圖 1 這十年 FDA 批準(zhǔn)的抗癌藥物匯總（2014 年截止至十月份）

十年前，美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)起了 TCGA 項(xiàng)目,，它也成為此類項(xiàng)目中最早及涉及范圍最廣的一個(gè)。迄今為止 TCGA 研究網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)描繪出了 10 種不同癌癥類型的完整分子圖譜,。今天,，TCGA 及其他大通量測序項(xiàng)目不斷探索出寶貴的信息，將有助于通過一系列路徑改善患者預(yù)后,，患者選擇最適合的治療方式成為可能,，研究還發(fā)現(xiàn)了新的癌癥驅(qū)動(dòng)基因異常，這些基因可能成為新藥的靶點(diǎn),。

經(jīng)歷了數(shù)十年的穩(wěn)步發(fā)展,，抗體免疫治療領(lǐng)域終于在近年迎來了期盼已久的重大成功，它首先發(fā)生在晚期黑色素瘤的治療中,，其后一系列其他癌癥類型,，包括肺癌的最常見類型等也獲得進(jìn)展,。此前缺乏有效治療手段的患者人群經(jīng)新型療法治療后生存期出現(xiàn)了顯著的延長，近期一項(xiàng)長期研究提示抗體免疫療法在完成治療多年后仍對腫瘤生長產(chǎn)生作用,。

另一種免疫療法致力于重組自身的免疫細(xì)胞以攻擊腫瘤細(xì)胞,，它對于特定的血液腫瘤以及一系列實(shí)體腫瘤同樣表現(xiàn)出色。過去的十年間首款癌癥疫苗也得以問世（宮頸癌 Gardasil 疫苗）,。探索其他類型癌癥疫苗的試驗(yàn)也正在進(jìn)行中,。最后，大規(guī)模的篩查研究帶來了新的重要證據(jù),，表明對于一些常見癌癥如肺癌,、乳腺癌以及前列腺癌可推進(jìn)篩查實(shí)踐。

靶向治療迅速發(fā)展

最近的十年間,，我們看到由 FDA 批準(zhǔn)的新型靶向治療藥物有了穩(wěn)步且迅猛的增加,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過新型化療藥物的研發(fā)速度（圖 2）。這期間大約有 40 種新型靶向藥物得到批準(zhǔn),，其中許多都改變了傳統(tǒng)的治療模式,，極大地改善了許多癌癥患者的預(yù)后。

圖 2 近十年 FDA 批準(zhǔn)的抗癌藥物類（2014 年截止至十月）

新型腫瘤饑餓療法

首先介紹抗血管生成抑制劑,，這是一類旨在減少腫瘤新血管生成的藥物,，已成為許多晚期和侵襲性癌癥的成功療法。FDA 批準(zhǔn)的此類首款藥物是貝伐單抗,，它在 2004 年被批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌,，此后被用于某些肺癌、腎癌,、卵巢癌和腦腫瘤,。隨后，其他血管生成抑制劑藥物如阿西替尼,、卡博替尼,、帕唑帕尼、瑞格非尼,、索拉非尼,、舒尼替尼、凡德他尼及阿柏西普相繼被批準(zhǔn)用于晚期腎癌,、胰腺癌,、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌及胃腸間質(zhì)瘤和肉瘤的治療,。

EGFR 抑制劑：靶向關(guān)鍵的信號通路

腫瘤與血管

另一類主要的靶向藥物旨在破壞細(xì)胞關(guān)鍵的信號通路,，尤其是控制癌細(xì)胞生長的信號網(wǎng)絡(luò)。其中一個(gè)通路被 EGFR 蛋白所控制,。首款 EGFR 藥物是吉非替尼,，它在 2003 年被批準(zhǔn)用于 NSCLC 的治療,。兩年后，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了第二款 EGFR 藥物西妥昔單抗用于治療晚期結(jié)直腸癌,，另一款類似的藥物帕尼單抗也于 2006 年得到批準(zhǔn),。然而在 2008 年，新研究揭示攜帶 KRAS 基因突變的結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗和帕尼單抗產(chǎn)生抗性,。這一發(fā)現(xiàn)要求對 KRAS 基因突變進(jìn)行常規(guī)檢測,，以確保患者可從上述兩款藥物治療中獲益,，同時(shí)使其他患者免于無益治療帶來的不良影響,。

