圖 1 這十年 FDA 批準(zhǔn)的抗癌藥物匯總（2014 年截止至十月份）

十年前，美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)起了 TCGA 項目，它也成為此類項目中最早及涉及范圍最廣的一個,。迄今為止 TCGA 研究網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)描繪出了 10 種不同癌癥類型的完整分子圖譜,。今天，TCGA 及其他大通量測序項目不斷探索出寶貴的信息,，將有助于通過一系列路徑改善患者預(yù)后,，患者選擇最適合的治療方式成為可能，研究還發(fā)現(xiàn)了新的癌癥驅(qū)動基因異常,，這些基因可能成為新藥的靶點(diǎn),。

經(jīng)歷了數(shù)十年的穩(wěn)步發(fā)展，抗體免疫治療領(lǐng)域終于在近年迎來了期盼已久的重大成功,，它首先發(fā)生在晚期黑色素瘤的治療中,，其后一系列其他癌癥類型，包括肺癌的最常見類型等也獲得進(jìn)展,。此前缺乏有效治療手段的患者人群經(jīng)新型療法治療后生存期出現(xiàn)了顯著的延長,，近期一項長期研究提示抗體免疫療法在完成治療多年后仍對腫瘤生長產(chǎn)生作用。

另一種免疫療法致力于重組自身的免疫細(xì)胞以攻擊腫瘤細(xì)胞,，它對于特定的血液腫瘤以及一系列實(shí)體腫瘤同樣表現(xiàn)出色,。過去的十年間首款癌癥疫苗也得以問世（宮頸癌 Gardasil 疫苗）。探索其他類型癌癥疫苗的試驗(yàn)也正在進(jìn)行中,。最后,，大規(guī)模的篩查研究帶來了新的重要證據(jù)，表明對于一些常見癌癥如肺癌,、乳腺癌以及前列腺癌可推進(jìn)篩查實(shí)踐,。

靶向治療迅速發(fā)展

最近的十年間，我們看到由 FDA 批準(zhǔn)的新型靶向治療藥物有了穩(wěn)步且迅猛的增加,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過新型化療藥物的研發(fā)速度（圖 2）,。這期間大約有 40 種新型靶向藥物得到批準(zhǔn),，其中許多都改變了傳統(tǒng)的治療模式，極大地改善了許多癌癥患者的預(yù)后,。

圖 2 近十年 FDA 批準(zhǔn)的抗癌藥物類（2014 年截止至十月）

新型腫瘤饑餓療法

首先介紹抗血管生成抑制劑,，這是一類旨在減少腫瘤新血管生成的藥物，已成為許多晚期和侵襲性癌癥的成功療法,。FDA 批準(zhǔn)的此類首款藥物是貝伐單抗,，它在 2004 年被批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌，此后被用于某些肺癌,、腎癌,、卵巢癌和腦腫瘤。隨后,，其他血管生成抑制劑藥物如阿西替尼,、卡博替尼、帕唑帕尼,、瑞格非尼,、索拉非尼、舒尼替尼,、凡德他尼及阿柏西普相繼被批準(zhǔn)用于晚期腎癌,、胰腺癌、結(jié)直腸癌,、甲狀腺癌及胃腸間質(zhì)瘤和肉瘤的治療,。

EGFR 抑制劑：靶向關(guān)鍵的信號通路

腫瘤與血管

另一類主要的靶向藥物旨在破壞細(xì)胞關(guān)鍵的信號通路，尤其是控制癌細(xì)胞生長的信號網(wǎng)絡(luò),。其中一個通路被 EGFR 蛋白所控制,。首款 EGFR 藥物是吉非替尼，它在 2003 年被批準(zhǔn)用于 NSCLC 的治療,。兩年后,，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了第二款 EGFR 藥物西妥昔單抗用于治療晚期結(jié)直腸癌，另一款類似的藥物帕尼單抗也于 2006 年得到批準(zhǔn),。然而在 2008 年,，新研究揭示攜帶 KRAS 基因突變的結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗和帕尼單抗產(chǎn)生抗性。這一發(fā)現(xiàn)要求對 KRAS 基因突變進(jìn)行常規(guī)檢測,，以確?；颊呖蓮纳鲜鰞煽钏幬镏委熤蝎@益，同時使其他患者免于無益治療帶來的不良影響,。

