經(jīng)過十年漫長的等待,，7月18日，葛蘭素史克公司宣布,，人乳頭狀瘤病毒(簡稱“HPV”)疫苗(16型和18型)獲得國家食藥監(jiān)總局的上市許可,，成為國內(nèi)首個獲批的宮頸癌疫苗。一時間,，由宮頸癌疫苗上市引發(fā)的各種問題持續(xù)發(fā)酵：我國審批的疫苗是否為國外已經(jīng)淘汰的品種,？覆蓋病毒類型更多的四價和九價宮頸癌疫苗何時才能引入國內(nèi)……圍繞這些疑問，京華時報采訪多位專家進(jìn)行解讀,。專家分析,，二價HPV疫苗的獲批上市將為四價及九價宮頸癌疫苗的審批提供更多經(jīng)驗(yàn)參考，從而加速新藥審批流程,，預(yù)計3年至5年內(nèi)九價宮頸癌疫苗即可在國內(nèi)上市,。
等待中的遺憾
“悲喜交加,。”7月18日,，聽到宮頸癌疫苗將在中國內(nèi)地上市的消息，31歲的麻莉(化名)在微信朋友圈里寫下了這句話,。7年前,，麻莉剛參加工作,，認(rèn)識了一位從新加坡留學(xué)回來的朋友。聊天中得知,，新加坡的適齡女孩都會統(tǒng)一接種宮頸癌疫苗,。這個疫苗不僅可以預(yù)防宮頸癌，對腸道,、口腔,、咽喉等黏膜類器官也有保護(hù)作用。
聽說適宜接種宮頸癌疫苗的年齡在9-26歲之間,，當(dāng)時24歲的麻莉便到北京的醫(yī)院打聽接種的事,。醫(yī)生告訴她，根據(jù)政策,，目前中國內(nèi)地還不允許引進(jìn)宮頸癌疫苗,。“要是你真的有這方面需求的話，去香港打吧,。”醫(yī)生給麻莉建議,。后來，由于工作忙碌,，麻莉幾次想出國打疫苗的計劃都被擱置,，就這樣直到過完26歲生日，麻莉突然發(fā)現(xiàn),，自己已錯過了接種宮頸癌疫苗的最佳年齡,。“現(xiàn)在，千呼萬喚的宮頸癌疫苗終于在內(nèi)地上市,，注射疫苗不用再去香港或國外,。”麻莉不無惋惜地說，如果能早點(diǎn)接種上這個疫苗,，對自己的健康或許就多了一份保障,。
麻莉的遺憾并不是孤例。近年來,，包括梅艷芳,、李媛媛等多位女星因?qū)m頸癌離世等消息，使公眾對這一疾病的關(guān)注度明顯提高,。據(jù)最新2015中國癌癥統(tǒng)計報告顯示,，在女性特有的腫瘤中，乳腺癌位居第一,，宮頸癌第二，是最常見的婦科惡性腫瘤,，且發(fā)病年齡日益年輕化,。2015年國內(nèi)宮頸癌新發(fā)病例估計9.89萬例,，死亡人數(shù)有3.05萬例，城市高于農(nóng)村,，考慮到缺乏篩查和治療的人群,，實(shí)際新發(fā)患者數(shù)應(yīng)高于統(tǒng)計數(shù)據(jù)。
十年漫漫上市路
2006年,，全球首支HPV疫苗在國外上市,。自HPV疫苗問世以來，全球超過120個國家準(zhǔn)許HPV疫苗接種注射,，超過33個推行了國家疫苗接種計劃,。然而，HPV疫苗登陸中國內(nèi)地卻整整用了10年,。
為何在海外早已上市的宮頸癌疫苗,，相隔十年才登陸內(nèi)地？
據(jù)《健康時報》報道,，這與HPV疫苗臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān),。WHO(世界衛(wèi)生組織)采用“持續(xù)感染”作為HPV疫苗的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)，而中國藥品審評中心采用與歐美和WHO不同的療效終點(diǎn)指標(biāo),，即需要發(fā)生癌癥或者出現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)2級以上瘤變,。出現(xiàn)癌變是最佳終點(diǎn)，但從感染上HPV病毒至出現(xiàn)癌變時間很長,，因此臨床試驗(yàn)需要更長的時間來收集到足夠的數(shù)據(jù),。
其次，我國的新藥審評審批制度與歐美有一定的差異,，我國藥品注冊管理法規(guī)定,，進(jìn)口藥企在中國申請新藥注冊，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行符合技術(shù)要求的中國本土人群的臨床試驗(yàn),。
