腎臟并發(fā)癥是嚴(yán)重肝病尤其是終末期肝病中最常見的并發(fā)癥,。其中,肝腎綜合征被2007年國際腹水聯(lián)合會(IAC)定義為肝硬化而非急性肝衰竭的并發(fā)癥,。新近,按腎功能不足的廣度可依次分為腎衰竭,、急性腎衰竭/急性腎損傷及HRS,。RF包括慢性腎衰竭及ARF,由于慢性腎衰竭所占比例很低(約5%),故在腎衰竭目前傾向于從AKI角度進(jìn)行研究,并將HRS納入其中,。 　　　　   

     一,、AKI與HRS的定義及相互關(guān)系

(一)ARF,、AKI及HRS:輕度腎功能損傷即可導(dǎo)致ARF發(fā)病率及病死率的增加,故國際腎臟病和急救醫(yī)學(xué)界趨向于用AKI來取代ARF的概念。重新命名更能貼切反映疾病的基本性質(zhì),對于早期診斷,、早期治療和降低病死率具有更積極的意義,。有報道在住院肝硬化患者中RF約占20%,慢性腎衰竭占1%,AKI占19%,相當(dāng)于RF總數(shù)的95%。因此,從AKI角度研究更具代表性,更為恰當(dāng),既包含了輕重不等的腎損傷,又包含了腎前性,、腎內(nèi)性及腎后性三類,還包含了容量反應(yīng)性與非容量反應(yīng)性(即HRS),。為此,本文將從包括HRS在內(nèi)的AKI角度進(jìn)行介紹。

(二)HRS:HRS主要由于腎臟有效循環(huán)血容量不足等因素所致,腎臟無病理性改變,表現(xiàn)為自發(fā)性少尿或無尿,、氮質(zhì)血癥,、稀釋性低鈉血癥和低尿鈉。肝硬化時合并頑固性腹水且未獲得恰當(dāng)治療時可出現(xiàn)IIRs,其發(fā)病與下列因素有關(guān):①大量腹水時或因進(jìn)食減少,嘔吐,腹瀉,利尿劑應(yīng)用不當(dāng),使循環(huán)血量減少,腎小球?yàn)V過率及腎血流量下降;②肝衰竭時肝臟對血液中有毒物質(zhì)清除能力下降,加重了腎損害,。功能性腎衰竭持續(xù)存在和發(fā)展,也可導(dǎo)致腎臟實(shí)質(zhì)性損害,從而導(dǎo)致急性腎衰竭,。

(三)AKI與HRS的關(guān)系:HRS是AKI的一種功能形式,它常發(fā)生在中晚期肝硬化患者。在肝硬化患者診斷AKI的部分病例中,HRS是腎衰竭的主要原因,。AKI的判斷標(biāo)準(zhǔn)定為患者血清肌酐(SCr)突然增加≥3mg/L(≥26.4umol/L),或增加≥50%(達(dá)到基線值的1.5倍),。肝硬化并發(fā)ARF常與AKI混淆,后者最常見的原因有腎前性氮質(zhì)血癥(容量反應(yīng)性腎前性AKI)、急性腎小管壞死和HRS三種,。由于肝硬化的進(jìn)行性血管擴(kuò)張狀態(tài)導(dǎo)致了相對低血容量和腎臟低灌注,肝硬化失代償患者一旦有效血容量減少,則極易加速AKI進(jìn)展,。HRS可自發(fā)產(chǎn)生,但出現(xiàn)加重血管舒張的事件如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎時,則易被誘發(fā),。

二,、AKI和HRS的發(fā)病機(jī)制
