盡管蛇的毒液足以?shī)Z走人的性命,，但越來(lái)越多的研究人員開(kāi)始研究如何用毒液治病。 
  
幾年前,，巴西圣保羅市布坦坦研究所爬蟲(chóng)學(xué)部門(mén)負(fù)責(zé)人Kathleen Grego被巴西窩面蝰蛇（一種有毒的蝮蛇）咬傷,，蛇的尖牙穿過(guò)她的手指甲，將致命毒液釋放到Grego體內(nèi),。Grego被送往醫(yī)院并立即接受了抗蛇毒血清注射,，但她的指甲仍留下一條垂直傷疤，其拇指頂端看起來(lái)向一邊凹陷,，這是由于毒素侵入了她的肌肉和其他組織,。
 
巴西窩面蝰蛇毒液中的縮氨酸和蛋白質(zhì)能侵襲調(diào)節(jié)血壓和起凝固作用的分子，引發(fā)心血管系統(tǒng)的崩潰甚至死亡,。其他蛇類(lèi)產(chǎn)生的毒素則會(huì)嚴(yán)重破壞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞機(jī)制,，使受害人癱瘓。
 
盡管蛇的毒液足以?shī)Z走人的性命,，但越來(lái)越多的研究人員開(kāi)始研究如何用毒液治病,。蛇毒腺分泌的復(fù)雜混合物中包含一系列氨基酸，這種氨基酸具有止痛,、降低血壓等醫(yī)療價(jià)值,。這些有待發(fā)現(xiàn)的縮氨酸或能預(yù)防心臟病或治愈癌癥。新加坡國(guó)立大學(xué)（NUS）研究員Kini Manjunatha說(shuō)：“人們已經(jīng)逐漸意識(shí)到,，蛇毒液中存在大量特異性蛋白質(zhì),。我相信，它是具有醫(yī)藥用途的,?！?
 
近年來(lái)，毒液治病研究已取得長(zhǎng)足進(jìn)展,，通過(guò)結(jié)合兩項(xiàng)新技術(shù)——質(zhì)譜分析法和新一代測(cè)序技術(shù),，科學(xué)家可以迅速識(shí)別毒液中的未知縮氨酸,。研究人員不僅對(duì)蛇感興趣，他們還將目光投向了其他動(dòng)物,。法國(guó)學(xué)者Pierre Escoubas說(shuō),，在自然界中，有毒動(dòng)物的數(shù)量超過(guò)17萬(wàn)種,；即使保守估計(jì),，毒液平均含有250個(gè)縮氨酸，那么這樣“一個(gè)巨大的自然圖書(shū)館”有超過(guò)4000萬(wàn)種化合物值得探索,。Escoubas創(chuàng)辦了一家毒液科技公司,，該公司旨在利用毒液研發(fā)藥物。
 
發(fā)展歷史
 
研究如何用毒液治病的工作始于20世紀(jì)60年代,，當(dāng)時(shí)巴西研究人員在研究矛頭蝮蛇毒液的作用時(shí)發(fā)現(xiàn),，其中包含一些被稱(chēng)作BPFs的縮氨酸，BPFs能起到顯著降低血壓的作用,?；瘜W(xué)家Bristol-Myers Squibb研發(fā)出一種模仿縮氨酸作用原理的小分子——甲巰丙脯酸，它是首個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,，并一直沿用至今。
 
1998年,，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種名為埃替非巴肽的血液稀釋劑,，其以響尾蛇的縮氨酸為原型。一年后,，一種類(lèi)似的藥物替羅非班上市,。其他一些基于蛇毒的藥物，包括具有強(qiáng)大效力的止痛藥,，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn),。
 
有時(shí)，研究人員已經(jīng)知道努力的方向,，但得出令人滿意的結(jié)果卻總是大費(fèi)周折,。布坦坦研究所的Yara Cury在閱讀20世紀(jì)初的報(bào)道時(shí)獲知，南美響尾蛇的毒液有鎮(zhèn)痛效果,，20世紀(jì)90年代,，Cury通過(guò)動(dòng)物研究證實(shí)其具有減輕疼痛的效果，然而識(shí)別真正發(fā)揮作用的縮氨酸卻花費(fèi)了數(shù)年時(shí)間,。澳大利亞布里斯班市昆士蘭大學(xué)的Glenn King說(shuō)：“毒液可能包含數(shù)百上千種縮氨酸,。一個(gè)接一個(gè)地研究它們將耗費(fèi)你一輩子的時(shí)間?！?
 
