多藥耐藥和廣藥耐藥結(jié)核分枝桿菌的出現(xiàn)使全球抗結(jié)核的形勢(shì)日益嚴(yán)峻，開(kāi)發(fā)療效好,、不良反應(yīng)小且不易耐藥的新型抗結(jié)核藥物迫在眉睫。近 10 年來(lái),，抗結(jié)核化療新藥研發(fā)取得了較明顯進(jìn)展,。作者對(duì)近年來(lái)抗結(jié)核病化療藥物的研究進(jìn)展作一綜述。結(jié)核分枝桿菌,，簡(jiǎn)稱(chēng)結(jié)核桿菌,，是引起結(jié)核病的病原菌。早在 1882 年,，德國(guó)科學(xué)家 Robert Koch 就已證明結(jié)核分枝桿菌是結(jié)核病的致病菌,。結(jié)核病至今仍是重要的傳染病。據(jù) WHO 統(tǒng)計(jì),，全球大約 1/3 的人口感染結(jié)核分枝桿菌,，在某些發(fā)展中國(guó)家成人中結(jié)核分枝桿菌攜帶率高達(dá) 80%，其中 5%-10% 的攜帶者可發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核,。
每年大約有 800 萬(wàn)新生病例發(fā)生,，170 萬(wàn)人死于該病。我國(guó)是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一,，耐多藥肺結(jié)核患者人數(shù)位居世界首位,，普通肺結(jié)核患者人數(shù)僅次于印度，據(jù)世界第二,。我國(guó)結(jié)核病疫情現(xiàn)狀呈現(xiàn)“六多”的特點(diǎn),，即感染人數(shù)多、患病人數(shù)多,、新發(fā)患者多,、死亡人數(shù)多、農(nóng)村患者多和耐藥患者多,。
全國(guó)約有 5.5 億人感染結(jié)核桿菌,，目前發(fā)患者數(shù)約為 130 萬(wàn),，占全球 14.3%,。全國(guó)有活動(dòng)性肺結(jié)核患者約 523 萬(wàn)人，80% 患者集中于農(nóng)村，其中具有傳染性的肺結(jié)核病患者約者占 1/4,。全國(guó)每年約有 13 萬(wàn)人死于結(jié)核病,，是其他傳染病和寄生蟲(chóng)并死亡人數(shù)總和的 2 倍。全國(guó)結(jié)核病患者中耐藥患者占 1/4,，占全球每年新發(fā)耐藥結(jié)核病人數(shù)的 1/4,。因此結(jié)核病的防治，特別是多藥耐藥結(jié)核?。∕DR-TB）和廣泛耐藥結(jié)核?。╔DR-TB）的防治仍應(yīng)受到全球的高度重視。結(jié)核病治療周期長(zhǎng),，藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重,，結(jié)核分枝桿菌耐藥性增強(qiáng)，因此開(kāi)發(fā)具有高效,、低毒和安全的新型抗結(jié)核病化學(xué)藥物迫在眉睫,。筆者將對(duì)抗結(jié)核病化療藥物的研究進(jìn)展作一綜述。結(jié)核病化療藥物發(fā)展歷程抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)是 20 世紀(jì)最偉大的發(fā)現(xiàn)之一,。在鏈霉素問(wèn)世前,，結(jié)核病成為死亡的代名詞，直到鏈霉素的出現(xiàn),，人類(lèi)看到了戰(zhàn)勝肺結(jié)核的希望,。很快鏈霉素成為治療肺結(jié)核的代表性藥物。肺結(jié)核藥物治療的第 2 次重大變革發(fā)生在英國(guó),，英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)結(jié)核病研究中心利用利福平和吡嗪酰胺等藥物治療結(jié)核病,，將治療病程從 18 個(gè)月縮短到 6 個(gè)月。
抗生素,、卡介苗和化療藥物的問(wèn)世,，是人類(lèi)在與肺結(jié)核抗?fàn)幨飞侠锍瘫降膭倮ｆ溍顾?、異煙肼,、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺組成了經(jīng)典的一線抗結(jié)核病化療藥物?，F(xiàn)行結(jié)核病治療的標(biāo)準(zhǔn)方案為 WHO 推薦的“督導(dǎo)短程化療”策略,，即異煙肼、利福平,、乙胺丁醇和吡嗪酰胺聯(lián)合治療 6 個(gè)月,。