肝硬化的高動力性循環(huán)是一種進(jìn)展性的舒血管綜合征,肝硬化患者常有“四肢變暖、皮膚蜘蛛痣,、脈壓增加,、甲床的毛細(xì)血管搏動”。進(jìn)展性的血管擴(kuò)張(包括內(nèi)臟的和系統(tǒng)的)是許多肝硬化并發(fā)癥,特別是腎臟并發(fā)癥的關(guān)鍵因素,。肝硬化中內(nèi)臟的和全身的血管擴(kuò)張是門靜脈高壓的結(jié)果,雖然其他分子也參與了這個復(fù)雜的過程,但主要?dú)w因于一氧化氮的過度產(chǎn)生,。血管擴(kuò)張導(dǎo)致了有效血容量的減少(相對血容量不足)以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和非滲透性的血管加壓素等神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)的激活,。相對血容量不足先導(dǎo)致水鈉潴留(腹水形成),增加了血管內(nèi)容量和心輸出量,。隨著肝硬化的進(jìn)展,血管擴(kuò)張惡化和血管收縮系統(tǒng)的激活導(dǎo)致腎血管收縮和腎血流量減少,。此外,如同高心輸出量綜合征的其他情況,心臟不足以維持灌注壓(高輸出性t心力衰竭),進(jìn)一步造成腎血流量降低和腎衰竭。有人認(rèn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)造成腎自動調(diào)節(jié)曲線右移,使腎血流依賴于腎灌注壓,這進(jìn)一步造成了腎衰竭的進(jìn)展,。
雖然肝硬化患者自發(fā)性腎衰竭的發(fā)展和高動力性循環(huán)表明了HRS的存在,但它通常仍然在一個突發(fā)事件之后出現(xiàn),。在高動力性循環(huán)環(huán)境中,迅速的液體丟失(胃腸道出血或腹瀉)或膿毒癥/全身性炎癥反應(yīng)相關(guān)的血管擴(kuò)張綜合征導(dǎo)致有效動脈血流量進(jìn)一步減少,以及腎血管收縮和腎前性急性腎損傷。通過循環(huán)休克的發(fā)展,可造成真正的腎衰竭及腎小管損傷,。電子顯微鏡或急性腎小管壞死的尿標(biāo)志物都證明了像IIRs中的劇烈的腎血管收縮能分別造成腎小管缺血和壞死,。這些正是AKI與HRS難以完全分割的重要理論基礎(chǔ),這一點(diǎn)還反映在以下方面:
(一)外周圍動脈擴(kuò)張假說與“二次打擊”:Lata提出介導(dǎo)HRS發(fā)病的“二次打擊”學(xué)說:肝功能障礙、肝竇性門靜脈高壓致內(nèi)臟血管擴(kuò)張是HRS形成的基礎(chǔ),即“第一次打擊”;各種導(dǎo)致有效循環(huán)血量下降或腎血管收縮的因素(如體液丟失,、細(xì)菌感染,、腎毒性藥物等)可促進(jìn)HRS的發(fā)病,即“第二次打擊”。腎內(nèi)血管收縮物質(zhì)與血管擴(kuò)張物質(zhì)的動態(tài)平衡被破壞,腎臟可分泌多種收縮和擴(kuò)張腎血管的物質(zhì)二者保持動態(tài)平衡,維持腎灌注和腎功能正常,。嚴(yán)重肝病患者腎臟分泌血管收縮物質(zhì)(如血管緊張素B,、血栓素A2、腺苷,、內(nèi)皮素1,、白三烯E4、脂質(zhì)過氧化物等)的活性超過其分泌的血管舒張物質(zhì)(如血管舒緩肽,、激肽等)活性,上述平衡即遭破壞,腎血管明顯收縮導(dǎo)致HRS,。
(二)血流動力學(xué)異常的影響:肝硬化早期存在高動力循環(huán)狀態(tài),表現(xiàn)為外月阻力下降以及心輸出量增加。然而,當(dāng)出現(xiàn)HRS時,患者心排出量降低,。由此認(rèn)為:肝硬化患者循環(huán)功能受損主要是動脈舒張以及心輸出量下降二種因素聯(lián)合作用的結(jié)果,最終導(dǎo)致腎臟低灌注和HRS的發(fā)生,。內(nèi)皮素-1是目前最有效的血管收縮因子,經(jīng)腫瘤壞死因子α等炎癥因子,以及血管緊張素Ⅱ、抗利尿激素,、內(nèi)毒素刺激后的內(nèi)皮細(xì)胞,、系膜細(xì)胞等腎臟固有細(xì)胞可合成內(nèi)皮素△,導(dǎo)致強(qiáng)烈的腎血管和系膜收縮,引起腎臟血流量和腎小球?yàn)V過率下降。
