也是16-26歲中的2倍,，均與全球試驗(yàn)結(jié)果一致。默沙東并未在中國(guó)開(kāi)展驗(yàn)證對(duì)20歲以下年齡組保護(hù)效力的臨床試驗(yàn),，其4vHPV免疫范圍為20-45歲女性(其在中國(guó)人群中的免疫原性數(shù)據(jù)有限,，針對(duì)9-19歲女孩的中國(guó)臨床數(shù)據(jù)有限)，9vHPV適用于16-26歲女性 (無(wú)中國(guó)臨床數(shù)據(jù)),。
中國(guó)三個(gè)大規(guī)模流行病學(xué)研究得出的一致結(jié)論是：中國(guó)女性HPV感染高發(fā)年齡為15-25歲[6-8],。這與WHO的立場(chǎng)文件所述一致：HPV感染高流行年齡組為25歲以下(24.0%)[9] 。相應(yīng)地,，HPV感染等引發(fā)的宮頸癌在中國(guó)30-44歲女性中高居新發(fā)惡性腫瘤第二位(28.2%) [10],。從感染HPV到引發(fā)癌前病變，再到宮頸癌,，這個(gè)過(guò)程通常需要10多年時(shí)間,。因此，要預(yù)防青少年女性持續(xù)的HPV感染和中年女性宮頸癌發(fā)生,，15歲前接種HPV疫苗是極為必要的,。
比起25歲以上人群,，青少年對(duì)疫苗的反應(yīng)更好、保護(hù)效力更強(qiáng),、需求更迫切,、性?xún)r(jià)比更高。那么,，有了如此堅(jiān)實(shí)的科學(xué)數(shù)據(jù)和巨大的需求,，為什么僅有一種疫苗在中國(guó)選擇了青少年作為接種群體呢?
錯(cuò)位2：同樣的疫苗，不同的免疫程序?
雖然達(dá)到預(yù)防HPV感染的最低抗體滴度至今仍是未知,，但從已有的全球免疫原性數(shù)據(jù)來(lái)看,，2劑次免疫程序?yàn)?-14歲女孩提供的保護(hù)與3劑次對(duì)16-26歲的保護(hù)相當(dāng)(圖3)。英國(guó),、法國(guó),、德國(guó)、香港等國(guó)家和地區(qū)也都也因此將低年齡組的接種劑次降至2針,，即可產(chǎn)生相同的免疫效果,。WHO也在2015年修改了HPV疫苗接種立場(chǎng)文件，并批準(zhǔn)了三種疫苗在9-14歲女孩中2針免疫程序的WHO預(yù)認(rèn)證,。
三年過(guò)去,，全球已經(jīng)推廣青少年2劑次接種以后，中國(guó)本應(yīng)少走彎路,，直接試驗(yàn)最新的免疫程序,。然而，中國(guó)再一次沒(méi)能追上這一步伐——GSK沒(méi)有在中國(guó)開(kāi)展2劑次的臨床試驗(yàn),，而默沙東的兩支疫苗,，如前所述，沒(méi)有在中國(guó)覆蓋青少年群體,。等了十年的疫苗終于來(lái)了,，卻只能按照舊有的程序接種;本就價(jià)格不菲的疫苗，中國(guó)女孩們又為何要多挨一針呢?
結(jié)語(yǔ)：科學(xué)滿(mǎn)足需求,，需求贏得市場(chǎng)
9價(jià)疫苗獲批的火箭速度,，帶給中國(guó)女性更多守護(hù)健康的工具。但我們更需要合理的接種策略來(lái)讓這些工具發(fā)揮最大的效用,。接種年齡范圍應(yīng)該是科學(xué)試驗(yàn)證實(shí)的選擇,，更應(yīng)該以公眾健康的需求為首要目標(biāo)。
誠(chéng)然,，中青年女性的支付能力更強(qiáng),，自我健康意識(shí)更強(qiáng)，市場(chǎng)更大;而同樣的人群接種,，3針的價(jià)格比2針更高,。但是,，當(dāng)我們的藥品監(jiān)管者能夠探測(cè)到公共衛(wèi)生的需求去合理引導(dǎo)研發(fā)，當(dāng)我們的公共衛(wèi)生部門(mén)能夠強(qiáng)有力地向公眾進(jìn)行科學(xué)宣教去引導(dǎo)合理接種,，當(dāng)我們的公眾能夠理性地決策自己接種疫苗的性?xún)r(jià)比,，從而更加合理地用全方位的手段保護(hù)自己的健康，到那時(shí),，我們是不是就可以用真正的健康需求來(lái)指引疫苗的研發(fā)呢?
好在,，幾家國(guó)內(nèi)HPV疫苗廠(chǎng)家已經(jīng)積極開(kāi)展了青少年組的臨床試驗(yàn)，國(guó)產(chǎn)HPV疫苗將為中國(guó)青少年提供更多的選擇和強(qiáng)大的保護(hù),，其價(jià)格也有望因多家競(jìng)爭(zhēng)而降低,。期待后續(xù)的HPV疫苗廠(chǎng)家能夠真正以科學(xué)試驗(yàn)為基礎(chǔ)，以公眾需要為目的,，開(kāi)發(fā)出真正滿(mǎn)足公眾迫切需求的產(chǎn)品,，贏得最需要它們的那一片市場(chǎng)。
