新聞背景：結(jié)核病防控之“易”在于它是一種古老的疾病,，人們預(yù)防與治療方面的經(jīng)驗(yàn)已相對(duì)成熟；結(jié)核病防控之“難”,，則在于結(jié)核桿菌的慢性感染習(xí)性,。目前還沒有一種抗結(jié)核藥物能消除慢性感染，尤其是近年來(lái)細(xì)菌頻繁滋生多藥抗性（MDR）以及艾滋病的蔓延,，更令結(jié)核病防控“雪上加霜”,。
近日出版的《自然》雜志開辟的“展望”欄目推出“結(jié)核病”專輯，全面評(píng)述和展望了結(jié)核病流行,、診斷,、預(yù)防和治療的最新進(jìn)展，涉及病菌傳播,、免疫應(yīng)答,、潛伏與激活、藥物研發(fā)和疫苗設(shè)計(jì)等結(jié)核病防控的關(guān)鍵問(wèn)題,，值得國(guó)內(nèi)結(jié)核病專家及傳染病研究人員關(guān)注,，也有助于大眾了解結(jié)核病的當(dāng)前形勢(shì)及未來(lái)趨勢(shì)。
■曾慶平
據(jù)2011年的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)字,，全球共有870萬(wàn)人罹患結(jié)核病,，其中140萬(wàn)人因結(jié)核病死亡。在過(guò)去的200年里,，結(jié)核病已累計(jì)造成全世界約10億人死亡,，遠(yuǎn)超歷史上幾種重大流行性傳染病（天花,、瘧疾,、鼠疫、流感,、霍亂,、艾滋病等）的致死率。
近20年來(lái),，全球范圍內(nèi)結(jié)核病防控措施不斷加強(qiáng),，如我國(guó)政府對(duì)結(jié)核病患者實(shí)行免費(fèi)治療的政策，有效遏制了結(jié)核病的大舉擴(kuò)張之勢(shì),。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的報(bào)告,，全球結(jié)核病的流行程度大幅降低,，但其發(fā)生率與死亡率僅輕微下調(diào)，而結(jié)核病并發(fā)艾滋病的頻率反而呈現(xiàn)上升勢(shì)頭,。因此,，結(jié)核病在新形勢(shì)下大有“死灰復(fù)燃”之勢(shì)，針對(duì)結(jié)核病及其并發(fā)癥的防控依然任重道遠(yuǎn),。
慢性感染與潛伏
據(jù)估計(jì),，目前全球約有20億人感染結(jié)核桿菌，但只有10%可能最終患上結(jié)核病,，其中5%在感染后18個(gè)月內(nèi)發(fā)病,，另有5%會(huì)在感染者一生中的任何時(shí)期發(fā)病。大多數(shù)感染者都變成長(zhǎng)期帶菌者（慢性感染者）,，他們終生不會(huì)發(fā)病,，也不會(huì)將病菌傳染給他人。
結(jié)核桿菌可以在人體內(nèi)長(zhǎng)期潛伏而不表現(xiàn)出任何癥狀,，只有當(dāng)免疫力低下時(shí)（如艾滋病患者,、年老體弱者、器官移植病人）才會(huì)發(fā)作,。在一些發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū),，已經(jīng)證實(shí)許多老年結(jié)核病患者體內(nèi)的結(jié)核桿菌均源于其兒童時(shí)期（上世紀(jì)40到50年代）的“舊”感染，而不是“新”感染,，結(jié)核桿菌已在他們體內(nèi)潛伏了長(zhǎng)達(dá)50~60年,！