(三)感染:內(nèi)毒素可引起外月血管擴(kuò)張,在腎內(nèi)側(cè)可介導(dǎo)血栓素A2和白三烯的合成,導(dǎo)致腎血管收縮,對HRS的形成亦具有重要作用,。急性肝衰竭患者在疾病的早期階段常發(fā)生嚴(yán)重感染,感染率可高達(dá)80%,。肝衰竭時肝臟解毒能力降低,導(dǎo)致內(nèi)毒素以及細(xì)胞因子大量進(jìn)入體循環(huán),引起全身性炎癥反應(yīng)綜合征和膿毒癥,最終可導(dǎo)致多臟器功能衰竭,包括HRS的發(fā)生。 　　三,、AKI及HRs的診斷與分型(一)AKI的診斷與分型(分期):AKI診斷設(shè)立的意義是突出實(shí)用性,我們總結(jié)1264例肝硬化患者中有15%發(fā)生腎衰竭,與國外報告相似,但肝衰竭中急性腎小管壞死和腎小球腎炎所占比例低于國外,。根據(jù)近來對AKI的共識,SCr水平增高達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)才治療似乎并不恰當(dāng),因?yàn)閟Cr基線是AKI可否逆轉(zhuǎn)的預(yù)測因子,且SCr基線每上升1喇&,AKI逆轉(zhuǎn)的可能性就下降39%。因此,AKI的治療應(yīng)該從早期就開始,即在SCr增加1.5倍的時候即應(yīng)著手,。
(二)HRS的診斷與分型:HRS屬于排除性診斷,反復(fù)全程監(jiān)測SCr,對于早期確診具有十分重要的意義,。2007年IAC出臺了HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)為:①肝硬化合并腹水;②s0水平超過133um0l/L(1.5mg/d);⑤在應(yīng)用利尿劑及白蛋白擴(kuò)容治療2d后,SCr水平無改善(降低到133umol/L以下,白蛋白的推薦劑量為每日1g/kg,最大可達(dá)每日100g);④無休克;⑤近期無腎毒性藥物使用史;⑥無間質(zhì)性腎臟疾病如蛋白尿>500mg/d、血尿>50個紅細(xì)胞/高倍鏡視野或(和)腎臟超聲異常,。與1996年的診斷標(biāo)準(zhǔn)相比,其主要差別在于:①肌酐清除率被棄用;②對于存在細(xì)菌感染而無感染性休克的患者發(fā)生的腎衰竭,現(xiàn)在被認(rèn)為是HRS;⑤血漿容量擴(kuò)增應(yīng)使用人血白蛋白而不是等滲鹽水;④次要標(biāo)準(zhǔn)被去除,。
就肝衰竭合并HRS而言,⒛07年的診斷標(biāo)準(zhǔn)并非完美。雖然同是針對肝硬化患者而制定的,2007年的診斷標(biāo)準(zhǔn)中僅提及肝硬化合并腹水的患者,而1996年的診斷標(biāo)準(zhǔn)則明確指出,HRS發(fā)生于存在進(jìn)行性肝衰竭和門靜脈高壓的急,、慢性肝臟疾病患者,。急性肝衰竭患者病情發(fā)展快,部分患者在死亡或進(jìn)行肝移植前,SCr水平雖較基礎(chǔ)水平升高2倍,但尚未達(dá)到1.5mg/dl,且可能更難達(dá)到1型HRS的2.5mg/dl的標(biāo)準(zhǔn),這使臨床上對于此類患者的判斷更加困難,。