在 2004 年和 2005 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 EGFR 抑制劑厄洛替尼用于 NSCLC 以及晚期胰腺癌的治療,。最近,，在 2013 年，美國 FDA 批準(zhǔn)了阿法替尼用于攜帶 EGFR 基因特異突變的晚期 NSCLC 患者的治療,。其他 EGFR 靶向藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究,。

新 HER2 療法為乳腺癌治療帶來持續(xù)突破

大約在 15 年前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了針對腫瘤組織過度表達(dá)人類表皮生長因子受體 2(HER2) 的第一款治療藥物,。大約有 15% 到 20% 的乳腺癌患者攜帶上述遺傳異常（HER2 陽性癌癥）,。與同族的 EGFR 相似，HER2 也可促進(jìn)癌細(xì)胞生長,。從那以后又誕生了四款 HER2 靶向藥物,，均可改善 HER2 陽性乳腺癌患者的生存。

首款 HER2 藥物曲妥珠單抗與化療聯(lián)合使用時(shí)可極大改善晚期 HER2 陽性乳腺癌女性患者的生存,。在 2006 年,，曲妥珠單抗被批準(zhǔn)用于早期 HER2 陽性乳腺癌患者,，以期減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),。

最近，一項(xiàng)重要研究發(fā)現(xiàn)與曲妥珠單抗單一治療相比,，針對 HER2 的雙重打擊更為有效,，這導(dǎo)致了 FDA 于 2012 年批準(zhǔn)了第二種 HER2 藥物帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗用于晚期 HER2 陽性乳腺癌患者，進(jìn)而于 2013 年批準(zhǔn)用于早期該病的治療,。同年,，曲妥珠單抗 -emtansine (T-DM1)（曲妥珠單抗與一種化療藥物相偶聯(lián)）也得到批準(zhǔn)。這種聯(lián)合治療方案不僅比單一藥物治療更有效,，而且可使得藥物精確靶向運(yùn)達(dá)乳腺癌細(xì)胞,，從而減少對健康組織細(xì)胞的不利影響。對于經(jīng)多項(xiàng)既往治療后惡化的 HER2 陽性乳腺癌來說,，這是最優(yōu)治療方案,。

第四款 HER2 藥物拉帕替尼于 2007 年得到批準(zhǔn),，當(dāng)與芳香酶抑制劑藥物聯(lián)合使用時(shí)可有效治療 HER2 陽性及荷爾蒙受體陽性 /HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

靶向作用于多重分子通路的藥物：前景廣闊

研究者們不斷發(fā)現(xiàn)許多癌癥藥物可同時(shí)阻斷多種分子靶標(biāo)或通路,，這使得它們成為更有效的抗癌利器,，舉例而言，凡德他尼（2011 年被批準(zhǔn)用于治療甲狀腺癌）可阻斷 EGFR,、VEGFR（參與腫瘤血管生長的蛋白）以及 RET,。結(jié)直腸癌藥物瑞格非尼（于 2012 年得到批準(zhǔn)）可阻斷 6 種不同的癌癥通路：VEGFR1-3、TIE2,、PDGFR,、FGFR、KIT 和 RET,。

新靶點(diǎn)和新藥

新藥研發(fā)的前景極其誘人,。2013 年和 2014 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了曲美替尼和達(dá)拉菲尼,，這兩款藥物可用于 BRAF 基因特定突變型黑色素瘤的治療,，該基因控制著 MEK 通路?？死镞虻倌幔ㄓ?2013 年批準(zhǔn)）可靶向作用于 ALK 基因突變的肺癌和兒童癌癥,。替西羅莫司（2007 年批準(zhǔn)）和依維莫司（2012 年批準(zhǔn)）可阻斷 mTOR 通路，后者可控制若干癌癥的生長,，包括乳腺癌,、胰腺癌以及腎癌。依維莫司是 HER2 陰性乳腺癌的首款有效的靶向藥物,，此種類型占乳腺癌的大部分,。依維莫司與芳香酶抑制劑藥物聯(lián)合使用被批準(zhǔn)用于激素受體陽性、HER2 陰性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者,。尼羅替尼（2007 年批準(zhǔn)）和達(dá)沙替尼（2010 年批準(zhǔn)）可靶向作用于 BCR-ABL,，這種特異性蛋白僅可見于某些類型的白血病。

迎接免疫治療時(shí)代

早在一百年前科學(xué)家就已知道免疫系統(tǒng)是對抗癌癥的強(qiáng)大力量,。但直到最近十年免疫治療才真正開始給癌癥治療帶來變革,。目前從口服藥物到為每個(gè)患者量身定做的基于細(xì)胞的治療方式等幾個(gè)方向都已取得進(jìn)展。

