新聞背景：結核病防控之“易”在于它是一種古老的疾病,，人們預防與治療方面的經(jīng)驗已相對成熟,；結核病防控之“難”,，則在于結核桿菌的慢性感染習性。目前還沒有一種抗結核藥物能消除慢性感染,，尤其是近年來細菌頻繁滋生多藥抗性（MDR）以及艾滋病的蔓延,，更令結核病防控“雪上加霜”。
近日出版的《自然》雜志開辟的“展望”欄目推出“結核病”專輯,，全面評述和展望了結核病流行,、診斷、預防和治療的最新進展,，涉及病菌傳播,、免疫應答、潛伏與激活,、藥物研發(fā)和疫苗設計等結核病防控的關鍵問題,，值得國內結核病專家及傳染病研究人員關注，也有助于大眾了解結核病的當前形勢及未來趨勢,。
■曾慶平
據(jù)2011年的最新統(tǒng)計數(shù)字,，全球共有870萬人罹患結核病，其中140萬人因結核病死亡,。在過去的200年里,，結核病已累計造成全世界約10億人死亡，遠超歷史上幾種重大流行性傳染?。ㄌ旎?、瘧疾、鼠疫,、流感,、霍亂,、艾滋病等）的致死率,。
近20年來，全球范圍內結核病防控措施不斷加強,，如我國政府對結核病患者實行免費治療的政策,，有效遏制了結核病的大舉擴張之勢。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的報告,，全球結核病的流行程度大幅降低,，但其發(fā)生率與死亡率僅輕微下調，而結核病并發(fā)艾滋病的頻率反而呈現(xiàn)上升勢頭。因此,，結核病在新形勢下大有“死灰復燃”之勢,，針對結核病及其并發(fā)癥的防控依然任重道遠。
慢性感染與潛伏
據(jù)估計,，目前全球約有20億人感染結核桿菌,，但只有10%可能最終患上結核病，其中5%在感染后18個月內發(fā)病,，另有5%會在感染者一生中的任何時期發(fā)病,。大多數(shù)感染者都變成長期帶菌者（慢性感染者），他們終生不會發(fā)病,，也不會將病菌傳染給他人,。
結核桿菌可以在人體內長期潛伏而不表現(xiàn)出任何癥狀，只有當免疫力低下時（如艾滋病患者,、年老體弱者,、器官移植病人）才會發(fā)作。在一些發(fā)達國家和地區(qū),，已經(jīng)證實許多老年結核病患者體內的結核桿菌均源于其兒童時期（上世紀40到50年代）的“舊”感染,，而不是“新”感染，結核桿菌已在他們體內潛伏了長達50~60年,！
在小鼠,、猴等實驗動物中的研究發(fā)現(xiàn)，結核桿菌造成的肺部慢性感染實際上呈現(xiàn)極大且明顯的異質性,。結核桿菌與巨噬細胞及其他免疫細胞共存于被形容為“炎癥包”的肉芽腫（granuloma）內,，其中某些肉芽腫內的結核桿菌看起來處于潛伏期，而另一些肉芽腫內的結核桿菌卻似乎處于活動期,。同樣,，在人體內也發(fā)現(xiàn)了類似的結核桿菌慢性感染異質性。
事實上,，在貌似“平靜”的肉芽腫內,，無時無刻不在發(fā)生著結核桿菌與免疫細胞的“激烈”搏斗。某些肉芽腫能有效“管控”結核桿菌活動,，使感染者長期不發(fā)病,，而某些肉芽腫卻在結核桿菌攻擊下“失控”，造成結核病發(fā)作,，這在免疫力下降的老年人群中尤為常見,。由此看來，結核病發(fā)作與否取決于結核桿菌與免疫細胞之間的“角力”,，“潛伏”并非“睡眠”,，“活動”也不是“蘇醒”,。
至于在無癥狀人群中是否應該像結核病人一樣常規(guī)用藥還存在爭議。不過,，即使無癥狀感染者自愿接受提前治療,，目前還沒有一種上市的抗結核藥是專門針對慢性感染的，如常用的異煙肼只能殺死正在復制的結核桿菌,?？上驳氖牵卵兄频目?jié)摲诮Y核桿菌的能量生成抑制劑剛剛獲準用于結核病臨床治療,。
診斷技術及裝置