有研究者利用肝移植術(shù)前SCr為⒉0mg/dl的判斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)了更多的1型HRS患者,同時能夠排除那些可能存在可逆性腎功能不全的患者。由于人血白蛋白半衰期較長,在急性肝衰竭早期下降不明顯,此時使用人血白蛋白擴(kuò)容時應(yīng)慎重,避兔出現(xiàn)急性心功能不全,。此外,急性肝衰竭患者通常表現(xiàn)為嚴(yán)重的凝血功能障礙,部分患者可能出現(xiàn)超過診斷標(biāo)準(zhǔn)的鏡下血尿,但并不代表他們就存在腎實(shí)質(zhì)性疾病,此時可通過相差顯微鏡檢查尿中紅細(xì)胞形態(tài)來判斷,。
由于日常臨床工作中約1/3的HRS患者并非完全符合IAC診斷標(biāo)準(zhǔn),因此為爭取及早進(jìn)行治療,常在SCr未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)時就做出HRS的初步診斷。HRS分為1型與2型,分型標(biāo)準(zhǔn)主要基于致病表現(xiàn)及主要致病原因的不同,。1型HRS的特征為快速進(jìn)展的腎衰竭,sCr在2月內(nèi)升高超過基礎(chǔ)值2倍,達(dá)到⒉5mg/dl(226umol/L)以上,。1型IIRs發(fā)生常與某一誘發(fā)因素有時間上的關(guān)聯(lián),其中sBP是最常見的誘發(fā)因素(30%的sBP患者可發(fā)生1型HRS)。1型HRS也可在2型HRS基礎(chǔ)上發(fā)生,。2型HRS是一種繼發(fā)于嚴(yán)重腎灌注不足的功能性腎衰竭,其特點(diǎn)為在無其他腎衰竭潛在誘因的情況下,腎功能中度下降,sCr為133~226umol/L(平均診斷水平為177umol/L),。2型HRS發(fā)生于肝硬化極晚期,常伴有循環(huán)功能的進(jìn)一步惡化。臨床表現(xiàn)為動脈壓顯著降低,鈉水潴留極其明顯,大部分患者對利尿劑抵抗,伴有明顯低鈉血癥的頑固性腹水,。然而,2型HRS預(yù)后略優(yōu)于1型HRS,患者出現(xiàn)腎衰竭后6個月病死率約為50%,。
(三)AKI與HRS在診斷上的差異:我們總結(jié)兩者的差異如下:①HRS是肝硬化伴腹水,sCr133umol/L(15mg/L),且排除肝病本身以外的因素(如利尿劑、休克,、腎毒性藥物等)的影響;②AKI是sCr突然增加≥26.4umol/L,或較基礎(chǔ)值升高≥50%(達(dá)到基線值的1.5倍),不用除外其他因素的影響(是否容量反應(yīng)性),因而包含HRS;⑤HRS診斷看似容易,實(shí)則困難,因?yàn)橐懦瓮庖蛩夭⒉蝗菀?而AKI的診斷不難,但處理須區(qū)別病因網(wǎng),。總之,AKI包含了HRS,設(shè)立AKI診斷的意義是突出實(shí)用性,有助于臨床的及時干預(yù),。
四,、AKI與HRS的治療(一)AKI的治療:AKI的治療除了去除誘因、營養(yǎng)支持和容量控制等對癥治療外,并無特別有效的藥物,。多巴胺能激動劑,、利尿劑和利鈉肽等或能減輕實(shí)驗(yàn)性AKI,但并未得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。AKI的特殊治療方法主要是針對可能的原因和發(fā)病機(jī)制,。其中,血管收縮劑是治療HRS的有效過渡療法;而對于難治性患者,肝移植是合理的選擇,。具體治療方案參見本刊2012年7期。
