腎臟并發(fā)癥是嚴重肝病尤其是終末期肝病中最常見的并發(fā)癥,。其中,肝腎綜合征被2007年國際腹水聯(lián)合會(IAC)定義為肝硬化而非急性肝衰竭的并發(fā)癥,。新近,按腎功能不足的廣度可依次分為腎衰竭、急性腎衰竭/急性腎損傷及HRS,。RF包括慢性腎衰竭及ARF,由于慢性腎衰竭所占比例很低(約5%),故在腎衰竭目前傾向于從AKI角度進行研究,并將HRS納入其中,。 　　　　   

     一、AKI與HRS的定義及相互關系

(一)ARF,、AKI及HRS:輕度腎功能損傷即可導致ARF發(fā)病率及病死率的增加,故國際腎臟病和急救醫(yī)學界趨向于用AKI來取代ARF的概念,。重新命名更能貼切反映疾病的基本性質(zhì),對于早期診斷、早期治療和降低病死率具有更積極的意義。有報道在住院肝硬化患者中RF約占20%,慢性腎衰竭占1%,AKI占19%,相當于RF總數(shù)的95%,。因此,從AKI角度研究更具代表性,更為恰當,既包含了輕重不等的腎損傷,又包含了腎前性,、腎內(nèi)性及腎后性三類,還包含了容量反應性與非容量反應性(即HRS)。為此,本文將從包括HRS在內(nèi)的AKI角度進行介紹,。

(二)HRS:HRS主要由于腎臟有效循環(huán)血容量不足等因素所致,腎臟無病理性改變,表現(xiàn)為自發(fā)性少尿或無尿,、氮質(zhì)血癥、稀釋性低鈉血癥和低尿鈉,。肝硬化時合并頑固性腹水且未獲得恰當治療時可出現(xiàn)IIRs,其發(fā)病與下列因素有關:①大量腹水時或因進食減少,嘔吐,腹瀉,利尿劑應用不當,使循環(huán)血量減少,腎小球濾過率及腎血流量下降;②肝衰竭時肝臟對血液中有毒物質(zhì)清除能力下降,加重了腎損害,。功能性腎衰竭持續(xù)存在和發(fā)展,也可導致腎臟實質(zhì)性損害,從而導致急性腎衰竭。

(三)AKI與HRS的關系:HRS是AKI的一種功能形式,它常發(fā)生在中晚期肝硬化患者,。在肝硬化患者診斷AKI的部分病例中,HRS是腎衰竭的主要原因,。AKI的判斷標準定為患者血清肌酐(SCr)突然增加≥3mg/L(≥26.4umol/L),或增加≥50%(達到基線值的1.5倍)。肝硬化并發(fā)ARF常與AKI混淆,后者最常見的原因有腎前性氮質(zhì)血癥(容量反應性腎前性AKI),、急性腎小管壞死和HRS三種,。由于肝硬化的進行性血管擴張狀態(tài)導致了相對低血容量和腎臟低灌注,肝硬化失代償患者一旦有效血容量減少,則極易加速AKI進展。HRS可自發(fā)產(chǎn)生,但出現(xiàn)加重血管舒張的事件如自發(fā)性細菌性腹膜炎時,則易被誘發(fā),。

二,、AKI和HRS的發(fā)病機制
肝硬化的高動力性循環(huán)是一種進展性的舒血管綜合征,肝硬化患者常有“四肢變暖、皮膚蜘蛛痣,、脈壓增加,、甲床的毛細血管搏動”。進展性的血管擴張(包括內(nèi)臟的和系統(tǒng)的)是許多肝硬化并發(fā)癥,特別是腎臟并發(fā)癥的關鍵因素,。肝硬化中內(nèi)臟的和全身的血管擴張是門靜脈高壓的結果,雖然其他分子也參與了這個復雜的過程,但主要歸因于一氧化氮的過度產(chǎn)生,。血管擴張導致了有效血容量的減少(相對血容量不足)以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和非滲透性的血管加壓素等神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)的激活,。相對血容量不足先導致水鈉潴留(腹水形成),增加了血管內(nèi)容量和心輸出量,。隨著肝硬化的進展,血管擴張惡化和血管收縮系統(tǒng)的激活導致腎血管收縮和腎血流量減少。此外,如同高心輸出量綜合征的其他情況,心臟不足以維持灌注壓(高輸出性t心力衰竭),進一步造成腎血流量降低和腎衰竭,。有人認為交感神經(jīng)系統(tǒng)造成腎自動調(diào)節(jié)曲線右移,使腎血流依賴于腎灌注壓,這進一步造成了腎衰竭的進展,。