但人類(lèi)并沒(méi)有因此徹底戰(zhàn)勝結(jié)核病，一線抗結(jié)核病治療藥物因藥物不良反應(yīng)（ ADR）嚴(yán)重,，治療周期長(zhǎng),，臨床應(yīng)用受到極大限制,。而快速耐藥，肺結(jié)核和艾滋病聯(lián)合感染,，給抗結(jié)核病治療帶來(lái)更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn),。WHO 推薦的二線抗結(jié)核藥物包括注射劑（阿米卡星和卷曲霉素），以及一些口服抑菌藥（對(duì)氨水楊酸鈉,、環(huán)絲氨酸,、乙硫異煙肼／丙硫異煙肼），還包括一些氟喹諾酮類(lèi)藥物（左氧氟沙星和莫西沙星）,。該類(lèi)藥物相比一線肺結(jié)核治療藥物大多療效差,、毒性大、治療周期長(zhǎng)且價(jià)格昂貴,。
在使用該類(lèi)藥物治療多藥耐藥肺結(jié)核感染時(shí)并沒(méi)有統(tǒng)一的治療指南,，必須實(shí)行患者個(gè)體化治療方案。但隨著研究深入,，具有更強(qiáng)抗菌活性的新型氟喹諾酮類(lèi)藥物及新化學(xué)結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn),，此類(lèi)藥物具有較好的殺菌抑菌作用，治療療程短,，不良反應(yīng)小且不與其他抗結(jié)核藥產(chǎn)生交叉耐藥,。使用化療藥物是治療結(jié)核病的主要手段，當(dāng)前使用的一線抗結(jié)核病藥品種少,、療程長(zhǎng),、長(zhǎng)期藥物聯(lián)合治療患者依從性差、不良反應(yīng)嚴(yán)重,，加之廣泛及不規(guī)范使用使得耐藥菌發(fā)展日趨嚴(yán)重,，MDR-TB 和 XDR-TB 的流行使全球抗結(jié)核病的事業(yè)面臨更大的挑戰(zhàn)。但是,，近幾年新型抗結(jié)核病藥物的研發(fā)已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展,，也使得人們對(duì)他們未來(lái)臨床的使用充滿了期待，也為人類(lèi)戰(zhàn)勝結(jié)核病增強(qiáng)了信心,。新型抗結(jié)核藥1. 利福霉素類(lèi)
利福霉素類(lèi)藥物目前臨床應(yīng)用的有利福平,、利福噴丁及利福布汀等。該類(lèi)藥物對(duì)緩慢和間斷生長(zhǎng)的結(jié)核分枝桿菌具有殺菌活性,。利福噴?。▓D 1，1）的抗菌活力是利福平的 2-10 倍,，是一個(gè)高效和長(zhǎng)效利福霉素類(lèi)藥物（t1/213.2 h,，tmax 5-6 h），每周 2 次劑量就能有效治療,。
研究表明其聯(lián)用異煙肼,、乙胺丁醇和吡嗪酰胺可以將療程縮短至 5 個(gè)月,，對(duì)肺部病灶顯效率達(dá) 95，38%,，空洞閉合率達(dá) 72.7%，且能降低發(fā)生類(lèi)流感綜合征的風(fēng)險(xiǎn),。但其蛋白結(jié)合率高和濃度低則限制其療效?，F(xiàn)高劑量給藥處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)。其與利福平有交叉耐藥性,，且有致畸作用,。利福布汀（圖 1,，2）是一種半合成利福霉素類(lèi)抗生素,，結(jié)構(gòu)與利福平相似，對(duì)結(jié)核桿菌或非典型結(jié)核桿菌特別是鳥(niǎo)結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體作用強(qiáng),，其作用在體外為利福平的 2-10 倍,，在體內(nèi)為利福平的 6-7 倍，主要用于治療獲得性免疫缺陷綜合征患者鳥(niǎo)分枝桿菌感染綜合征,。
利福美坦（rifametane,，圖 1，3）是氨基甲基利福霉素類(lèi)高效和長(zhǎng)效新衍生物,。相比利福平,，利福美坦具有更強(qiáng)的抗結(jié)核活性，且對(duì)利福平耐藥結(jié)核分枝桿菌具有活性,。Ⅰ期臨床研究表明,，其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)顯著優(yōu)于利福平，現(xiàn)已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn),。
T-11（rifalong,，rifacinna，圖 1,，4）即 3-（4- 肉桂基 -1- 哌嗪基亞胺基甲基）利福霉素 SV 鈉鹽,，其對(duì) MTB 活性 MIC90 值為 0.062 mg·L-1，對(duì) MDR-TB 抑制率達(dá) 25%-30%,，且低毒,、無(wú)致畸性和胚胎毒性。單藥每日劑量 10mg·kg -1 能完全清除實(shí)驗(yàn)性廣義結(jié)核病中的分枝桿菌,。
