抗體藥物已成為整個(gè)制藥行業(yè)中發(fā)展最快的領(lǐng)域之一,，目前，基于新一代技術(shù)平臺(tái),，有70只產(chǎn)品正在進(jìn)行臨床開發(fā),。本文盤點(diǎn)了新一代抗體藥物，包括ADC,、工程抗體,、多特異性抗體、非免疫球蛋白配體等,。
新一代抗體藥物盤點(diǎn)
目前,，基于新一代技術(shù)平臺(tái)，有70只產(chǎn)品正在進(jìn)行臨床開發(fā),，絕大多數(shù)都處于Ⅰ期研究中,。腫瘤無疑是最主要的領(lǐng)域，其中50%的腫瘤單克隆抗體新藥屬于新一代抗體,。這些改變將增加新產(chǎn)品療效,，并提供產(chǎn)品差異化和生命周期管理的機(jī)遇。
抗體-藥物共軛物
抗體-藥物共軛物（ADC）是最為耀眼的新抗體技術(shù)平臺(tái)。ADC通過化學(xué)鏈接器把細(xì)胞毒劑連接到單克隆抗體,。通過靶向遞送化學(xué)治療劑直接作用于癌組織,，ADC可增加單克隆抗體的臨床療效，并降低全身給藥的細(xì)胞毒性作用,。
第一只ADC產(chǎn)品是惠氏的麥羅塔（吉妥單克隆抗體-奧加米星）,，屬于卡奇霉素與CD33特異性單克隆抗體共軛物，用于治療急性髓系白血?。ˋML）,，在2000年獲批上市，但2010年由于對(duì)其安全性的擔(dān)憂而退市,。
ADC開發(fā)的新平臺(tái),，如西雅圖遺傳學(xué)公司和ImmunoGen公司的靶向性抗體有效載荷平臺(tái)（TAP）已經(jīng)出現(xiàn)。在2011年底,，西雅圖遺傳學(xué)的CD30-特異性單克隆抗體Adcetris（brentuximabvedotin）偶聯(lián)到抗有絲分裂劑monomethylauristatinE（MMAE）,，用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治療，成為第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新一代ADC,。但可能由于供應(yīng)鏈和商品的成本高問題,，該產(chǎn)品的商業(yè)化杳無音信。
第二只獲得批準(zhǔn)的新一代ADC是基因泰克/羅氏的Kadcyla（ado-trastuzumab-emtansine）,，在2013年初獲得批準(zhǔn),。ado-trastuzumab-emtansine和羅氏2012年獲得批準(zhǔn)的單克隆抗體Perjeta（帕妥珠單抗），都是被開發(fā)為羅氏另一只單克隆抗體赫賽?。ㄇ字閱慰梗┑难由焓褂?，通過不同作用機(jī)制靶向于HER2（也稱ERBB2）。Perjeta抑制HER2-HER3的二聚化,，而ado-trastuzumab-emtansine提供了一個(gè)細(xì)胞毒性有效載荷輸送到細(xì)胞中,。這些藥物也可以與曲妥珠單克隆抗體的聯(lián)合或者輔助使用。
未來有望獲得批準(zhǔn)上市的新一代ADC還包括：Celldex/西雅圖遺傳學(xué)的CDX011（glembatumumabvedotin）,，靶向作用于糖蛋白非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）,，在美國(guó)獲得加速批準(zhǔn)試驗(yàn)。
工程抗體
現(xiàn)有的單克隆抗體開發(fā)過程經(jīng)常應(yīng)用鉸鏈工程與親和力成熟技術(shù),。新一代抗體開發(fā)的一個(gè)目標(biāo)是Fc區(qū)域工程,，以增加與效應(yīng)細(xì)胞Fcγ受體的結(jié)合。這涉及到修飾的抗體糖基化模式或Fc區(qū)突變的氨基酸,。糖工程是更需要驗(yàn)證的方法,，目前有兩大平臺(tái)：日本制藥商協(xié)和發(fā)酵麒麟的Potelligent和羅氏下屬子公司GlycoMab的GLYCART。
協(xié)和發(fā)酵麒麟的Poteligeo（mogamalizumab）,，是第一只糖基化修飾增強(qiáng)效力的單克隆抗體，2012年在日本批準(zhǔn)，用于CC-趨化因子受體4（CCR4）表達(dá)T細(xì)胞白血病-淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的成年患者,。