對于臨床試驗(yàn)的時間,，一位業(yè)內(nèi)人士表示：“國外疫苗進(jìn)中國市場，需要先做三期臨床,，然后要看保護(hù)效果,。順利的話，HPV疫苗需要3到6年才能得出效果,。”
國家食品藥品監(jiān)督管理總局表示,，申報生產(chǎn)的過程中同樣要經(jīng)過食品藥品監(jiān)督管理總局藥審中心不同領(lǐng)域?qū)＜业膶徳u，評審合格后,，食品藥品監(jiān)督管理總局給企業(yè)核發(fā)生產(chǎn)批件,、新藥證書、GMP證書,。這個過程一般需要2-5年,。
衛(wèi)生發(fā)展研究中心藥物政策研究室主任傅鴻鵬告訴記者,，審批流程慢跟人員過少、研發(fā)能力不健全也有關(guān)系,。“一是中國審批能力不夠,，藥監(jiān)局審評中心人數(shù)少。另外,，有些藥藥理結(jié)構(gòu)不一樣,，不同的藥物需要的專業(yè)知識也不同。”
審批嚴(yán)格保證安全
在一些醫(yī)學(xué)專家看來,，我國新藥審批制度的嚴(yán)苛是符合國情的一種做法,。
北大醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)系教授王月丹稱，HPV疫苗是乳頭狀瘤容易引起尖銳濕疣疾病,，尖銳濕疣跟乙肝等傳染病相比,，危害性并不是那么的顯著，而且評價起來比較難,，宮頸癌疫苗到底值不值得批,，等的時間越久越完美，這樣的話耽誤時間更多,。
此外,，HPV疫苗是以預(yù)防宮頸癌為目標(biāo)，但疫苗本身是預(yù)防病毒感染的,，這個病毒感染和宮頸癌發(fā)生之間是有聯(lián)系的,，但是從HPV感染到宮頸癌發(fā)生，中間要經(jīng)過二十到三十年的時間,。他表示：“這個疫苗現(xiàn)在上市是10年的時間,，從流行病學(xué)來說是不是能降低宮頸癌的發(fā)生率，這個需要一定的時間來看,，所以評審專家在這個問題上是比較謹(jǐn)慎的,，對于疫苗的效果確實(shí)從流行病學(xué)上有受益才把疫苗引進(jìn)來。”
據(jù)王月丹介紹,，還有一個不被注意的原因是,，香港是一個城市，資源有限,，因此利用別的國家的資源,，比如美國的專利，美國批準(zhǔn)了到香港就可以認(rèn)可,。香港是認(rèn)可制,，而我國內(nèi)地，如果采取認(rèn)可制，對國家主權(quán),、對未來藥品的發(fā)展來說都是非常大的傷害,，因此不能按照香港政策來執(zhí)行。“疫苗在其他國家出現(xiàn)問題也會有暫停的制度,，但我國內(nèi)地一旦別的地方有問題再通知停止使用的話就來不及了。”
“審批流程是非常重要的,，這樣更安全更有保證,，審批的謹(jǐn)慎并不是故意拖延。”王月丹說,。
被質(zhì)疑的二價HPV疫苗
“我們掙扎了十年的宮頸癌,，解藥就壓在食藥監(jiān)總局的舊紙堆里。但當(dāng)他們終于批準(zhǔn)這種疫苗上市,，它卻已經(jīng)是被淘汰的剩菜,。要跟上世界醫(yī)療的節(jié)奏，我們還需要多少個十年,？”宮頸癌疫苗獲批上市的消息一出,，隨即成為關(guān)注的熱點(diǎn)。其中,，某知名網(wǎng)站發(fā)布專題《這個花了10年批準(zhǔn)的防癌疫苗,，卻是被淘汰的版本》，指責(zé)本次獲批的疫苗是“被淘汰的剩菜”,，然而,，事實(shí)果真如此嗎？
據(jù)了解,，HPV疫苗由于能夠遏制七成宮頸癌,，因此被稱為“宮頸癌疫苗”。目前國際上已上市的HPV疫苗有三種,，分別是葛蘭素史克公司的二價(16,、18型)HPV疫苗、默沙東的四價(6,、11,、16、18型)HPV疫苗,，以及默沙東研發(fā)的新型九價(6,、11、16,、18,、31、33、45,、52和58型)HPV疫苗,。“價”代表的是HPV病毒的亞型，16和18價是高危型HPV病毒,，6和11價是低危型病毒,。國家食藥監(jiān)總局此次批準(zhǔn)的這款HPV疫苗是一款二價疫苗，它能夠預(yù)防的只有HPV16和18型的病毒,。
