一、肝臟腫瘤外科病理學研究
1.肝癌病理生物學特性研究：肝細胞癌 (HCC)的病理生物學特性包括瘤細胞的組織起源,、 分化狀態(tài)、生長方式,、增殖活性,、侵襲和轉(zhuǎn)移能力以及相應(yīng)的基因和蛋白水平上的變異特征。顯然,HCC的病理生物學特性是臨床制訂科學有效治療模式,大幅度提高遠期療效的重要理論依據(jù),。這方面我國有代表性的基礎(chǔ)研究之一,是相繼建立了高轉(zhuǎn)移性人肝癌裸鼠模型LCI-D20 [1],、人肝癌高、低轉(zhuǎn)移細胞系[2]以及人肝癌肺和淋巴結(jié)親嗜性轉(zhuǎn)移細胞株[3],為探討肝癌侵襲轉(zhuǎn)移的生物學特性提供了重要的實驗?zāi)Ｐ?。有代表性的臨床病理研究之一是小肝癌 (small HCC,SHCC)病理生物學特性的研究,。在20世紀70年代,我國學者率先提出了瘤體直徑 ≤5cm臨床SHCC的概念,之后提出了瘤體直徑 ≤3cm SHCC的 病理分型[4] 。繼而又提出了SHCC病 理生物學特性的基本認識,即HCC在生長至3cm大 小時,將是生物學特性開始從早期相對良性向晚期明顯惡性轉(zhuǎn)變的重要時期,也是經(jīng)根治性治療有望獲得較好預(yù)后的重要時機[5-6],。 事實上,一些SHCC在 早期形成階段即可獲得侵襲和轉(zhuǎn)移潛能,SHCC術(shù)后2年 內(nèi)發(fā)生的早期復(fù)發(fā)主要來自肝內(nèi)轉(zhuǎn)移,國 內(nèi)外許多研究也證實了SHCC在提高肝癌患者手術(shù)療效中具有特殊地位[7],。在2011年衛(wèi)生部組織制定的 《 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2011年版)》中,也將瘤體直徑 ≤3cm作 為早期SHCC的體積標準 (http://www.moh.gov.cn)。
然而,目前對SHCC病理生物學特性的研究和認識仍有不足,突 出的問題是各國還在使用不同的SHCC瘤體標準,給SHCC研 究資料的比較帶來困惑,。為此,今后應(yīng)加強對SHCC演 進過程中基因組變異和生物學行為特點的研究,為 HCC的早期診治研究提供理論依據(jù),。
2.肝臟腫瘤組織學分類研究 :世界衛(wèi)生組織新制定的《 肝臟及肝內(nèi)膽管系統(tǒng)腫瘤的組織學分類》 (2010年)包含約30種病變,還不能完全反映肝膽系統(tǒng)腫瘤在類型構(gòu)成上的多樣性和復(fù)雜性。自1992年 國內(nèi)報道肝血管平滑肌脂肪瘤 (hepatic angiomyolipoma,HAML)以 來,我科診斷的HAML總 數(shù)已經(jīng)超過了肝細胞腺瘤 (hepatic angiomyolipoma,HCA),。我國學者在對大系列人體肝臟腫瘤研究的基礎(chǔ)上,提 出了 “ 三大型,、六亞型” ,超過百佘種類型的肝膽腫瘤組織學新分類,發(fā)現(xiàn)能同時表達肝細胞和膽管上皮標志物的雙表型HCC是 HCC的 一種新亞型,可能來自于肝臟前體細胞,惡性程度更高,此類研究有助于進一步提高肝臟專科病理診斷水平[8-10],。中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會等4個學會組織制訂了 《 原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷方案專家共識》 ,可供在實際工作中參考使用[11],。
我國肝臟腫瘤病理類型十分豐富,完全有條件對大系列肝臟腫瘤進行系統(tǒng)的臨床病理學研究,今后應(yīng)重視開展對肝癌生物學行為、治療模式與臨床預(yù)后一體化的研究,。
3.肝臟腫瘤標志物研究:磷脂酰肌醇蛋白多糖 -3(glypican-3,GPC-3)是 HCC的 特異性標志物之一,但 14%來 自胃腸道和胰腺的轉(zhuǎn)移性肝癌也可以表達GPC-3[12],。 需引起重視,與細胞角蛋白19聯(lián)合使用對肝內(nèi)膽管癌具有鑒別診斷價值,。CD34微血管染色在HCA呈斑片型分布,在肝局灶性結(jié)節(jié)性增生沿纖維瘢痕兩側(cè)局灶型分布,在 HCC呈 均勻彌漫型分布的特點,據(jù)此可作為鑒別診斷的重要依據(jù)[8-9] 。HCC切緣肝組織ww-結(jié)構(gòu)域氧化還原酶基因表達下調(diào)或缺失提示有癌栓形成或殘癌存留,以此有助于確定手術(shù)切緣的分子邊界[13] ,。此外,HCC組織中E-選擇索和CD44v6高表達可作為腫瘤侵襲性強和預(yù)后差的評估指標[14];小干擾RNA hsa-miR-125b高 表達提示預(yù)后較好[15];被 HBx下 調(diào)表達的長鏈非編碼RNA(hcRNA-DrehJ表 達量增高,提示患者術(shù)后復(fù)發(fā)率低并且生存期長[16] ,。