自1880年德國醫(yī)生發(fā)明細菌鏡檢技術以來,，臨床上簡易診斷結核病嚴重程度的標準方法是將痰液培養(yǎng)物涂片染色后，計算顯微鏡視野內的結核桿菌數(shù)目,，再據(jù)此進行病情分級,。在缺醫(yī)少藥更缺乏X光機的廣大非洲貧窮地區(qū)，這種簡單而實用的鏡檢法仍然是唯一可以“確診”結核病的“黃金標準”,。
不過,，用此法得出結論需要一周時間，而且必須由經(jīng)驗豐富的檢驗人員操作,，加之漏診率很高（準確率僅為40%~50%）,，引入新的診斷技術或裝置顯得必要而迫切。
最近,，在WHO極力推崇下,，新開發(fā)的一款基于基因擴增技術的結核桿菌檢驗儀Xpert MTB/RIF正在東非及東南亞的廣大疫區(qū)推廣，截至今年3月已有6100臺檢驗儀在當?shù)乇毁u出,。
新檢驗儀的診斷效率極高,，而且完成一次檢驗僅耗時兩小時，但成本太高（每臺17000美元外加檢測試劑一套10美元）和需要不間斷性電源顯然是其“軟肋”,。為此,，英國Alere公司研制出快速檢測尿中脂代阿拉伯糖聚甘露糖（結核桿菌細胞壁成分）的試紙，每次檢測僅需3.5美元,，耗時25分鐘,。
藥物研發(fā)、市場準入和臨床應用
結核病治療藥物的種類并不算太多,，但它們能分別針對結核桿菌的不同靶點而“各個擊破”,，只要合理應用，足以殺滅一切結核桿菌而不會誘發(fā)任何抗藥性,。因此,，結核病的藥物治療提倡聯(lián)合用藥，而且強調“足藥”（藥物劑量足夠）和“足時”（服藥時間足夠）,。
在上世紀50到60年代推出的“老牌”抗結核藥異煙肼、乙胺丁醇抑制結核桿菌細胞壁合成；吡嗪酰胺破壞結核桿菌細胞膜,；環(huán)絲氨酸抑制結核桿菌蛋白質合成,；利福平阻斷結核桿菌信使核糖核酸合成。然而,，由于此后結核病得到有效控制,，甚至有人樂觀地預測結核桿菌的滅絕時間，在近半個世紀內,，竟然沒有一個抗結核病新藥問世,。
隨著慢性感染者體內結核桿菌“復燃”，尤其是抗藥性結核桿菌的頻繁出現(xiàn),，各國政府聯(lián)手跨國制藥公司及民間慈善機構（如蓋茨基金會）傾力資助抗結核候選藥物研發(fā),。最新研發(fā)的結核桿菌ATP酶（能量生成）抑制劑Bedaquiline已于去年年底被美國食品藥品監(jiān)督管理總局（FDA）批準上市，而殺傷性一氧化氮釋放劑PA-824（delaminid）正處于二期臨床評價階段,。
疫苗設計與人體試驗評價
卡介苗作為一種減毒活疫苗,，通常用來預防青少年結核性腦膜炎和粟粒性結核病，其有效性可達80%,。但是,，卡介苗卻不能預防成年人及青少年罹患肺結核。此外,，由于卡介苗是一群可以復制的活細菌,，把它接種在艾滋病患者身上更容易讓他們患上結核病。
若想根除結核病,，同樣需要高效疫苗,。可是,，在卡介苗問世后的幾十年里,，由于缺乏研發(fā)熱情和缺少商業(yè)投資，整個世界范圍內都沒有研發(fā)出一個抗結核菌感染的候選疫苗,。時過境遷,，僅2011年結核疫苗研制的資助經(jīng)費就高達9500萬美元，并由此催生出多達十余個候選疫苗,。
MVA85A成為第一個開展人體臨床試驗的新型結核疫苗,，它利用病毒載體攜帶重組結核桿菌抗原—85A基因，接種于人體后可望通過表達85A基因誘導其產(chǎn)生抗85A中和抗體及刺激與之配套的免疫反應,。最近,，MVA85A的人體評價在1399名南非嬰兒中進行，采用“先初免后加強”的接種程序,，此前這些嬰兒都接種過卡介苗,。
遺憾的是,，初步評價結果顯示，接種過該疫苗的嬰兒與未接種者感染結核桿菌及患上結核病的比率相等,，也就是說MVA85A并未表現(xiàn)出有效的保護作用,。早前在小鼠及非人靈長類動物中的實驗均表明，初種卡介苗后再復種MVA85A,，可以有效預防結核菌感染,。目前研究人員正在查明疫苗試驗失敗的原因，并考慮改用口腔噴霧方式進行黏膜接種,。
