公共交通工具在不同的目的地間往來,，司機(jī)通常會在規(guī)定的時間送達(dá)乘客,。在細(xì)胞內(nèi)部也存在著這樣一類交通工具——囊泡，它們更加智能和精準(zhǔn),，能夠?qū)⒁葝u素等分子在正確的時間運送到正確的地方,。這樣精巧的運輸系統(tǒng)，支撐著細(xì)胞正常的新陳代謝,，確保生命的延續(xù),。
北京時間10月7日晚，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院將2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予兩位美國科學(xué)家與一位德國科學(xué)家：詹姆斯·羅斯曼,、蘭迪·謝克曼和托馬斯·祖德霍夫,。正是他們，共同揭開了細(xì)胞內(nèi)部囊泡運輸調(diào)控機(jī)制的神秘面紗,，展示了一個基本的細(xì)胞生理過程的種種細(xì)節(jié),。這一發(fā)現(xiàn)有助于更清晰地認(rèn)識疾病和生命。
洞悉“囊泡轉(zhuǎn)運機(jī)制”
“這一基礎(chǔ)研究成果能夠獲得2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎,，對細(xì)胞生物學(xué)研究領(lǐng)域的科學(xué)家是極大的鼓舞,?！敝锌圃荷虾Ｉ圃荷锘瘜W(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員鮑嵐接受采訪時，表達(dá)了自己和同道的喜悅之情,。
據(jù)諾貝爾獎委員會官方網(wǎng)站的表述,，細(xì)胞猶如繁忙而巨大的港口，將正確的貨物在正確的時間運送到正確的地點是最為要緊的,，囊泡就是港口的“穿梭巴士”,。人們早已了解大量分子（即“乘客”）是“搭乘”囊泡在細(xì)胞內(nèi)外往來，卻一直不了解這輛巴士是如何確定自己的啟程時間及目的地的,。
鮑嵐解釋說,，囊泡是由單層膜包裹的精細(xì)結(jié)構(gòu)，從幾十納米到數(shù)百納米不等,。囊泡運輸是細(xì)胞內(nèi)部的一種基本和重要的物質(zhì)運輸方式,。目前發(fā)現(xiàn)，通過囊泡運輸?shù)奈镔|(zhì)主要有兩類：一類是囊泡膜上的膜蛋白和脂類等,，主要用于細(xì)胞活動過程中膜成分的新陳代謝和信號傳遞等,；另一類是囊泡的內(nèi)含物，包括神經(jīng)遞質(zhì),、激素,、各種酶和細(xì)胞因子等，用于細(xì)胞內(nèi)膜性細(xì)胞器之間物質(zhì)的交流和實施特定的功能,，或分泌到細(xì)胞外調(diào)節(jié)自身及其他細(xì)胞功能,。
早在上世紀(jì)70年代，蘭迪·謝克曼便利用酵母作為模型,，開始研究其遺傳學(xué)基礎(chǔ),。在基因篩選過程中，謝克曼分離出一類異常轉(zhuǎn)運機(jī)制的酵母細(xì)胞,。這株酵母的“運輸狀況”與混亂的公共交通系統(tǒng)類似,，囊泡都堆積在細(xì)胞的某一個角落。隨后,，謝克曼發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致這一擁堵狀況的罪魁禍?zhǔn)住惥幋a調(diào)節(jié)囊泡運輸關(guān)鍵蛋白的基因,。
上世紀(jì)80年代~90年代，詹姆斯·羅斯曼在哺乳動物細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)了囊泡與“乘客”精確對接的奧秘——囊泡的膜及目的細(xì)胞器的膜上均有高度特異性的蛋白復(fù)合物,，兩者能夠像拉鏈一樣緊密嵌合,，從而使囊泡融合到細(xì)胞膜之中，由此解決了囊泡“釋放”問題,，確保了“乘客”準(zhǔn)確,、及時到達(dá)。更為重要的是,，回顧蘭迪·謝克曼發(fā)現(xiàn)的控制囊泡運輸?shù)年P(guān)鍵基因中,，含有編碼詹姆斯·羅斯曼教授所發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)復(fù)合物的基因,，說明囊泡運輸在進(jìn)化上的保守性。從低等生物（酵母）到高等生物（哺乳動物）均存在囊泡運輸,，說明它是生命活動的基本途徑。