雖然肝硬化患者自發(fā)性腎衰竭的發(fā)展和高動力性循環(huán)表明了HRS的存在,但它通常仍然在一個突發(fā)事件之后出現(xiàn)。在高動力性循環(huán)環(huán)境中,迅速的液體丟失(胃腸道出血或腹瀉)或膿毒癥/全身性炎癥反應相關的血管擴張綜合征導致有效動脈血流量進一步減少,以及腎血管收縮和腎前性急性腎損傷,。通過循環(huán)休克的發(fā)展,可造成真正的腎衰竭及腎小管損傷,。電子顯微鏡或急性腎小管壞死的尿標志物都證明了像IIRs中的劇烈的腎血管收縮能分別造成腎小管缺血和壞死。這些正是AKI與HRS難以完全分割的重要理論基礎,這一點還反映在以下方面:
(一)外周圍動脈擴張假說與“二次打擊”:Lata提出介導HRS發(fā)病的“二次打擊”學說:肝功能障礙,、肝竇性門靜脈高壓致內(nèi)臟血管擴張是HRS形成的基礎,即“第一次打擊”;各種導致有效循環(huán)血量下降或腎血管收縮的因素(如體液丟失,、細菌感染、腎毒性藥物等)可促進HRS的發(fā)病,即“第二次打擊”,。腎內(nèi)血管收縮物質(zhì)與血管擴張物質(zhì)的動態(tài)平衡被破壞,腎臟可分泌多種收縮和擴張腎血管的物質(zhì)二者保持動態(tài)平衡,維持腎灌注和腎功能正常,。嚴重肝病患者腎臟分泌血管收縮物質(zhì)(如血管緊張素B,、血栓素A2、腺苷,、內(nèi)皮素1,、白三烯E4、脂質(zhì)過氧化物等)的活性超過其分泌的血管舒張物質(zhì)(如血管舒緩肽,、激肽等)活性,上述平衡即遭破壞,腎血管明顯收縮導致HRS,。
(二)血流動力學異常的影響:肝硬化早期存在高動力循環(huán)狀態(tài),表現(xiàn)為外月阻力下降以及心輸出量增加。然而,當出現(xiàn)HRS時,患者心排出量降低,。由此認為:肝硬化患者循環(huán)功能受損主要是動脈舒張以及心輸出量下降二種因素聯(lián)合作用的結果,最終導致腎臟低灌注和HRS的發(fā)生,。內(nèi)皮素-1是目前最有效的血管收縮因子,經(jīng)腫瘤壞死因子α等炎癥因子,以及血管緊張素Ⅱ,、抗利尿激素,、內(nèi)毒素刺激后的內(nèi)皮細胞、系膜細胞等腎臟固有細胞可合成內(nèi)皮素△,導致強烈的腎血管和系膜收縮,引起腎臟血流量和腎小球濾過率下降,。
(三)感染:內(nèi)毒素可引起外月血管擴張,在腎內(nèi)側可介導血栓素A2和白三烯的合成,導致腎血管收縮,對HRS的形成亦具有重要作用,。急性肝衰竭患者在疾病的早期階段常發(fā)生嚴重感染,感染率可高達80%。肝衰竭時肝臟解毒能力降低,導致內(nèi)毒素以及細胞因子大量進入體循環(huán),引起全身性炎癥反應綜合征和膿毒癥,最終可導致多臟器功能衰竭,包括HRS的發(fā)生,。 　　三,、AKI及HRs的診斷與分型(一)AKI的診斷與分型(分期):AKI診斷設立的意義是突出實用性,我們總結1264例肝硬化患者中有15%發(fā)生腎衰竭,與國外報告相似,但肝衰竭中急性腎小管壞死和腎小球腎炎所占比例低于國外。根據(jù)近來對AKI的共識,SCr水平增高達到診斷標準才治療似乎并不恰當,因為sCr基線是AKI可否逆轉(zhuǎn)的預測因子,且SCr基線每上升1喇&,AKI逆轉(zhuǎn)的可能性就下降39%,。因此,AKI的治療應該從早期就開始,即在SCr增加1.5倍的時候即應著手,。
