現(xiàn)簡要介紹如下：心臟毒性皇家瑪格麗特癌癥中心 Siu 醫(yī)生對分子靶向藥物的心臟毒性進(jìn)行了總述，包括左心功能衰竭,、高血壓和 QT 間期（QTc）延長,。藥物誘導(dǎo)左心功能衰竭機(jī)制各有不同，例如細(xì)胞毒蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生 I 型損傷,，而分子靶向藥物如曲妥珠單抗則產(chǎn)生 II 型損傷,。血管生成抑制劑和 MEK 抑制劑會誘發(fā)高血壓，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑誘導(dǎo)高血壓以劑量依賴方式,，應(yīng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和 / 鈣離子通道阻斷劑治療血壓增高,，盡可能維持 VEGF 抑制劑劑量。QTc 間期延長是組蛋白去乙?；敢种苿?、ABL 抑制劑,、MET 抑制劑和多靶點酪氨酸激酶抑制劑的副反應(yīng),，易患因素包括遺傳學(xué)因素如先天性長 QT 綜合征，或是后天原因,，具體如下：（1）心臟：左心室射血功能下降,、左心室肥大,、心臟缺血、房室結(jié)阻滯,、二尖瓣脫垂,、竇房結(jié)功能不全。（2）代謝：電解質(zhì)紊亂如低鉀,、低鎂,、低鈣，營養(yǎng)不良,，甲狀腺功能減低,。（3）藥物誘導(dǎo)：抗心律失常藥如奎尼丁、甲磺胺心定,、胺碘酮,，精神病用藥如阿米替林、文拉法辛,，抗生素如阿奇霉素,、莫西沙星，抗組胺藥如阿司米唑,、特非那唑,，其它藥物如多潘立酮和樞復(fù)寧。靶向 HER2 的新藥Siu 醫(yī)生對靶向 HER2 新藥的心臟毒性進(jìn)行了總結(jié),。拉帕替尼減低左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）作用低于曲妥珠單抗,；帕妥珠單抗與曲妥珠單抗合用不增加心臟毒性；TDM1 減低 LVEF 作用低于曲妥珠單抗,。血管生成抑制劑血管生成抑制劑也能降低 LVEF,，導(dǎo)致 CHF 和高血壓，另有一罕見風(fēng)險是可逆性后部腦病綜合征和血栓性微血管病,。多靶點酪氨酸激酶抑制劑可使 QTc 延長,，還可導(dǎo)致腹瀉并繼發(fā)電解質(zhì)紊亂及動脈血栓事件。ABL 抑制劑藥物包括伊馬替尼,、尼洛替尼,、達(dá)沙替尼、博舒替尼和普納替尼,。伊馬替尼和尼洛替尼可能會減低 LVEF 導(dǎo)致 CHF,；伊馬替尼 >600 mg/ 天時可致無 LVEF 下降的水腫，高達(dá) 4% 的病人出現(xiàn) QTc 延長,。上述副反應(yīng)尼洛替尼出現(xiàn)較多,，可通過空腹服用藥物改善。與博舒替尼和普納替尼相比，達(dá)沙替尼較少發(fā)生 QTc 延長,。美國 FDA 因嚴(yán)重動脈粥樣硬化而取消普納替尼的批準(zhǔn),。其它藥物曲美替尼（MEK 抑制劑）導(dǎo)致 LVEF 下降和 CHF，外周水腫和高血壓,?？诉蛱婺幔ˋLK/MET 抑制劑）可致 QTc 延長和外周水腫；組蛋白去乙?；℉DAC）抑制劑如伏立諾地和 romidepsin 誘發(fā) QTc 延長,；沙利度胺可致心動過緩。節(jié)點抑制劑免疫節(jié)點抑制劑是很有前景的癌癥免疫治療,。Siu 說心臟毒性在免疫節(jié)點抑制劑中較罕見,，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的此類藥物中易普利姆瑪心臟毒性較低，pembrolizumab 按說明書推薦劑量使用時沒有心臟毒性風(fēng)險,。ESMO 指南ESMO 已發(fā)表癌癥治療中控制心臟風(fēng)險的指南,，靶向治療通常心臟毒性較小，個別可有嚴(yán)重合并癥,。推薦基線評估心血管風(fēng)險因素,、合并癥及 LVEF。使用高劑量藥物時注意心臟毒性,，如阿霉素 >500 mg/m2 或脂質(zhì)體阿霉素 >900 mg/m2 時,，推薦標(biāo)準(zhǔn) 12 導(dǎo)心電圖檢查?？