在 2004 年和 2005 年,，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 EGFR 抑制劑厄洛替尼用于 NSCLC 以及晚期胰腺癌的治療。最近,，在 2013 年,，美國 FDA 批準(zhǔn)了阿法替尼用于攜帶 EGFR 基因特異突變的晚期 NSCLC 患者的治療,。其他 EGFR 靶向藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。

新 HER2 療法為乳腺癌治療帶來持續(xù)突破

大約在 15 年前,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了針對腫瘤組織過度表達(dá)人類表皮生長因子受體 2(HER2) 的第一款治療藥物,。大約有 15% 到 20% 的乳腺癌患者攜帶上述遺傳異常（HER2 陽性癌癥）。與同族的 EGFR 相似,，HER2 也可促進(jìn)癌細(xì)胞生長,。從那以后又誕生了四款 HER2 靶向藥物，均可改善 HER2 陽性乳腺癌患者的生存,。

首款 HER2 藥物曲妥珠單抗與化療聯(lián)合使用時可極大改善晚期 HER2 陽性乳腺癌女性患者的生存,。在 2006 年，曲妥珠單抗被批準(zhǔn)用于早期 HER2 陽性乳腺癌患者,，以期減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險,。

最近，一項重要研究發(fā)現(xiàn)與曲妥珠單抗單一治療相比,，針對 HER2 的雙重打擊更為有效，這導(dǎo)致了 FDA 于 2012 年批準(zhǔn)了第二種 HER2 藥物帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗用于晚期 HER2 陽性乳腺癌患者,，進(jìn)而于 2013 年批準(zhǔn)用于早期該病的治療,。同年，曲妥珠單抗 -emtansine (T-DM1)（曲妥珠單抗與一種化療藥物相偶聯(lián)）也得到批準(zhǔn),。這種聯(lián)合治療方案不僅比單一藥物治療更有效,，而且可使得藥物精確靶向運(yùn)達(dá)乳腺癌細(xì)胞，從而減少對健康組織細(xì)胞的不利影響,。對于經(jīng)多項既往治療后惡化的 HER2 陽性乳腺癌來說,，這是最優(yōu)治療方案。

第四款 HER2 藥物拉帕替尼于 2007 年得到批準(zhǔn),，當(dāng)與芳香酶抑制劑藥物聯(lián)合使用時可有效治療 HER2 陽性及荷爾蒙受體陽性 /HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌,。

靶向作用于多重分子通路的藥物：前景廣闊

研究者們不斷發(fā)現(xiàn)許多癌癥藥物可同時阻斷多種分子靶標(biāo)或通路，這使得它們成為更有效的抗癌利器,，舉例而言,，凡德他尼（2011 年被批準(zhǔn)用于治療甲狀腺癌）可阻斷 EGFR、VEGFR（參與腫瘤血管生長的蛋白）以及 RET,。結(jié)直腸癌藥物瑞格非尼（于 2012 年得到批準(zhǔn)）可阻斷 6 種不同的癌癥通路：VEGFR1-3,、TIE2、PDGFR,、FGFR,、KIT 和 RET。

新靶點(diǎn)和新藥

新藥研發(fā)的前景極其誘人,。2013 年和 2014 年,，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了曲美替尼和達(dá)拉菲尼,，這兩款藥物可用于 BRAF 基因特定突變型黑色素瘤的治療，該基因控制著 MEK 通路,?？死镞虻倌幔ㄓ?2013 年批準(zhǔn)）可靶向作用于 ALK 基因突變的肺癌和兒童癌癥。替西羅莫司（2007 年批準(zhǔn)）和依維莫司（2012 年批準(zhǔn)）可阻斷 mTOR 通路,，后者可控制若干癌癥的生長,，包括乳腺癌、胰腺癌以及腎癌,。依維莫司是 HER2 陰性乳腺癌的首款有效的靶向藥物,，此種類型占乳腺癌的大部分。依維莫司與芳香酶抑制劑藥物聯(lián)合使用被批準(zhǔn)用于激素受體陽性,、HER2 陰性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者,。尼羅替尼（2007 年批準(zhǔn)）和達(dá)沙替尼（2010 年批準(zhǔn)）可靶向作用于 BCR-ABL，這種特異性蛋白僅可見于某些類型的白血病,。

迎接免疫治療時代

早在一百年前科學(xué)家就已知道免疫系統(tǒng)是對抗癌癥的強(qiáng)大力量,。但直到最近十年免疫治療才真正開始給癌癥治療帶來變革。目前從口服藥物到為每個患者量身定做的基于細(xì)胞的治療方式等幾個方向都已取得進(jìn)展,。