在小鼠、猴等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的研究發(fā)現(xiàn),，結(jié)核桿菌造成的肺部慢性感染實(shí)際上呈現(xiàn)極大且明顯的異質(zhì)性,。結(jié)核桿菌與巨噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞共存于被形容為“炎癥包”的肉芽腫（granuloma）內(nèi)，其中某些肉芽腫內(nèi)的結(jié)核桿菌看起來(lái)處于潛伏期,，而另一些肉芽腫內(nèi)的結(jié)核桿菌卻似乎處于活動(dòng)期,。同樣，在人體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)核桿菌慢性感染異質(zhì)性,。
事實(shí)上,，在貌似“平靜”的肉芽腫內(nèi)，無(wú)時(shí)無(wú)刻不在發(fā)生著結(jié)核桿菌與免疫細(xì)胞的“激烈”搏斗,。某些肉芽腫能有效“管控”結(jié)核桿菌活動(dòng),，使感染者長(zhǎng)期不發(fā)病，而某些肉芽腫卻在結(jié)核桿菌攻擊下“失控”,，造成結(jié)核病發(fā)作,，這在免疫力下降的老年人群中尤為常見。由此看來(lái),，結(jié)核病發(fā)作與否取決于結(jié)核桿菌與免疫細(xì)胞之間的“角力”,，“潛伏”并非“睡眠”,，“活動(dòng)”也不是“蘇醒”。
至于在無(wú)癥狀人群中是否應(yīng)該像結(jié)核病人一樣常規(guī)用藥還存在爭(zhēng)議,。不過(guò),，即使無(wú)癥狀感染者自愿接受提前治療，目前還沒有一種上市的抗結(jié)核藥是專門針對(duì)慢性感染的,，如常用的異煙肼只能殺死正在復(fù)制的結(jié)核桿菌,。可喜的是,，新研制的抗?jié)摲诮Y(jié)核桿菌的能量生成抑制劑剛剛獲準(zhǔn)用于結(jié)核病臨床治療,。
診斷技術(shù)及裝置
自1880年德國(guó)醫(yī)生發(fā)明細(xì)菌鏡檢技術(shù)以來(lái)，臨床上簡(jiǎn)易診斷結(jié)核病嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)方法是將痰液培養(yǎng)物涂片染色后,，計(jì)算顯微鏡視野內(nèi)的結(jié)核桿菌數(shù)目，再據(jù)此進(jìn)行病情分級(jí),。在缺醫(yī)少藥更缺乏X光機(jī)的廣大非洲貧窮地區(qū),，這種簡(jiǎn)單而實(shí)用的鏡檢法仍然是唯一可以“確診”結(jié)核病的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。
不過(guò),，用此法得出結(jié)論需要一周時(shí)間,，而且必須由經(jīng)驗(yàn)豐富的檢驗(yàn)人員操作，加之漏診率很高（準(zhǔn)確率僅為40%~50%）,，引入新的診斷技術(shù)或裝置顯得必要而迫切,。
最近，在WHO極力推崇下,，新開發(fā)的一款基于基因擴(kuò)增技術(shù)的結(jié)核桿菌檢驗(yàn)儀Xpert MTB/RIF正在東非及東南亞的廣大疫區(qū)推廣,，截至今年3月已有6100臺(tái)檢驗(yàn)儀在當(dāng)?shù)乇毁u出。
新檢驗(yàn)儀的診斷效率極高,，而且完成一次檢驗(yàn)僅耗時(shí)兩小時(shí),，但成本太高（每臺(tái)17000美元外加檢測(cè)試劑一套10美元）和需要不間斷性電源顯然是其“軟肋”。為此,，英國(guó)Alere公司研制出快速檢測(cè)尿中脂代阿拉伯糖聚甘露糖（結(jié)核桿菌細(xì)胞壁成分）的試紙,，每次檢測(cè)僅需3.5美元，耗時(shí)25分鐘,。
藥物研發(fā),、市場(chǎng)準(zhǔn)入和臨床應(yīng)用
結(jié)核病治療藥物的種類并不算太多，但它們能分別針對(duì)結(jié)核桿菌的不同靶點(diǎn)而“各個(gè)擊破”,，只要合理應(yīng)用,，足以殺滅一切結(jié)核桿菌而不會(huì)誘發(fā)任何抗藥性。因此,，結(jié)核病的藥物治療提倡聯(lián)合用藥,，而且強(qiáng)調(diào)“足藥”（藥物劑量足夠）和“足時(shí)”（服藥時(shí)間足夠）,。