偨Y(jié)Siu 醫(yī)生說心血管毒性如 LV 功能衰竭,，QTc 延長和高血壓可在各種靶向治療中觀察到，通?？芍委?、可逆轉(zhuǎn)。風(fēng)險預(yù)防,、檢測,、報告和治療應(yīng)當(dāng)是這類藥物使用計劃的一部分。肺毒性Meyer 醫(yī)生就靶向治療的肺毒性進(jìn)行了討論,，包括急性和亞急性肺炎,、肺泡出血、咯血,、胸膜滲出,、肺動脈高壓（PAH）和肺栓塞。他重點強(qiáng)調(diào)了急性和亞急性肺炎和 PAH,。很難確定肺的病理改變是由藥物并發(fā)癥所致,，還是感染性疾病或是癌癥本身所致。感染、左心功能衰竭和癌癥侵犯的表現(xiàn)可通過胸部 CT,、支氣管鏡及支氣管活檢、微生物檢測和支氣管肺泡灌洗（BAL）排除,。然后通過臨床和影像學(xué)改變證實藥物毒性,，偶爾可通過 BAL 或肺活檢證實。急性或亞急性肺炎在幾個靶向治療中有報道,?？偨Y(jié)如下：（1）吉非替尼，發(fā)生率 1%,，30% 致死性,。風(fēng)險因素包括高齡、PS 評分差,、吸煙,、診斷癌癥時間較短、CT 顯示正常肺容積減少,、以往間質(zhì)性肺疾病史,、并發(fā)的心臟疾病。（2）厄洛替尼,，發(fā)生率 0.6%,，30% 致死性。（3）mTOR 抑制劑：發(fā)生率 11%,，3-4 級肺炎 3%,，通常無癥狀，致死率低,。急性或亞急性肺炎表現(xiàn)包括咳嗽,、呼吸困難和發(fā)熱。圖像特點包括彌漫肺泡損害,、高敏肺炎,、非特異性間質(zhì)性肺炎、急性嗜酸細(xì)胞性肺炎和機(jī)化性肺炎,。圖像模式和病理學(xué)結(jié)果缺少關(guān)聯(lián)性,。治療包括停藥、支持治療,、皮質(zhì)激素用于重癥病人,。停藥后再次使用吉非替尼和厄洛替尼，可減量使用,，也可同時使用糖皮質(zhì)激素,，肺炎可能再次出現(xiàn)，有學(xué)者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可預(yù)防復(fù)發(fā)。PAHPAH 可由無癥狀進(jìn)展至出現(xiàn)癥狀,，表現(xiàn)為特征性呼吸困難,，呼吸音清晰，胸片多正常,，心臟超聲和右心插管平均肺動脈壓 > 25 mmHg,。停用后 PAH 可改善，但不會完全逆轉(zhuǎn),。皮膚毒性Robert 對靶向治療皮膚毒性作了精確總結(jié),。皮膚是靶向治療毒性作用最常見靶點，一些皮膚副作用輕微,，不需特殊處理,，但一些特別嚴(yán)重的反應(yīng)能降低生活質(zhì)量、產(chǎn)生安全問題,。皮膚改變對病人影響很大,，雖不危脅生命，但因外貌改變致病人抑郁,。EGFR 抑制劑EGFR 抑制劑可產(chǎn)生一系列皮膚毒性,。毛囊炎主要影響顏面和軀干，通常發(fā)生在治療 1-3 周,；指壞疽治療 2-4 周時明顯,；治療 4-8 周時可出現(xiàn)甲溝炎；治療 4-8 周毛發(fā)卷曲變軟,、前額變禿,、睫毛生長。BRAF 抑制劑BRAF 抑制劑如威羅非尼和達(dá)拉非尼對 BRAF 突變患者有治療作用,。一半的皮膚黑色素瘤中存在 BRAF v600E 突變,，也見于非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和甲狀腺乳頭狀癌,。威羅非尼的有效性已在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中得到證實,，25% 角化棘皮瘤和鱗狀細(xì)胞有效。達(dá)拉非尼是新一代 V600E 突變 BRAF 抑制劑,，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有效,，毒性低于威羅非尼。單藥靶向治療隨時間延長會失效,，有研究將二種靶向藥聯(lián)合應(yīng)用,，結(jié)果安全，某些副作用增加,。