臨床研究表明,，T-11 對(duì)浸潤(rùn)性、播散性以及空洞性肺結(jié)核患者有較好的療效,，且耐受性和安全性也較好,，現(xiàn)或處于Ⅱ期臨床試驗(yàn),。此外還有哌啶利福霉素和乙硫利福霉素等哌啶類(lèi)長(zhǎng)效利福霉素目前也處在探索研究階段，有望以后成為一線抗結(jié)核藥中的一員,。
2. 氟喹諾酮類(lèi)
氟喹諾酮類(lèi)為 WHO 推薦的治療 MDR-TB 的候選藥物,，目前已上市并進(jìn)行臨床研究的氟喹諾酮類(lèi)抗結(jié)核藥主要有：環(huán)丙沙星、氧氟沙星,、司帕沙星,、莫西沙星和加替沙星。其中司帕沙星因具有光學(xué)毒性,，臨床使用受到限制,。近年來(lái)，全球相繼有 54 個(gè)國(guó)家報(bào)道了耐氟喹諾酮類(lèi)結(jié)核桿菌的出現(xiàn),。
加替沙星與乙硫異煙胺 / 吡嗪酰胺（或乙胺丁醇）聯(lián)合用藥,，可治療對(duì)多種藥物具有耐藥的結(jié)核菌。臨床研究證明左氧氟沙星聯(lián)用其他抗結(jié)核藥物在初始治療,，以及耐藥結(jié)核病治療上取得良好的效果,，因其療效好、毒性低且與其他抗結(jié)核藥不產(chǎn)生交叉耐藥,，故在 WHO 耐多藥結(jié)核指南中被推薦,。
莫西沙星有望代替乙胺丁醇和吡嗪酰胺成為一線治療藥物。研究表明莫西沙星聯(lián)用利福平,、甲硝噠唑,、阿米卡星 / 卷曲霉素對(duì)休眠期 MDR-TB 有明顯作用。岳華山等研究發(fā)現(xiàn)莫西沙星相比左氧氟沙星治療 MDR-TB 具有更好的療效和更高的痰菌轉(zhuǎn)陰率及更低的不良反應(yīng)發(fā)生率,。
近年來(lái),，由日本第一制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的第 4 代喹諾酮類(lèi)藥物西他沙星也具有較好的抗結(jié)核分枝桿菌的作用。此外還有一些新型的氟喹諾酮類(lèi)藥物正處于臨床前研究階段,。
DC-159a（MIC90 0.05 mg·L-1,，圖 2，5）抗菌譜廣,，且抗菌活性明顯高于其他氟喹諾酮類(lèi)藥物,；2006 年進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，目前處于結(jié)核病治療的臨床前研究階段,。
ACH-702（圖 2,，6）是異噻唑酮喹諾酮類(lèi)，其抗菌譜廣,，作用機(jī)制是抑制 DNA 旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ,，對(duì)耐藥性結(jié)核分枝桿菌（MIC50 0.062 5 mg·L-1）顯示良好活性，有望成為抗 TB 候選藥,。
KQR-10018（MIC 0.04 mg·L-1,，圖 2,，7）對(duì)復(fù)制期和非復(fù)制期結(jié)核分枝桿菌均顯示優(yōu)秀活性，在小鼠模型中,，對(duì)結(jié)核分枝桿菌效力高于異煙肼,，相比莫西沙星半衰期較短，但其口服生物利用度高和細(xì)胞毒性低,，可能會(huì)在治療抗結(jié)核病方面有出色表現(xiàn),。
將喹諾酮類(lèi)藥物和一線抗結(jié)核病藥物以曼尼西堿、腙等方式鍵合形成的先導(dǎo)化合物具有脂溶性好,，對(duì)結(jié)核分枝桿菌穿透力強(qiáng)，比單獨(dú)使用抗結(jié)核病藥物活性更強(qiáng)等特點(diǎn),，有潛在的前藥開(kāi)發(fā)價(jià)值,。
3. 噁唑烷酮類(lèi)
噁唑烷酮類(lèi)是一類(lèi)新型蛋白質(zhì)合成抑制劑抗生素，具有較強(qiáng)的抗革蘭陽(yáng)性菌和結(jié)核分枝桿菌的作用,。利奈唑胺于 2000 年通過(guò)美國(guó) FDA 認(rèn)證在美國(guó)上市,。最近研究發(fā)現(xiàn)大部分 MDR-TB 對(duì)利奈唑胺敏感，但因其具有嚴(yán)重的骨髓抑制,、神經(jīng)毒性和血小板減少癥等不良反應(yīng),，僅作為抗結(jié)核病三線治療藥物用于聯(lián)合治療。
有研究表明使用利奈唑胺 4d 后發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者出現(xiàn) 5- 羥色胺綜合征,，使用 6 周后出現(xiàn)乳酸性酸中毒,，而視神經(jīng)炎和周?chē)窠?jīng)炎出現(xiàn)在使用 5 個(gè)月左右。此外是由韓國(guó) Dong-A 公司研制,、Trius 公司開(kāi)發(fā)的第 2 代噁唑烷酮類(lèi)抗菌藥 Torezolid（圖 3,，8）其抗菌活性是利奈唑胺的 4-8 倍，其口服制劑（治療 cSSSI）目前處于Ⅱ期臨床,。