(二)HRS的診斷與分型:HRS屬于排除性診斷,反復全程監(jiān)測SCr,對于早期確診具有十分重要的意義。2007年IAC出臺了HRS診斷標準為:①肝硬化合并腹水;②s0水平超過133um0l/L(1.5mg/d);⑤在應用利尿劑及白蛋白擴容治療2d后,SCr水平無改善(降低到133umol/L以下,白蛋白的推薦劑量為每日1g/kg,最大可達每日100g);④無休克;⑤近期無腎毒性藥物使用史;⑥無間質(zhì)性腎臟疾病如蛋白尿>500mg/d,、血尿>50個紅細胞/高倍鏡視野或(和)腎臟超聲異常,。與1996年的診斷標準相比,其主要差別在于:①肌酐清除率被棄用;②對于存在細菌感染而無感染性休克的患者發(fā)生的腎衰竭,現(xiàn)在被認為是HRS;⑤血漿容量擴增應使用人血白蛋白而不是等滲鹽水;④次要標準被去除。
就肝衰竭合并HRS而言,⒛07年的診斷標準并非完美,。雖然同是針對肝硬化患者而制定的,2007年的診斷標準中僅提及肝硬化合并腹水的患者,而1996年的診斷標準則明確指出,HRS發(fā)生于存在進行性肝衰竭和門靜脈高壓的急,、慢性肝臟疾病患者。急性肝衰竭患者病情發(fā)展快,部分患者在死亡或進行肝移植前,SCr水平雖較基礎水平升高2倍,但尚未達到1.5mg/dl,且可能更難達到1型HRS的2.5mg/dl的標準,這使臨床上對于此類患者的判斷更加困難,。有研究者利用肝移植術前SCr為⒉0mg/dl的判斷標準,發(fā)現(xiàn)了更多的1型HRS患者,同時能夠排除那些可能存在可逆性腎功能不全的患者,。由于人血白蛋白半衰期較長,在急性肝衰竭早期下降不明顯,此時使用人血白蛋白擴容時應慎重,避兔出現(xiàn)急性心功能不全。此外,急性肝衰竭患者通常表現(xiàn)為嚴重的凝血功能障礙,部分患者可能出現(xiàn)超過診斷標準的鏡下血尿,但并不代表他們就存在腎實質(zhì)性疾病,此時可通過相差顯微鏡檢查尿中紅細胞形態(tài)來判斷,。
由于日常臨床工作中約1/3的HRS患者并非完全符合IAC診斷標準,因此為爭取及早進行治療,常在SCr未達到診斷標準時就做出HRS的初步診斷,。HRS分為1型與2型,分型標準主要基于致病表現(xiàn)及主要致病原因的不同。1型HRS的特征為快速進展的腎衰竭,sCr在2月內(nèi)升高超過基礎值2倍,達到⒉5mg/dl(226umol/L)以上,。1型IIRs發(fā)生常與某一誘發(fā)因素有時間上的關聯(lián),其中sBP是最常見的誘發(fā)因素(30%的sBP患者可發(fā)生1型HRS),。1型HRS也可在2型HRS基礎上發(fā)生。2型HRS是一種繼發(fā)于嚴重腎灌注不足的功能性腎衰竭,其特點為在無其他腎衰竭潛在誘因的情況下,腎功能中度下降,sCr為133~226umol/L(平均診斷水平為177umol/L),。2型HRS發(fā)生于肝硬化極晚期,常伴有循環(huán)功能的進一步惡化,。臨床表現(xiàn)為動脈壓顯著降低,鈉水潴留極其明顯,大部分患者對利尿劑抵抗,伴有明顯低鈉血癥的頑固性腹水,。然而,2型HRS預后略優(yōu)于1型HRS,患者出現(xiàn)腎衰竭后6個月病死率約為50%。