激發(fā)免疫系統(tǒng)對抗癌癥

T 細(xì)胞在抗癌中扮演了重要角色,。2011 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)伊匹單抗為黑色素瘤的突破性治療藥物,。伊匹單抗是一種靶向作用于 T 細(xì)胞 CTLA-4 蛋白的免疫藥物,，后者可抑制 T 細(xì)胞的殺傷作用。臨床試驗(yàn)中,，患者會出現(xiàn)快速且明顯的腫瘤消退現(xiàn)象,，并且在治療結(jié)束相當(dāng)長時間后仍然有獲益（對于一些患者而言可能持續(xù)數(shù)年）。

此后又有一些所謂的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物被開發(fā)出來,，尤其是一些藥物可靶向作用于 PD-1/PD-L1 通路,，該通路有助于腫瘤逃避免疫系統(tǒng)。FDA 授予 PD-1 阻滯劑藥物 nivolumab 和 MK-3475 突破性療法稱號,，在最近的關(guān)于黑色素瘤的早期臨床試驗(yàn)中,，兩者均表現(xiàn)出前所未有的良好的療效（nivolumab 還可有效用于腎癌和肺癌的治療）。在 2014 年 9 月份,，Mk-3475 （pembrolizumab）成為首款獲得 FDA 批準(zhǔn)的 PD-1 靶向藥物,。PD-1 靶向藥物 MPDL3280A 在臨床試驗(yàn)中同樣表現(xiàn)出對抗晚期黑色素瘤的效應(yīng)。最近研究提示不同檢查點(diǎn)抑制劑藥物聯(lián)合使用或一種免疫激活藥物如干擾素,、白細(xì)胞介素等聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑藥物或可進(jìn)一步改善患者的獲益,。

患者和幸存者生存質(zhì)量得到顯著改善

在過去的十年中，研究發(fā)現(xiàn)了一系列新的治療方式,，可改善患者從診斷到生存每一步的生活質(zhì)量,。此外,，強(qiáng)調(diào)對早期姑息治療和積極治療進(jìn)行整合將有助于許多患者，特別是可促使晚期患者能夠生活得更好,。

緩解癌癥相關(guān)的不良影響

旨在控制不良效應(yīng)的新策略可很大程度上改善患者的生活質(zhì)量,，不管是治療期間還是治療后。舉例而言,，兩項獨(dú)立研究表明抗抑郁藥物度洛西汀和抗精神病藥奧氮平是預(yù)防化療周圍神經(jīng)病變及惡心等兩項常見不良影響的有效藥物,。另一項研究發(fā)現(xiàn)了一種針對常見但未引起足夠重視的癥狀—抑郁和疼痛的治療方法。越來越多的證據(jù)證實(shí)非醫(yī)療手段如針灸和瑜伽對提高患者和幸存者身心健康的有效性,?？赡艿囊嫣幇ň徑馄诤吞弁矗纳粕钯|(zhì)量,，減少藥物使用等,。

癌癥治療與早期姑息治療相結(jié)合

2010 年的一項關(guān)鍵臨床試驗(yàn)證實(shí)，與單一積極治療相比,，治療中整合早期姑息治療可顯著改善晚期肺癌患者的生活質(zhì)量并延長生存達(dá)數(shù)月之久,。此外，接受過早期姑息治療的患者在臨終時刻不太可能接受高強(qiáng)度積極護(hù)理如復(fù)蘇,。該研究引發(fā)了新一輪對晚期患者姑息治療的熱潮,。這項研究還提到了 2012 年 ASCO 發(fā)布的臨時指南推薦：對于任何轉(zhuǎn)移癌或高癥狀負(fù)荷患者均可在早期標(biāo)準(zhǔn)癌癥治療中伴隨姑息治療。

可降低癌癥風(fēng)險的常見藥物

大量臨床試驗(yàn)表明一些常用藥物可能對癌癥預(yù)防產(chǎn)生重要作用,。例如，對近 50 個流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析顯示,，口服避孕藥每 5 年可減少卵巢癌風(fēng)險 20%,。在終止服用該藥 30 年內(nèi)這一減少效應(yīng)仍然存在。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),，每日服用阿司匹林可減少結(jié)直腸癌風(fēng)險,，但出于胃出血等風(fēng)險的考慮，不推薦常規(guī)使用阿司匹林作為癌癥預(yù)防手段,，下一步的研究還將探討抗炎藥物在癌癥預(yù)防和治療中的作用,。