如果說羅斯曼與謝克曼的發(fā)現(xiàn)可以解釋囊泡作為一輛“穿梭巴士”是如何準(zhǔn)確接送“乘客”的,，那么祖德霍夫的研究成果則闡明細(xì)胞運輸系統(tǒng)在時間上的精確性,，并指出“乘客”須有指令方能下車的信號問題。上世紀(jì)90年代,，祖德霍夫聚焦于神經(jīng)細(xì)胞中的鈣離子敏感蛋白,，描摹出鈣離子流動的分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了突觸囊泡感受外界信號的關(guān)鍵因子和關(guān)鍵蛋白——鈣離子和鈣結(jié)合蛋白,，通過它們,，突觸小泡接受信號，快速準(zhǔn)確地釋放,，完成神經(jīng)信號的傳遞,。
“奇妙小世界”充滿挑戰(zhàn)
在10月7日的《福布斯》雜志網(wǎng)站上，有這樣的評論：“當(dāng)今社會是分子生物學(xué)的全盛時期,，人們都在討論基因如何形成特定蛋白質(zhì),，基因如何排序等。與分子生物學(xué)相比,，看起來毫無魅力的細(xì)胞生物學(xué)是十分繁復(fù)困難的學(xué)科,，而發(fā)現(xiàn)細(xì)胞運輸系統(tǒng)背后的分子機(jī)制，揭示了細(xì)胞貨物如何在正確的時間被運送到正確的細(xì)胞靶點,，在推動細(xì)胞生物學(xué)發(fā)展上有無可比擬的作用,。”
作為細(xì)胞生物學(xué)研究者,，鮑嵐說：“分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)需要相互補(bǔ)充,，基因編碼固然神奇，但它所形成的蛋白質(zhì)要在細(xì)胞內(nèi)裝配成各種小的功能單元,，包括囊泡,，最終實現(xiàn)功能?！?
在鮑嵐看來,，細(xì)胞生物學(xué)所追求的最高境界就是，可以在活的細(xì)胞內(nèi)實時看到內(nèi)部是如何活動的,，如何應(yīng)對外部環(huán)境的變化,。而要達(dá)到這樣的目標(biāo)，難度很大,，充滿了挑戰(zhàn),。
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)與組織胚胎學(xué)系主任張宏權(quán)教授也表示贊同,。“事實上,，分子生物學(xué)是為了解決細(xì)胞生物學(xué)所面臨的問題而誕生的,，細(xì)胞仍是生命個體存在的單位，就像家庭是社會的細(xì)胞一樣,。因此,，了解細(xì)胞是認(rèn)識生命的基礎(chǔ)。對于細(xì)胞的研究,，仍是前沿科學(xué)家所追求的,。”
談及“細(xì)胞內(nèi)部囊泡運輸調(diào)控機(jī)制”未來的應(yīng)用前景是什么,？北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員張晨表示,，上述研究成果是通過理解分子細(xì)胞生物學(xué)機(jī)理來解釋生命的基本過程，屬于非?；A(chǔ)的研究領(lǐng)域,。但也正因為它是一個基本的生物學(xué)現(xiàn)象，因此一旦其調(diào)控或轉(zhuǎn)運過程中出現(xiàn)缺陷,，就會引發(fā)一系列疾病發(fā)生,。“換句話說,，正是因為對生命基本過程的認(rèn)知越來越明晰,，對疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制才能有更深入的理解，從而推進(jìn)有針對性的靶向治療方法逐一誕生,?！?