激發(fā)免疫系統(tǒng)對抗癌癥

T 細(xì)胞在抗癌中扮演了重要角色,。2011 年,，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)伊匹單抗為黑色素瘤的突破性治療藥物。伊匹單抗是一種靶向作用于 T 細(xì)胞 CTLA-4 蛋白的免疫藥物,，后者可抑制 T 細(xì)胞的殺傷作用,。臨床試驗(yàn)中，患者會(huì)出現(xiàn)快速且明顯的腫瘤消退現(xiàn)象，并且在治療結(jié)束相當(dāng)長時(shí)間后仍然有獲益（對于一些患者而言可能持續(xù)數(shù)年）,。

此后又有一些所謂的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物被開發(fā)出來,，尤其是一些藥物可靶向作用于 PD-1/PD-L1 通路，該通路有助于腫瘤逃避免疫系統(tǒng),。FDA 授予 PD-1 阻滯劑藥物 nivolumab 和 MK-3475 突破性療法稱號,，在最近的關(guān)于黑色素瘤的早期臨床試驗(yàn)中，兩者均表現(xiàn)出前所未有的良好的療效（nivolumab 還可有效用于腎癌和肺癌的治療）,。在 2014 年 9 月份,，Mk-3475 （pembrolizumab）成為首款獲得 FDA 批準(zhǔn)的 PD-1 靶向藥物。PD-1 靶向藥物 MPDL3280A 在臨床試驗(yàn)中同樣表現(xiàn)出對抗晚期黑色素瘤的效應(yīng),。最近研究提示不同檢查點(diǎn)抑制劑藥物聯(lián)合使用或一種免疫激活藥物如干擾素,、白細(xì)胞介素等聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑藥物或可進(jìn)一步改善患者的獲益。

患者和幸存者生存質(zhì)量得到顯著改善

在過去的十年中,，研究發(fā)現(xiàn)了一系列新的治療方式,，可改善患者從診斷到生存每一步的生活質(zhì)量。此外,，強(qiáng)調(diào)對早期姑息治療和積極治療進(jìn)行整合將有助于許多患者,，特別是可促使晚期患者能夠生活得更好。

緩解癌癥相關(guān)的不良影響

旨在控制不良效應(yīng)的新策略可很大程度上改善患者的生活質(zhì)量,，不管是治療期間還是治療后,。舉例而言，兩項(xiàng)獨(dú)立研究表明抗抑郁藥物度洛西汀和抗精神病藥奧氮平是預(yù)防化療周圍神經(jīng)病變及惡心等兩項(xiàng)常見不良影響的有效藥物,。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種針對常見但未引起足夠重視的癥狀—抑郁和疼痛的治療方法,。越來越多的證據(jù)證實(shí)非醫(yī)療手段如針灸和瑜伽對提高患者和幸存者身心健康的有效性?？赡艿囊嫣幇ň徑馄诤吞弁?，改善生活質(zhì)量，減少藥物使用等,。

癌癥治療與早期姑息治療相結(jié)合

2010 年的一項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)證實(shí),，與單一積極治療相比，治療中整合早期姑息治療可顯著改善晚期肺癌患者的生活質(zhì)量并延長生存達(dá)數(shù)月之久,。此外,，接受過早期姑息治療的患者在臨終時(shí)刻不太可能接受高強(qiáng)度積極護(hù)理如復(fù)蘇,。該研究引發(fā)了新一輪對晚期患者姑息治療的熱潮,。這項(xiàng)研究還提到了 2012 年 ASCO 發(fā)布的臨時(shí)指南推薦：對于任何轉(zhuǎn)移癌或高癥狀負(fù)荷患者均可在早期標(biāo)準(zhǔn)癌癥治療中伴隨姑息治療。

可降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的常見藥物

大量臨床試驗(yàn)表明一些常用藥物可能對癌癥預(yù)防產(chǎn)生重要作用,。例如,，對近 50 個(gè)流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析顯示，口服避孕藥每 5 年可減少卵巢癌風(fēng)險(xiǎn) 20%。在終止服用該藥 30 年內(nèi)這一減少效應(yīng)仍然存在,。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),，每日服用阿司匹林可減少結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)，但出于胃出血等風(fēng)險(xiǎn)的考慮,，不推薦常規(guī)使用阿司匹林作為癌癥預(yù)防手段,，下一步的研究還將探討抗炎藥物在癌癥預(yù)防和治療中的作用。