“HPV病毒有100多種,，目前沒有一個疫苗是可以全覆蓋的。”王月丹介紹,，二價疫苗國外之所以用得少是因?yàn)檫@兩個血清型(16型和18型)用的時間長,，得到了一些控制，不能說淘汰了,。“這兩個血清型占HPV感染的50%以上,，剩下的血清型不斷地研發(fā)，在我國因?yàn)闆]有用過,，所以仍然是流行的主要的病毒株,，國家還是可以用的。”
王月丹稱：“疫苗總歸要追求HPV血清型的全覆蓋,，所以我國和國外都面臨著淘汰和更新的過程,，二價疫苗雖然國外用得越來越少，但在我國基本能滿足需要,。”
華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室腫瘤病毒與生物標(biāo)記研究室負(fù)責(zé)人也表示,，二價宮頸癌疫苗對國內(nèi)人群的預(yù)防率高，達(dá)到84.5%,，高于全球平均值,。因此不能說二價疫苗就是已經(jīng)淘汰，臨床試驗(yàn)證明二價疫苗是安全有效的,。
九價疫苗審批有望提速
據(jù)了解,，在我國目前已有11家藥企遞交了HPV疫苗的臨床申請，目前國家食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的共有7家(含國內(nèi)5家和已申報上市的進(jìn)口兩家),，其中葛蘭素史克(GSK)的希瑞適是首家獲批上市的HPV疫苗,。關(guān)于大家關(guān)心的四價和九價疫苗，均已在申報中,，其中默沙東的四價疫苗2009年已經(jīng)申報上市,，目前雖然還在審評中，但離獲批上市應(yīng)該不會太遙遠(yuǎn),。
王月丹介紹,，九價疫苗覆蓋9個血清型，相當(dāng)于9個疫苗合在一起。“從二到九肯定是生產(chǎn)成本要增加,，另外是免疫時不同的血清型有干擾現(xiàn)象,，研發(fā)技術(shù)的難度大，生產(chǎn)的工藝也會復(fù)雜一些,，所需要的時間更多些,。”
此外，由于九價疫苗在國外上市晚,，因此所使用的經(jīng)驗(yàn)相對少一些,，所以從安全角度和有效性來說，也需要一些時間,。“但是如果二價疫苗在國內(nèi)上市以后，反應(yīng)不錯的話,，九價疫苗應(yīng)該會在3到5年以內(nèi)在我國內(nèi)地上市,，保守地說5年之內(nèi)，如果樂觀地說,，3年內(nèi)應(yīng)該會上市,。”王月丹說。
這一說法也得到了新藥創(chuàng)制研究專家,、方恩醫(yī)藥發(fā)展有限公司董事長張丹的認(rèn)可,。他表示，九價疫苗的審批流程應(yīng)該會加快,，這基于幾個原因,。第一，我國藥審團(tuán)隊(duì)通過對二價宮頸癌疫苗的審批,，已經(jīng)對宮頸癌疫苗的審批有了經(jīng)驗(yàn),。第二，新藥的審批力量在加強(qiáng),，主要體現(xiàn)為：總的評審人數(shù)增加,，國家食藥監(jiān)總局特別是藥審中心，從去年到今年新增了超百人,。同時,，從大專院校、科研院所,、醫(yī)療機(jī)構(gòu)借調(diào)了一些審評方面的專家,，特別是藥審中心也在向全球招聘一些藥物審評方面的專家。“從這個角度來講,，應(yīng)該說未來的審評包括九價宮頸癌疫苗以及其他創(chuàng)新性的藥物審評都會加快,。”
張丹介紹，國家在藥品審批體制上也有改進(jìn)。比如鼓勵創(chuàng)新,，特別是有臨床實(shí)際應(yīng)用價值的創(chuàng)新,，對滿足國家一些未滿足的臨床需求的藥品或者疫苗，國家都有綠色通道或者加速審批的通道,，為加快審批的速度提供了實(shí)施路徑,。
據(jù)了解，此前我國在審批二價宮頸癌疫苗時采用的是“療效終點(diǎn)”指標(biāo),，而國外采用的是“持續(xù)感染”指標(biāo),，那么，九價疫苗會采用什么標(biāo)準(zhǔn),？張丹表示,，“這兩種指標(biāo)都是可以接受的，并不是說有一個金標(biāo)準(zhǔn),。二價疫苗采用療效終點(diǎn)指標(biāo),，九價疫苗是不是可以改變標(biāo)準(zhǔn)，這是可以跟國家藥品審批中心交流的課題,，不會成為批準(zhǔn)的一個主要障礙,。”
“但可以肯定的是，九價疫苗的上市時間肯定比二價疫苗的上市時間加快,，至少減少一半,，甚至更快。”張丹表示,。