(三)AKI與HRS在診斷上的差異:我們總結兩者的差異如下:①HRS是肝硬化伴腹水,sCr133umol/L(15mg/L),且排除肝病本身以外的因素(如利尿劑,、休克,、腎毒性藥物等)的影響;②AKI是sCr突然增加≥26.4umol/L,或較基礎值升高≥50%(達到基線值的1.5倍),不用除外其他因素的影響(是否容量反應性),因而包含HRS;⑤HRS診斷看似容易,實則困難,因為要排除肝外因素并不容易;而AKI的診斷不難,但處理須區(qū)別病因網(wǎng)?？傊?AKI包含了HRS,設立AKI診斷的意義是突出實用性,有助于臨床的及時干預,。
四、AKI與HRS的治療(一)AKI的治療:AKI的治療除了去除誘因,、營養(yǎng)支持和容量控制等對癥治療外,并無特別有效的藥物,。多巴胺能激動劑、利尿劑和利鈉肽等或能減輕實驗性AKI,但并未得到廣泛認可和應用,。AKI的特殊治療方法主要是針對可能的原因和發(fā)病機制,。其中,血管收縮劑是治療HRS的有效過渡療法;而對于難治性患者,肝移植是合理的選擇。具體治療方案參見本刊2012年7期,。
(二)HRS的治療:HRS屬于AKI發(fā)展到后期的結果,常繼發(fā)于過度血管擴張引起的腎臟血管收縮,與腎臟實質(zhì)受損無關,。合并腹水1年及5年的肝硬化患者HRS發(fā)生率分別約為20%及40%,且有顯著水鈉潴留及血管收縮系統(tǒng)激活的患者發(fā)生HRS幾率最高。
1.HRS的藥物治療:無論是1型還是2型HRS,血管收縮藥物都是優(yōu)先選擇的治療方式,包括特利加壓素,、去甲腎上腺素及多米君,特利加壓素可作用于內(nèi)臟血管平滑肌細胞表面的抗利尿激素V1受體,而去甲腎上腺素及多米君可作用于平滑肌細胞表面的α1型腎上腺素能受體,。這些藥物可很好地改善循環(huán)功能及動脈血管充盈不足,減輕內(nèi)源性血管收縮系統(tǒng)活化,提高腎臟血流灌注及腎小球濾過率。
歐洲肝病學會的指南中將特利加壓素(每4~6h1mg)聯(lián)合白蛋白治療推薦為1型HRS患者一線藥物,治療的目標是使SCr<133umol/L, 而特利加壓素治療2型HRS的有效率約為60%~70%,。臨床中應根據(jù)SCr濃度調(diào)節(jié)藥物劑量,。Arroyo和Fernandez推薦的特利加壓素使用方 法為,初始每4h0.5mg靜脈注射,假如sCr水平3d內(nèi)降低小于30%。(上述指南為25%),劑量加倍,。最大劑量時每日不超過12mg,白蛋白注射 初始劑量每千克體質(zhì)量1g,隨后每日20~40g,。對有應答的患者治療需持續(xù)到SCr水平正常(<133umol/L)。還須同時監(jiān)測中心靜脈壓, 早期發(fā)現(xiàn)并處置藥物不良反應,。Boyer等使用白蛋白聯(lián)合特利加壓素治療1型IIRs患者,發(fā)現(xiàn)對特利加壓素應答及生存率最準確的預測指標是SCr水 平,SCr(⒌0mg/dl時患者獲益最大,而只在有平均動脈血壓升高的患者中觀察到HRS緩解,。Gluud等的研究結果顯示,特利加壓素聯(lián)合白蛋白可有 效提高生存率,對1型HRS的緩解率在40%~50%。特利加壓素引起的不良反應少見,主要為心血管功能障礙,其次是腹痛,、腹瀉,、細菌感染等。美國肝病協(xié) 會的指南只推薦使用米多君聯(lián)合奧曲肽及白蛋白治療1型HRS,。
