大約 2%-7% 的 NSCLC 病人有間變淋巴瘤激酶（ALK）重排,。ALK 重排與幾種癌癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān),，與腺癌的發(fā)生有關(guān)，與不吸煙或輕度吸煙者有關(guān),，也與發(fā)病年齡輕有關(guān),。
最近 III 期隨機(jī)臨床研究顯示克唑替尼靶向 ALK 的有效性，該藥是酪氨酸激酶抑制劑,，中位 PFS 為 7.7 個月,，反應(yīng)率 65%。但是標(biāo)準(zhǔn)化療在 ALK 陽性 NSCLC 病人中的活性尚未確立,。
2 個小型回顧性研究報(bào)告 ALK 陽性與陰性病人相比,，含培美曲塞化療可延長 PFS，增加反應(yīng)率,。另一個前瞻性研究也顯示 ALK 陽性病人反應(yīng)率可達(dá) 29%,，遠(yuǎn)高于普通肺腺癌病人 12.8% 的反應(yīng)率。但最近另一項(xiàng)回顧性研究卻發(fā)現(xiàn)培美曲塞單藥或是與鉑劑聯(lián)合治療 ALK 陽性或野生型的病人,，其 PFS 相似,。
為了確定 ALK 重排陽性是否對培美曲塞更敏感，韓國的 Jae Cheol Lee 博士在 Clin Lung Cancer 雜志上發(fā)表了一項(xiàng)回顧性分析,，探討 ALK 陽性和野生型病人接受含培美曲塞方案的治療后的臨床結(jié)果,。
2010.01-2014.03 期間進(jìn)展期肺腺癌病人并接受培美曲塞治療，證實(shí)存在間變淋巴瘤激酶（ALK）重排或是存在表皮生長因子受體（EGFR）突變或是鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）突變,。根據(jù)遺傳學(xué)改變分析含培美曲塞治療的臨床結(jié)果,。
共 442 名病人，52 人 ALK 易位,，188 人 EGFR 突變,，34 人 KRAS 突變，168 人野生型,。平均年齡 57±11 歲,，ALK 陽性和 EGFR 突變組女性為主。培美曲塞 + 鉑聯(lián)合治療作為一線治療,，培美曲塞單藥作為二線及以上治療,。ALK 陽性組反應(yīng)率和中位 PFS 都高于其它組，當(dāng)培美曲塞單藥治療時(shí),，生存獲益更明顯,。
基因突變病人靶向治療的有效性已得到證實(shí)，但細(xì)胞毒對有突變病人的有效性仍有爭議,。這項(xiàng)研究顯示 ALK 重排陽性肺腺癌可以從培美曲塞治療中獲益,。
ALK 抑制劑如克唑替尼和色瑞替尼對 ALK 陽性重排的肺癌病人高度有效，克唑替尼 2011 年獲 FDA 批準(zhǔn)可用于臨床，NCCN 指南推薦是 ALK 陽性肺癌的一線選擇,。但該藥在許多國家并沒有醫(yī)保覆蓋,，病人很難支付高額費(fèi)用，仍需選擇化療藥物作為一線治療,。
培美曲塞是一個多靶點(diǎn)抗葉酸藥物,，可以損壞核苷酸合成酶，抑制腫瘤,，此外該藥安全性很好,。所以如果 ALK 陽性腫瘤對培美曲塞更敏感，該藥就應(yīng)優(yōu)先用于治療不能接受克唑替尼治療的病人,。
以往的研究顯示含培美曲塞的方案治療 ALK 陽性 NSCLC 病人的臨床結(jié)果很有爭議,。在這頂研究中培美曲塞治療 ALK 陽性 NSCLC 的反應(yīng)率和 PFS 好于其它組病人，PFS 大約為 8-9 個月,，遠(yuǎn)超過其它組的 4 個月,，反應(yīng)率 26.9%，也明顯高于其它組,。
有趣的是培美曲塞與其它化療藥聯(lián)合時(shí)僅能改善 ALK 野生型的結(jié)果,，對 ALK 陽性者無改善作用。該項(xiàng)研究中培美曲塞聯(lián)合其它藥物一線治療時(shí) PFS 為 5.9 個月,，EGFR 突變者培美曲塞單藥治療反應(yīng)率 9%,，聯(lián)合其它藥物時(shí)達(dá) 25%。似乎培美曲塞聯(lián)合治療時(shí)減少了 ALK 野生型和陽性組間反應(yīng)率和生存的不同,。
該研究中 243 人從未吸煙,，從不吸煙的 ALK 陽性者可能對培美曲塞更敏感，這種關(guān)系同以往的 III 期試驗(yàn)結(jié)果一致,，該試驗(yàn)比較順鉑 + 培美曲塞和順鉑 + 吉西他濱,，從不吸煙者中位生存時(shí)間 5.9 個月，長于吸煙者,。所以吸煙應(yīng)當(dāng)是重要的影響治療方案選擇的因素,。
在不同的研究中什么因素導(dǎo)致 ALK 陽性肺癌治療結(jié)果不同并不清楚，種族可能是重要的原因,，亞洲人可能治療結(jié)果會更好,，但需要進(jìn)一步確認(rèn)。幾項(xiàng)研究報(bào)告 TS 的表達(dá)水平與培美曲塞敏感性負(fù)相關(guān),，組織學(xué)情況與 TS 水平相關(guān),，但目前 ALK 重排陽性與 TS 表達(dá)水平的關(guān)系仍有爭議。
總之間變淋巴瘤激酶重排陽性病人接受含培美曲塞方案治療,，反應(yīng)率更高,，PFS 更長,，這意味著克唑替尼無效或不能使用克唑替尼進(jìn)行治療時(shí)，培美曲塞對 ALK 陽性肺腺癌病人應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮作為二線治療使用,。