另一個(gè)噁唑烷酮候選物 Radezolid（RX-1714,，圖 3，9）是由 Rib-X 公司研發(fā)的目前已完成 2 項(xiàng) CAP 及非復(fù)雜性 SSSI 的Ⅱ期臨床試驗(yàn),。據(jù)報(bào)道,，Radezolid 對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的體外活性是利奈唑胺的 2-4 倍。由輝瑞公司研發(fā)的 Sute-zolid（ PNU-100480,，圖 3,，10）和阿斯利康制藥公司研發(fā) AZD5847（圖 3，11）也已經(jīng)分別進(jìn)入Ⅱ期臨床研究,。
Kamal 等對(duì)利奈唑酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,，得到 5 位芳香硫酰基取代的唑烷酮類(lèi)抗菌劑（圖 3,，12）,，其在體外表現(xiàn)出較好的抗結(jié)核桿菌活性,，其 MIC 值為 1.0 mg·L-1（利奈唑酮的 MIC 值為 2.0 mg·L-l），是一類(lèi)非常具有發(fā)展前景的抗結(jié)核藥物,。
4. 硝基咪唑類(lèi)
硝基咪唑類(lèi)抗生素是一類(lèi)細(xì)菌細(xì)胞壁合成抑制劑抗生素,。OPC-67683（圖 4，13）由日本大冢制藥有限公司研制,，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制分枝菌酸的合成而抑制細(xì)胞壁的生物合成,。其對(duì) 70 多株敏感及耐藥結(jié)核分枝桿菌的 MIC 范圍為 0.036-0.021 mg·L-1，現(xiàn)已正在 MDR-TB 患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn),。
PA-824（圖 4,，14）是對(duì)鳥(niǎo)型結(jié)核分枝桿菌和耐多藥結(jié)核分枝桿菌有高度活性的化合物，在低氧非復(fù)制狀態(tài)下,，作為氧化亞氮供體而發(fā)揮殺菌作用,，還能降低細(xì)菌 ATP 水平，抑制細(xì)胞壁合成導(dǎo)致細(xì)菌死亡,。在慢性結(jié)核桿菌感染模型中,，治療最初 2 個(gè)月內(nèi) PA-824（ 100 mg·kg -1）的療效與異煙肼（25 mg·kg-1）相當(dāng)，但在隨后 4 個(gè)月內(nèi)的抗結(jié)核桿菌活性則遠(yuǎn)強(qiáng)于異煙肼或莫西沙星（ 100 mg·kg -1）,，而與利福平,、異煙肼方案的療效相當(dāng)。
Tasneen 等的研究顯示,，在慢性結(jié)核桿菌感染模型中,，吡嗪酰胺可以大幅提高 PA-824 的活性，且 PA-824（100 mg·kg-1）聯(lián)合利福平一吡嗪酰胺治療比現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)方案（利福平,、異煙肼,、吡嗪酰胺）更有效。其在工期臨床試驗(yàn)已經(jīng)取得了鼓舞人心的結(jié)果,。
臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,，PA-824 的 tmax（達(dá)峰時(shí)間）為 4-5 h，t1/2 為 18 h,，將 PA-824 加入聯(lián)合用藥方案將有望縮短結(jié)核治療的療程,，現(xiàn)已進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)。上世紀(jì) 60 年代問(wèn)世的甲硝唑在治療結(jié)核病也發(fā)揮著積極的作用,，目前美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所正在進(jìn)行甲硝唑與二線抗結(jié)核藥聯(lián)用抗結(jié)核的效果的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)研究,，為老藥新用開(kāi)辟了新領(lǐng)域。
5. 二芳基喹啉
Bedaquiline（TMC207,，圖 5,，15）是二芳基喹啉類(lèi)新藥代表，是由美國(guó)強(qiáng)生公司研發(fā)的全新抗結(jié)核病藥，其作用機(jī)制是作用于 ATP 合成酶的低聚體亞單位來(lái)抑制結(jié)核桿菌 ATP 合成酶,。