另外3只糖基化修飾的單克隆抗體正在開發(fā)中：MedImmune公司/協(xié)和發(fā)酵麒麟合作開發(fā)的benralizumab,，治療哮喘適應(yīng)癥研究處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段；同樣是這兩家公司合作開發(fā)的MEDI-551,，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的研究處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段；生命科學(xué)制藥/協(xié)和發(fā)酵麒麟合作開發(fā)的ecromeximab,，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的研究處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段,。在糖基化修飾的單克隆抗體中最為突出的是基因泰克的Gazyva（obinituzumab），在2013年11月獲得FDA"突破性療法"認(rèn)定,。Gazyva靶向于CD20,，有望成為羅氏白血病治療藥物美羅華（利妥昔單抗）潛在的微型"重磅炸彈"繼任者。
其中基于氨基酸突變的Fc工程方法,，最先進(jìn)的是"XmAb"（XENCOR）方法,。領(lǐng)先的候選物是XENCOR/MorPHoSys公司的MOR208，目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段,，靶點(diǎn)是CD19,，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和非霍奇金淋巴瘤,。Fc區(qū)氨基酸突變可以通過改善與效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合，提高抗體依賴型細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和補(bǔ)體依賴型細(xì)胞毒作用,，但同時(shí)也會(huì)由于提高了與新生兒Fc受體（FcRn）結(jié)合而導(dǎo)致半衰期延長(zhǎng),。
多特異性抗體
在20世紀(jì)90年代，Medarex公司最早開發(fā)多特異性抗體,，但沒有獲得成功,。2009年，德國(guó)費(fèi)森尤斯終于把Removab（catumaxomab）推向市場(chǎng),。Catumaxomab是三特異性抗體,，適應(yīng)癥是惡性腹水。雖然該產(chǎn)品的臨床和商業(yè)潛力受到了限制,，但它已驗(yàn)證了多特異性的概念,。目前，多種技術(shù)平臺(tái)都能夠開發(fā)多特異性抗體,，不過還沒有雙特異性抗體進(jìn)入到Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段,。
然而，Micromet公司（2012年被安進(jìn)收購(gòu)）的雙特異性T細(xì)胞接合器（BiTE）平臺(tái)備受關(guān)注,。BiTE抗體靶向于CD3,，進(jìn)而與腫瘤特異性抗原聯(lián)合發(fā)揮作用激活T細(xì)胞來對(duì)抗癌癥,。領(lǐng)先的候選物blinatumumab，目前已完成治療急性淋巴細(xì)胞性白血病的Ⅱ期臨床試驗(yàn),。其他顯著技術(shù)包括MacroGenics公司的DART平臺(tái),，不過至今尚未有候選物進(jìn)入到臨床試驗(yàn)。
非免疫球蛋白配體
另一種方法已經(jīng)完全拋棄抗體支架,，通過對(duì)配體修飾實(shí)現(xiàn)抗體樣治療功能,，這就是非免疫球蛋白配體。在這方面,，眼力健/MolecularPartners公司合作開發(fā)的DARPin（設(shè)計(jì)的錨蛋白重復(fù)蛋白）AGN-150998處于Ⅱa期臨床試驗(yàn)階段,，靶向于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），局部治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）已經(jīng)引起特別關(guān)注,。另一只VEGF-靶向新一代抗體與非免疫球蛋白支架結(jié)構(gòu)是Adnexus公司（已被百時(shí)美施貴寶收購(gòu)）的Angiocept（pegdinetanib）,，治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，結(jié)腸直腸癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）研究處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段,。然而,，這些替代支架還沒有能夠完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)的。