(二)HRS的治療:HRS屬于AKI發(fā)展到后期的結(jié)果,常繼發(fā)于過度血管擴(kuò)張引起的腎臟血管收縮,與腎臟實(shí)質(zhì)受損無關(guān),。合并腹水1年及5年的肝硬化患者HRS發(fā)生率分別約為20%及40%,且有顯著水鈉潴留及血管收縮系統(tǒng)激活的患者發(fā)生HRS幾率最高,。
1.HRS的藥物治療:無論是1型還是2型HRS,血管收縮藥物都是優(yōu)先選擇的治療方式,包括特利加壓素、去甲腎上腺素及多米君,特利加壓素可作用于內(nèi)臟血管平滑肌細(xì)胞表面的抗利尿激素V1受體,而去甲腎上腺素及多米君可作用于平滑肌細(xì)胞表面的α1型腎上腺素能受體,。這些藥物可很好地改善循環(huán)功能及動脈血管充盈不足,減輕內(nèi)源性血管收縮系統(tǒng)活化,提高腎臟血流灌注及腎小球?yàn)V過率,。
歐洲肝病學(xué)會的指南中將特利加壓素(每4~6h1mg)聯(lián)合白蛋白治療推薦為1型HRS患者一線藥物,治療的目標(biāo)是使SCr<133umol/L, 而特利加壓素治療2型HRS的有效率約為60%~70%。臨床中應(yīng)根據(jù)SCr濃度調(diào)節(jié)藥物劑量,。Arroyo和Fernandez推薦的特利加壓素使用方 法為,初始每4h0.5mg靜脈注射,假如sCr水平3d內(nèi)降低小于30%,。(上述指南為25%),劑量加倍,。最大劑量時每日不超過12mg,白蛋白注射 初始劑量每千克體質(zhì)量1g,隨后每日20~40g,。對有應(yīng)答的患者治療需持續(xù)到SCr水平正常(<133umol/L)。還須同時監(jiān)測中心靜脈壓, 早期發(fā)現(xiàn)并處置藥物不良反應(yīng),。Boyer等使用白蛋白聯(lián)合特利加壓素治療1型IIRs患者,發(fā)現(xiàn)對特利加壓素應(yīng)答及生存率最準(zhǔn)確的預(yù)測指標(biāo)是SCr水 平,SCr(⒌0mg/dl時患者獲益最大,而只在有平均動脈血壓升高的患者中觀察到HRS緩解,。Gluud等的研究結(jié)果顯示,特利加壓素聯(lián)合白蛋白可有 效提高生存率,對1型HRS的緩解率在40%~50%,。特利加壓素引起的不良反應(yīng)少見,主要為心血管功能障礙,其次是腹痛、腹瀉,、細(xì)菌感染等,。美國肝病協(xié) 會的指南只推薦使用米多君聯(lián)合奧曲肽及白蛋白治療1型HRS。
雖然目前傾向于將特利加壓素作為1型HRS患者的一線藥物,但考慮患者的經(jīng)濟(jì)情況,新近Singh等將去甲腎上腺素與特利加壓素做了一項(xiàng)隨機(jī)對照研究,發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素與特利加壓素一樣安全有效,提示該藥也是1型HRS患者的良好選擇,。 　　         2.HRS的腎臟替代治療:目前腎臟替代治療(RRT)技術(shù)仍是基于人工肝的治療模式,對HRS患者采取RRT治療,可一定程度上緩解那些等待肝移植的患者病情,。由于RRT并不能改變HRS潛在的致病因素(肝病、內(nèi)臟血管擴(kuò)張所致腎血流量下降等),RRT并未被推薦為一線治療方法囫,。然而,連續(xù)或間斷的RRT治療對于那些對縮血管藥物無效且伴有尿毒癥,、容量負(fù)荷、代謝性酸中毒或高鉀血癥的1型HRS患者十分有效,。Wong等的研究顯示,分子篩吸附并不能起到治療并恢復(fù)腎功能的作用,也不能改善預(yù)后,。使用普羅米修斯系統(tǒng)治療對患者并發(fā)癥發(fā)生率及遠(yuǎn)期生存率也無顯著影響。