研究表明,，在小鼠模型中，將該化合物引入到治療方案,，2 個(gè)月即能清楚小鼠肺部的分枝結(jié)核桿菌,。將其加入到 OBR（optimized background regimen）治療方案中，前 2 周 400 mg·d-1,，后改為 1 周 3 次,，每次 200 mg，持續(xù)治療 6 個(gè)月,，相比 OBR 治療方案顯示出更好痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率和轉(zhuǎn)陰速度?，F(xiàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，是一個(gè)值得期待的新藥,。6. 二胺類(lèi)衍生物
SQ-109（圖 5,，16）是由 Sequella 公司篩選的新型抗結(jié)核化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與乙胺丁醇類(lèi)似,，其活性在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中比乙胺丁醇高 10 倍,。其準(zhǔn)確作用機(jī)制尚不明確,，但其對(duì)耐乙胺丁醇結(jié)核分枝桿菌菌株有效,，故其可能與乙胺丁醇存在不同的作用機(jī)制，可將其視為一類(lèi)新的抗結(jié)核病藥物,。
其半衰期長(zhǎng),，藥效持久，劑量耐受性好,，用藥安全,。2009 完成了工期臨床試驗(yàn)研究，目前 SQ-109 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,。此外最新研究發(fā)現(xiàn)二哌啶類(lèi)似物 SQ-609 具有良好的體外抗結(jié)核活性,，目前正在進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)。
7. 其他
此外,，吡咯類(lèi) LL-3858（圖 6,，17），硝基苯衍生物 BT2038（圖 6,，18）和 DNB1（圖 6,，19）也是近年來(lái)研發(fā)的熱點(diǎn)。研究表面 LL-3858 對(duì)宿主細(xì)胞體內(nèi)外的敏感菌株,、耐藥菌株和非分枝桿菌株都具有較強(qiáng)的殺菌作用,，現(xiàn)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，主要推薦用于治療多藥耐藥和廣泛耐藥菌株感染。
體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,，BT2038 的對(duì)映異構(gòu)體 BT2043 具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌 H37Rv 效果,。研究表明 BT2043 通過(guò)抑制核糖差像異構(gòu)酶 DprEl 進(jìn)而影響細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮作用，并證明 BT2043 是前藥,。目前還在進(jìn)行該化合物的臨床前研究,。研究表明 DNB1 作用機(jī)制與 BT2043 相似，目前該藥還在臨床前開(kāi)發(fā)中,。
結(jié)語(yǔ)結(jié)核病給人類(lèi)健康帶來(lái)了嚴(yán)重的威脅,，全球結(jié)核病防治形勢(shì)仍然嚴(yán)峻，特別是 MDR-TB 和 XDR-TB 的流行給結(jié)核病防治帶來(lái)了嚴(yán)重的挑戰(zhàn),。但是隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展的及新型抗結(jié)核藥的不斷研發(fā),、問(wèn)世，讓人類(lèi)看到了戰(zhàn)勝結(jié)核病的希望,。這些新藥與現(xiàn)有的抗結(jié)核病藥物聯(lián)用在提高療效,、縮短療程和減緩耐藥上取得了突破性進(jìn)展。
隨著基因技術(shù)和蛋白組學(xué)等領(lǐng)域的不斷發(fā)展,，人們對(duì)結(jié)核桿菌致病,、耐藥的機(jī)制也將有更加深入認(rèn)識(shí)，今后可能在新靶點(diǎn),、新機(jī)制以及新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)會(huì)有突破性發(fā)展,，相信隨著新型抗結(jié)核病藥物以及新的治療方案的不斷出現(xiàn)，防治結(jié)核病將不再是難題,。