Di Tommaso等[17]對53例HCC和 52例良性肝細胞結(jié)節(jié)進行熱休克蛋白70、 GPC-3和谷氨酰胺合成酶的兔疫組化檢測,顯示其中任意兩個標志物組合對診斷早期HCC的 敏感性和特異性分別可達到72%和 100%,被美國肝病學會推薦為HCC的 兔疫組化診斷標準,但該方案仍有待于完善,。
4.肝癌分子分型研究 :臨床上常會遇到同一臨床分期和同一病理類型的HCC患者,在轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風險,、對治療模式的敏感性以及預(yù)后等方面均有不同的現(xiàn)象,這些個體化差異與腫瘤生物學特性的異質(zhì)性有關(guān)。我國學者與國外聯(lián)合篩選與HCC轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因,采用基因譜分型的策略,可將術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌 (recurrent HCC,RHCC)分 為早期復(fù)發(fā)風險 (<2年)和晚期復(fù)發(fā)風險 (>2年),由此有助于早期預(yù)測HCC術(shù)后復(fù)發(fā)風險和制定抗轉(zhuǎn)移的干預(yù)措施[18],。
我國學者較早開始關(guān)注RHCC的 克隆特性,提出在RHCC中存在單中心 (單克隆)和多中心 (多克隆)兩種來源,前者約占70%~80%,為 肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或殘留復(fù)發(fā),適合介入等綜合性治療,后者約占20%~30%,本 質(zhì)上是一個新生腫瘤,適合再次手術(shù)切除或肝移植[19];采用雙向凝膠電泳聯(lián)合質(zhì)譜技術(shù),在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶和多克隆發(fā)生灶之間找到笏種差異表達蛋白質(zhì),經(jīng)過進一步的優(yōu)化組合及驗證,有可能作為克隆分型的標志物[20],。由此可見,建立科學有效的HCC分子預(yù)測模型,可形成肝臟專科特色的分子病理學檢測指標體系,有助于按照HCC的生物學特性制定個體化治療路徑,進而提高HCC患者的遠期療效[21] ,。
二,、肝臟移植診斷病理學研究
在20世紀90年代之前,我 國肝臟移植診斷病理學還處于空白狀態(tài),21世紀以來的十余年期間里,我國臨床肝移植發(fā)展很快,一些單位已經(jīng)積累了上平例次肝移植肝穿刺病理診斷的經(jīng)驗[22]。為適應(yīng)我國肝臟移植外科快速發(fā)展的需要,全國肝膽腫瘤及移植病理協(xié)作組相繼制訂了 《 肝臟移植術(shù)后常見病變的病理診斷與分級指南I》 和 《 指南Ⅱ 》 ,并組織編寫了肝臟移植病理學專著[23],。目前基本形成了肝臟移植病理學診斷技術(shù)規(guī)范,。
三、前景與展望
雖然我國肝臟外科病理學形成了一些有特色的研究方向,但還存在不少薄弱環(huán)節(jié),除了要加強肝臟?？撇±淼膶W術(shù)交流以外,今后應(yīng)注意在以下方面進一步加強,。
1,努力形成肝臟專科病理診斷特色 :肝臟病理學?？菩詮?提高肝臟?？撇±碓\斷水平始終是肝臟外科病理學科的首要任務(wù),特別是要提高對復(fù)雜類型肝臟腫瘤和肝臟移植術(shù)后并發(fā)癥的病理診斷能力。此外,還應(yīng)重視肝臟病理?？埔?guī)范化診斷技術(shù)體系的建設(shè),努力做到病變描述系統(tǒng)全面,、檢測指標先進實用、病理診斷規(guī)范準確,。
2.積極探索新型肝臟分子病理學診斷路徑 :現(xiàn)代分子生物學技術(shù)的快速發(fā)展,為更新傳統(tǒng)腫瘤形態(tài)病理學的診斷模式提供了重要機遇,。為此,應(yīng)開拓思路,創(chuàng)新方法,注重研發(fā)實用新型肝臟分子病理學診斷指標,同 時解決好檢測技術(shù)、檢測指標和結(jié)果分析的標準化,、體系化和規(guī)范化的問題,。
3.圍 繞提高臨床療效開展肝臟病理學研究 :充分利用我國在肝臟臨床學科以及肝臟病理材料上的優(yōu)勢,以提高HCC遠期療效為中心,加強病理學科在評估HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風險、科學判斷對治療模式的敏感性以及客觀評估長期預(yù)后等方面的研究,為 臨床提高肝膽腫瘤療效提供更多形式和更深層次的病理學依據(jù),。