在上世紀(jì)50到60年代推出的“老牌”抗結(jié)核藥異煙肼、乙胺丁醇抑制結(jié)核桿菌細(xì)胞壁合成,；吡嗪酰胺破壞結(jié)核桿菌細(xì)胞膜,；環(huán)絲氨酸抑制結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成；利福平阻斷結(jié)核桿菌信使核糖核酸合成,。然而,，由于此后結(jié)核病得到有效控制，甚至有人樂觀地預(yù)測(cè)結(jié)核桿菌的滅絕時(shí)間,，在近半個(gè)世紀(jì)內(nèi),，竟然沒有一個(gè)抗結(jié)核病新藥問(wèn)世。
隨著慢性感染者體內(nèi)結(jié)核桿菌“復(fù)燃”,，尤其是抗藥性結(jié)核桿菌的頻繁出現(xiàn),，各國(guó)政府聯(lián)手跨國(guó)制藥公司及民間慈善機(jī)構(gòu)（如蓋茨基金會(huì)）傾力資助抗結(jié)核候選藥物研發(fā)。最新研發(fā)的結(jié)核桿菌ATP酶（能量生成）抑制劑Bedaquiline已于去年年底被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（FDA）批準(zhǔn)上市,，而殺傷性一氧化氮釋放劑PA-824（delaminid）正處于二期臨床評(píng)價(jià)階段,。
疫苗設(shè)計(jì)與人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)
卡介苗作為一種減毒活疫苗，通常用來(lái)預(yù)防青少年結(jié)核性腦膜炎和粟粒性結(jié)核病,，其有效性可達(dá)80%,。但是，卡介苗卻不能預(yù)防成年人及青少年罹患肺結(jié)核,。此外,，由于卡介苗是一群可以復(fù)制的活細(xì)菌，把它接種在艾滋病患者身上更容易讓他們患上結(jié)核病,。
若想根除結(jié)核病,，同樣需要高效疫苗?？墒?，在卡介苗問(wèn)世后的幾十年里，由于缺乏研發(fā)熱情和缺少商業(yè)投資,，整個(gè)世界范圍內(nèi)都沒有研發(fā)出一個(gè)抗結(jié)核菌感染的候選疫苗,。時(shí)過(guò)境遷，僅2011年結(jié)核疫苗研制的資助經(jīng)費(fèi)就高達(dá)9500萬(wàn)美元,，并由此催生出多達(dá)十余個(gè)候選疫苗,。
MVA85A成為第一個(gè)開展人體臨床試驗(yàn)的新型結(jié)核疫苗，它利用病毒載體攜帶重組結(jié)核桿菌抗原—85A基因,，接種于人體后可望通過(guò)表達(dá)85A基因誘導(dǎo)其產(chǎn)生抗85A中和抗體及刺激與之配套的免疫反應(yīng),。最近，MVA85A的人體評(píng)價(jià)在1399名南非嬰兒中進(jìn)行，采用“先初免后加強(qiáng)”的接種程序,，此前這些嬰兒都接種過(guò)卡介苗,。
遺憾的是，初步評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,，接種過(guò)該疫苗的嬰兒與未接種者感染結(jié)核桿菌及患上結(jié)核病的比率相等,，也就是說(shuō)MVA85A并未表現(xiàn)出有效的保護(hù)作用。早前在小鼠及非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中的實(shí)驗(yàn)均表明,，初種卡介苗后再?gòu)?fù)種MVA85A,，可以有效預(yù)防結(jié)核菌感染。目前研究人員正在查明疫苗試驗(yàn)失敗的原因,，并考慮改用口腔噴霧方式進(jìn)行黏膜接種,。