用途廣泛
 
目前,，蛇毒研究是最熱門(mén)的領(lǐng)域之一,，部分原因是毒蛇比其他動(dòng)物產(chǎn)生的毒液要多。但是,，有毒的蜘蛛,、蝎子、錐形蝸牛及蜈蚣與蛇一樣引人關(guān)注,，甚至更甚于蛇,。Escoubas說(shuō)：“有毒蛇類(lèi)只有1500種，而有毒蜘蛛?yún)s有5萬(wàn)種,?！贝送猓┲朊恳坏味疽簝?nèi)蘊(yùn)涵的毒素更多,，這可能由于它們的獵食對(duì)象是昆蟲(chóng),。昆蟲(chóng)的種類(lèi)極為繁多，因而需要更豐富的毒素種類(lèi),。除了蛇之外的有毒生物也都已有相應(yīng)的醫(yī)用藥物問(wèn)世,。例如，從一種有毒蜥蜴身上提取的艾塞那肽能極為有效地應(yīng)對(duì)II型糖尿病,。
 
Escoubas說(shuō),，是時(shí)候用更系統(tǒng)的方法探索毒素這一巨大寶庫(kù)了。他領(lǐng)導(dǎo)著一個(gè)合伙企業(yè),，該企業(yè)于2011年從歐盟獲得了600萬(wàn)歐元資金,，用于VENOMICS項(xiàng)目的研究。該項(xiàng)目將歷時(shí)4年,，旨在建立一個(gè)毒液縮氨酸庫(kù),，這有助于篩查它們潛在的治療價(jià)值。Escoubas說(shuō),，該小組計(jì)劃研究200種不同的有毒生物,，將發(fā)現(xiàn)約5萬(wàn)種縮氨酸，相對(duì)于過(guò)去50年發(fā)現(xiàn)的3000~4000種毒液縮氨酸,，這是一大進(jìn)步,。
 
在發(fā)現(xiàn)的5萬(wàn)種縮氨酸中，該小組計(jì)劃在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)生產(chǎn)出1萬(wàn)種,。到目前為止,，它們已經(jīng)分析了70種動(dòng)物的毒液，其中有毒蛇,、蜘蛛及一種蜈蚣,，這些動(dòng)物是從塔系提島和法屬圭亞那等地收集的。
 
毒液專(zhuān)家表示,，疼痛治療是一個(gè)十分有前途的研究領(lǐng)域,。2006年,，研究者發(fā)現(xiàn)，在一條名為Nav1.7的蛋白質(zhì)通道內(nèi)發(fā)生的突變,，可以導(dǎo)致鈉流入人體細(xì)胞中,，使人對(duì)所有類(lèi)型的疼痛反應(yīng)遲鈍。這個(gè)發(fā)現(xiàn)使藥理學(xué)家十分興奮,，他們希望在未來(lái)通過(guò)擾亂Nav1.7通道來(lái)應(yīng)對(duì)疼痛,。但是，想要利用小分子堵塞Nav1.7通道,，便不可避免地會(huì)影響另外8條類(lèi)似的蛋白質(zhì)通道,。
 
曲折前進(jìn)
 
從毒液中提取有醫(yī)用潛力的合成物僅是漫漫長(zhǎng)路的開(kāi)始。默克公司的縮氨酸工程師Bj?觟rn Hock說(shuō),，作為一種藥物,，縮氨酸相對(duì)于小分子的優(yōu)勢(shì)在于具有更多選擇性，因此副作用較小,。但它也有劣勢(shì)：生產(chǎn)成本高昂,，有時(shí)會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)。此外,，最大的劣勢(shì)或許在于它們會(huì)在胃中分解,，因此通常采用注射的方式而非口服。
 
德國(guó)法蘭克福大學(xué)醫(yī)院的Johannes Eble認(rèn)為,，這便是為什么大多數(shù)基于蛇毒的未來(lái)藥物,，例如甲巰丙脯酸，采用小分子的形式,，為的是模仿縮氨酸的作用原理。Eble主要研究蛇毒對(duì)細(xì)胞黏附分子的影響,。但Escoubas相信縮氨酸的弊端能夠被克服,。縮氨酸化學(xué)已獲得了長(zhǎng)足發(fā)展,，其合成成本更低,。
 
此外，一些毒液縮氨酸可能足夠穩(wěn)定,，可以口服,。許多毒液縮氨酸含有多重二硫鍵，它是在氨基酸半胱氨酸中連接硫原子的橋梁,，能使得縮氨酸非常穩(wěn)定,，足以對(duì)抗腸胃液中酶的降解作用。目前,，一種從錐形蝸牛體內(nèi)提取的用于治療神經(jīng)性疼痛的毒素已被證明能夠以口服的形式發(fā)揮藥效,。
 
與此同時(shí),，Manjunatha發(fā)現(xiàn)，扁頸眼鏡蛇毒液中所含的縮氨酸具有止痛效果,，且效力是嗎啡的20~200倍,。
 
已經(jīng)獲得幾十種蛇縮氨酸專(zhuān)利的Manjunatha出生并成長(zhǎng)于印度一個(gè)被樹(shù)林環(huán)繞的小村莊。他說(shuō)：“因?yàn)楸簧咭?，很多人失去了四肢甚至死亡,。”?dāng)他成為一名研究人員后,，便想弄清是什么使得毒素如此危險(xiǎn),，“為什么人類(lèi)蛋白質(zhì)是有益的，而蛇毒中的蛋白質(zhì)是有害的,？”現(xiàn)在,，Manjunatha表示，他發(fā)現(xiàn)了一個(gè)更有趣的問(wèn)題：在這些致命的縮氨酸中,，哪一個(gè)對(duì)人類(lèi)的幫助最大,？（段歆涔）