3.HRS的肝移植及肝-腎移植治療:HRS可影響肝移植的預(yù)后,具有更高的肝移植后發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險及更差的生存率,。無論對于1型還是2型HRS,肝移植都是最終解決問題的途徑,。有研究表明,對于HRS患者,除了針對那些曾經(jīng)受了長期的腎臟支持治療的患者,進(jìn)行肝腎同時移植比單獨(dú)肝臟移植并無顯著優(yōu)點(diǎn)。單獨(dú)的肝移植仍是當(dāng)前治療的首選,但對于已使用RRT(透析,、血漿置換等)治療達(dá)到6~8周的患者,指南推薦可采用肝-腎同時移植,。臨床上,對終末期肝病HRs患者,在考慮肝移植的基礎(chǔ)上,仍須對1型或2型患者考慮不同的方式,優(yōu)化臨床治療,從而改善患者預(yù)后及延長等待時間。
五,、AKI及HRS的預(yù)防
AKI的高?；颊甙ㄌ悄虿　⒏哐獕?、冠狀動脈性心臟病,、周圍血管病以及已知的腎臟疾病尤其是HRS患者等,應(yīng)對其采取監(jiān)測措施,以維持體液容量和血流動力學(xué)穩(wěn)定,慎重選擇治療藥物和診斷性操作,將接觸腎臟毒素的機(jī)會降至最低。研究證實(shí),N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合0.45%氯化鈉溶液以及靜脈輸注碳酸氫鈉均有助于預(yù)防造影劑相關(guān)的AK1,。在任何可能引起AKI的診治操作后均應(yīng)主動監(jiān)測腎功能,并讓患者了解常見的非處方藥物(如非類固醇抗炎藥)也有腎毒性,以便盡量避免使用,。 　　HRS重點(diǎn)在于預(yù)防。對第二次打擊的預(yù)防包括:在利尿治療腹水時螺內(nèi)酯不能超過400mg/d,速尿不超過160mg/d,如大劑量利尿劑治療無效時,不應(yīng)當(dāng)繼續(xù)增加利尿劑劑量,。對肝硬化腹水在用利尿劑同時不應(yīng)嚴(yán)格限鈉,以防血鈉過低誘發(fā)IIRS的發(fā)生,。在反復(fù)放腹水之前,應(yīng)檢測SCr水平和群體反應(yīng)性抗體來評估患者放液后是否容易發(fā)生循環(huán)功能不全。對放腹水者,放每升腹水應(yīng)補(bǔ)給白蛋白6~8g,。對急性胃腸道出血的患者須及時補(bǔ)足血容量,對伴腹水的肝硬化患者急性食管靜脈出血時進(jìn)行抗生素預(yù)防應(yīng)用,減少自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)生率,死于敗血性休克和腎衰竭者也將減少,。
低鈉血癥是失代償肝硬化的常見并發(fā)癥,而低鈉血癥、頑固性腹水與AKI包括Ⅱ型HRS等并發(fā)癥常見相互關(guān)聯(lián)及連續(xù)發(fā)展,。從源頭上處理低鈉血癥是預(yù)防后續(xù)并發(fā)癥的關(guān)鍵措施,。水鈉潴留所致稀釋性低鈉血癥是其常見原因,而現(xiàn)有的利尿劑均導(dǎo)致血鈉排出,且臨床上傳統(tǒng)的補(bǔ)鈉方法不僅療效不佳,反而易于導(dǎo)致腦橋髓鞘溶解癥。托伐普坦作為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑,可通過選擇性阻斷集合管主細(xì)胞V2受體,促進(jìn)自由水的排泄,已成為治療低鈉血癥及頑固性腹水的新途徑。