張宏權(quán)則表示，許多人類疾病從本質(zhì)上講就是生物大分子運輸錯誤或不能被有效運輸排除掉造成的,，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病,、糖尿病及免疫系統(tǒng)的疾病等。針對細(xì)胞囊泡運輸機(jī)制的研究為新藥物的設(shè)計和研發(fā)提供了新途徑,，預(yù)期將有針對生物大分子運輸錯誤的藥物產(chǎn)生,。
張晨告訴記者，當(dāng)前我國有越來越多從事囊泡轉(zhuǎn)運研究工作的人員都曾在國際知名實驗室學(xué)習(xí)工作,，目前我國已經(jīng)有100多個實驗室正在開展與囊泡轉(zhuǎn)運有關(guān)的研究,，在研究內(nèi)容上能夠緊跟國際的研究熱點，在研究能力也取得了很大進(jìn)步,。當(dāng)前,，我國對于囊泡轉(zhuǎn)運機(jī)制的研究已經(jīng)滲透在老年癡呆癥、糖尿病等多個重大疾病研究的框架內(nèi)。
采訪手記
基礎(chǔ)研究是一切創(chuàng)造的出發(fā)點
細(xì)數(shù)諾貝爾醫(yī)學(xué)獎10年成績單,，基礎(chǔ)研究有一統(tǒng)山河之勢,。張宏權(quán)說：“基礎(chǔ)研究無疑是科學(xué)之母，是一切創(chuàng)造的出發(fā)點,?！?
而對于我國基礎(chǔ)研究的現(xiàn)狀，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所生理學(xué)系張宏冰教授卻毫不諱言,，基礎(chǔ)研究在向臨床轉(zhuǎn)化的過程還比較薄弱,。“我個人認(rèn)為,，目前我國臨床研究與基礎(chǔ)研究脫節(jié)比較大，由于很多基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的人員都從海外學(xué)成歸來,，盡管整體水平還不如美國等發(fā)達(dá)國家,，但進(jìn)步比較快。相反,，我國臨床醫(yī)學(xué)研究隊伍的發(fā)展相對比較緩慢,，缺少從臨床發(fā)現(xiàn)問題，帶到實驗室進(jìn)行基礎(chǔ)研究,，最終解決問題的研究型人才,。”
張晨曾在托馬斯·祖德霍夫所在的實驗室做博士后研究,，2010年回國,。回憶起與這位科學(xué)家共事的5年多時光,，張晨能真切感受到其對細(xì)胞生物學(xué)的熱愛和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度,。
“可以說他是一個工作狂。一年之中,，除了圣誕節(jié),，幾乎每天都工作到夜里十一、二點,，雖然早已身為院士,，但對一些實驗，他仍然親力親為,。他特別重視數(shù)據(jù)的真實性和準(zhǔn)確性,，對于一個實驗結(jié)果，他通常會用不同的人,，采用電生理,、細(xì)胞生物學(xué)、分子遺傳學(xué)等不同的手段,，從不同角度驗證,?！睆埑空f，粗略估算,，實驗室工作大約有一半的時間都用于從不同的角度去驗證同一個科學(xué)結(jié)論,。“這是很有必要的,，因為科學(xué)中間畢竟有很多偶然性,，做的驗證越多，得到的數(shù)據(jù)就越可靠,?！?
正是在這樣的工作氛圍中，在托馬斯·祖德霍夫?qū)嶒炇夜ぷ鲗W(xué)習(xí)的,、來自世界各地的科研人員都在其研究領(lǐng)域取得了驕人的成績,。“他讓我們明白,，辛苦都是有回報的,。”張晨說,。
在采訪期間,，也有專家表示，雖然囊泡轉(zhuǎn)運機(jī)制的發(fā)現(xiàn)與最終指導(dǎo)臨床實踐,、讓患者受益還有很長的距離,，但醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究本身就是人類對于自身不斷探索的過程，是人類進(jìn)步的必需環(huán)節(jié),。其價值并不能完全依靠用其未來應(yīng)用價值來衡量,。事實上，諾貝爾獎一直鐘情于科學(xué)領(lǐng)域的原創(chuàng)性研究,，哪怕研究成果沒有在《自然》,、《科學(xué)》等高影響因子的雜志上發(fā)表，但只要成果本身能夠引領(lǐng)科學(xué)的走向,，推動人類社會的健康發(fā)展,，就應(yīng)該被承認(rèn)和褒獎。畢竟,，基礎(chǔ)研究呈現(xiàn)的是科學(xué)之美,、自然之妙。
