目前,，伊馬替尼用于治療晚期G工ST及GIST術(shù)后輔助治療的顯著療效已經(jīng)得到廣泛共識，但同時伊馬替尼的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥問題也日益受到研究者關(guān)注,，成為近期GIST研究的熱點,。本文將伊馬替尼等GIST靶向治療藥物耐藥的分子機制及相應(yīng)治療策略作一綜述。
目前,，伊馬替尼和舒尼替尼是用于治療GIST的主要靶向藥物,，兩藥分別于2001年和2006年被FDA批準(zhǔn)在臨床使用。伊馬替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor,TKI),，其主要的分子靶點為kit,PDGFRA和bcr-abl;舒尼替尼的靶點相對前者更豐富,，其對kit,PDGFRs,VEGFRs,FLT3和RET均有抑制作用。伊馬替尼和舒尼替尼都能作為假底物與ATP競爭性結(jié)合KIT/PDGFRA受體的酪氨酸激酶位點,，發(fā)揮阻滯激酶激活和信號傳導(dǎo)的作用,，此外，舒尼替尼還具有抗腫瘤血管形成的作用,，這可能與其對VEGFR的抑制作用有關(guān)，,。
雖然靶向藥物的治療明顯改善了GIST的預(yù)后,，約80%的患者在最初接受伊馬替尼治療后獲益，但耐藥問題也同時成為靶向治療中的棘手難題,。研究發(fā)現(xiàn),，有40%-so%的患者在接受伊馬替尼治療后2年內(nèi)出現(xiàn)耐藥，發(fā)生伊馬替尼耐藥的患者如接受舒尼替尼治療,，其無進(jìn)展生存期(progression-freesurvival,PFS)也只有24.1周一認(rèn)許多因素與發(fā)生伊馬替尼或舒尼替尼耐藥有關(guān),。其中，KIT/PDGFRA的基因突變是決定耐藥與否的主要原因，此外可能還涉及基因擴增,、雜合性丟失,、近膜熱點區(qū)域之外的旁路激活及藥物血漿濃度等原因。根據(jù)耐藥產(chǎn)生的時間,，耐藥可分為原發(fā)性耐藥(早期耐藥)和繼發(fā)性耐藥(晚期耐藥),，前者是指用藥后疾病仍然進(jìn)展或疾病穩(wěn)定小于6個月者，后者是指經(jīng)治療病情穩(wěn)定6個月之后再次發(fā)生的疾病進(jìn)展,。
正常情況下,，kit受體沒有活性,，其活化需要干細(xì)胞因子(stemcellfactor,SCF)的參與SCF是kit受體的天然配體它與kit受體的膜外區(qū)段結(jié)合后促使受體形成二聚體并使酪氨酸激酶區(qū)的酪氨酸殘基發(fā)生相互交叉磷酸化進(jìn)而激活其下游信號通路。-kit蛋自在許多細(xì)胞如造血祖細(xì)胞,、肥大細(xì)胞和黑色素細(xì)胞等細(xì)胞表面都有表達(dá),，井對這些細(xì)胞的正常增殖分化及功能調(diào)控起到重要作用在GIST細(xì)胞中，由于KIT/PDGFRA基因發(fā)生功能獲得性突變,，相應(yīng)的受體蛋白可在缺乏配體結(jié)合的情況下,，發(fā)生自發(fā)性持續(xù)活化并激活下游的PI3K/Akt,RAS/MAPK和JAK/STAT3信號通路，導(dǎo)致腫瘤形成,。