雖然目前傾向于將特利加壓素作為1型HRS患者的一線藥物,但考慮患者的經(jīng)濟情況,新近Singh等將去甲腎上腺素與特利加壓素做了一項隨機對照研究,發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素與特利加壓素一樣安全有效,提示該藥也是1型HRS患者的良好選擇,。 　　         2.HRS的腎臟替代治療:目前腎臟替代治療(RRT)技術仍是基于人工肝的治療模式,對HRS患者采取RRT治療,可一定程度上緩解那些等待肝移植的患者病情。由于RRT并不能改變HRS潛在的致病因素(肝病,、內(nèi)臟血管擴張所致腎血流量下降等),RRT并未被推薦為一線治療方法囫,。然而,連續(xù)或間斷的RRT治療對于那些對縮血管藥物無效且伴有尿毒癥、容量負荷,、代謝性酸中毒或高鉀血癥的1型HRS患者十分有效,。Wong等的研究顯示,分子篩吸附并不能起到治療并恢復腎功能的作用,也不能改善預后,。使用普羅米修斯系統(tǒng)治療對患者并發(fā)癥發(fā)生率及遠期生存率也無顯著影響。
3.HRS的肝移植及肝-腎移植治療:HRS可影響肝移植的預后,具有更高的肝移植后發(fā)生并發(fā)癥風險及更差的生存率,。無論對于1型還是2型HRS,肝移植都是最終解決問題的途徑,。有研究表明,對于HRS患者,除了針對那些曾經(jīng)受了長期的腎臟支持治療的患者,進行肝腎同時移植比單獨肝臟移植并無顯著優(yōu)點。單獨的肝移植仍是當前治療的首選,但對于已使用RRT(透析,、血漿置換等)治療達到6~8周的患者,指南推薦可采用肝-腎同時移植,。臨床上,對終末期肝病HRs患者,在考慮肝移植的基礎上,仍須對1型或2型患者考慮不同的方式,優(yōu)化臨床治療,從而改善患者預后及延長等待時間。
五,、AKI及HRS的預防
AKI的高?；颊甙ㄌ悄虿　⒏哐獕?、冠狀動脈性心臟病,、周圍血管病以及已知的腎臟疾病尤其是HRS患者等,應對其采取監(jiān)測措施,以維持體液容量和血流動力學穩(wěn)定,慎重選擇治療藥物和診斷性操作,將接觸腎臟毒素的機會降至最低。研究證實,N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合0.45%氯化鈉溶液以及靜脈輸注碳酸氫鈉均有助于預防造影劑相關的AK1,。在任何可能引起AKI的診治操作后均應主動監(jiān)測腎功能,并讓患者了解常見的非處方藥物(如非類固醇抗炎藥)也有腎毒性,以便盡量避免使用,。 　　HRS重點在于預防,。對第二次打擊的預防包括:在利尿治療腹水時螺內(nèi)酯不能超過400mg/d,速尿不超過160mg/d,如大劑量利尿劑治療無效時,不應當繼續(xù)增加利尿劑劑量,。對肝硬化腹水在用利尿劑同時不應嚴格限鈉,以防血鈉過低誘發(fā)IIRS的發(fā)生。在反復放腹水之前,應檢測SCr水平和群體反應性抗體來評估患者放液后是否容易發(fā)生循環(huán)功能不全,。對放腹水者,放每升腹水應補給白蛋白6~8g,。對急性胃腸道出血的患者須及時補足血容量,對伴腹水的肝硬化患者急性食管靜脈出血時進行抗生素預防應用,減少自發(fā)性細菌性腹膜炎的發(fā)生率,死于敗血性休克和腎衰竭者也將減少。
低鈉血癥是失代償肝硬化的常見并發(fā)癥,而低鈉血癥,、頑固性腹水與AKI包括Ⅱ型HRS等并發(fā)癥常見相互關聯(lián)及連續(xù)發(fā)展,。從源頭上處理低鈉血癥是預防后續(xù)并發(fā)癥的關鍵措施。水鈉潴留所致稀釋性低鈉血癥是其常見原因,而現(xiàn)有的利尿劑均導致血鈉排出,且臨床上傳統(tǒng)的補鈉方法不僅療效不佳,反而易于導致腦橋髓鞘溶解癥,。托伐普坦作為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑,可通過選擇性阻斷集合管主細胞V2受體,促進自由水的排泄,已成為治療低鈉血癥及頑固性腹水的新途徑,。