文獻(xiàn)報告放療后立即使用威羅非尼可導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚毒性,，因此推薦威羅非尼在放療前后 1 周內(nèi)不應(yīng)使用,。開始治療前應(yīng)告知病人皮膚副作用，大部分可控,。皮膚副反應(yīng)對生活質(zhì)量有明顯影響,，治療要看是否有適應(yīng)癥如全身癥狀、嗜酸細(xì)胞增多,、大皰性病變,、表皮脫落和粘膜損害。需除外感染或是其它藥物作用,。嚴(yán)重標(biāo)志包括 DRESS- 藥疹伴有嗜酸細(xì)胞增多和全身癥狀：彌漫性皮疹,、嗜酸細(xì)胞 >1500,，全身癥狀如發(fā)熱,、淋巴結(jié)腫大、肝炎,、腎炎和神經(jīng)癥狀,、中毒性表皮壞死松解癥和 Stevens-Johnson 綜合征。需要治療的癥狀總結(jié)如下（表 1）,。不需要治療或無有效治療的癥狀包括舌下出血,、毛發(fā)改變、無癥狀的指甲改變,、早期顏面皮疹,、黃色皮疹。

表 1. 皮膚表現(xiàn)及治療

內(nèi)分泌毒性

Roila 對靶向治療大部分重要的內(nèi)分泌毒性進(jìn)行了總結(jié),，包括甲狀腺功能減低,、性腺功能減低、垂體功能減低和繼發(fā)甲旁亢,。甲減甲狀腺功能異常主要是甲減,，酪氨酸激酶抑制劑治療的病人中很常見。甲減的癥狀如疲勞,、虛弱,、便秘、抑郁和怕冷等都可歸因于癌癥或其它化療藥物,，某些情況下化療藥物劑量需減少或停用,，因甲減能改變藥物動力學(xué)和清除率，導(dǎo)致難以預(yù)測的影響生活質(zhì)量的副作用,。復(fù)發(fā)性甲減伊馬替尼,、索拉非尼和莫特沙尼能使穩(wěn)定劑量優(yōu)甲樂治療下出現(xiàn)復(fù)發(fā)性甲減，特征是治療后 2 周內(nèi) TSH 增高,。檢查包括治療前,、每 4 周一次 TSH 檢測,，當(dāng) TSH 和優(yōu)甲樂穩(wěn)定時，每 2 個月測量一次,。伊馬替尼治療時應(yīng)考慮治療開始時優(yōu)甲樂劑量加倍,。新發(fā)的甲減舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼可致甲減,。推薦病人治療時監(jiān)控 TSH 和 T4 基線水平,，每 4 周一次，然后每 2-3 個月一次,。性腺功能減低男性病人接受 ALK 抑制劑克唑替尼治療 2-3 周時 80%-100% 出現(xiàn)性腺功能減低,，癥狀包括勃起障礙、性欲減低,、疲勞,、肌肉減少、腋毛和陰毛減少,。應(yīng)詢問病人有無癥狀,，檢查睪酮水平。當(dāng)總睪酮,、游離睪酮,、FSH 和 LH 減低時診斷性腺功能低下。中斷和替代治療可使性腺功能恢復(fù)或改善癥狀,。垂體炎和 / 垂體功能減低易普利姆瑪可致垂體炎,，腎上腺功能減低，用藥劑量與垂體炎發(fā)生率相關(guān),。頭痛,、惡心、眩暈,、行為改變,、視覺異常和虛弱等發(fā)生在治療后 6 周。需與新發(fā)腦轉(zhuǎn)移鑒別,，MRI 增強(qiáng)掃描對診斷有意義,。應(yīng)測皮質(zhì)醇、ACTH,、游離 T3,、T4 和 TSH，睪酮和 FSH,、LH,、催乳素。出現(xiàn)有癥狀的垂體功能不全或任何 3-4 級內(nèi)分泌病,，停用易普利姆瑪,，先靜脈甲潑尼龍 (1-2 mg/kg),，再改為強(qiáng)的松 (1-2 mg/kg/ 天)，逐漸減量超過 4 周,，同時替代治療,。癥狀通常幾天后改善，影像學(xué)顯示垂體腫脹和異質(zhì)性減輕,。嚴(yán)重脫水,、低血壓或休克是腎上腺危象表現(xiàn)，靜脈給予糖皮質(zhì)激素,，需注意敗血癥或其它感染,。繼發(fā)甲旁亢繼發(fā)甲旁亢可發(fā)生在索拉非尼、舒尼替尼,、伊馬替尼和尼洛替尼治療時,，特征是血清磷減少、尿鈣濃度下降,，PTH 增高,，血清鈣濃度正?；驕p少,。常規(guī)生化監(jiān)測并非必需，但低維生素 D 與甲旁亢協(xié)同有助于索拉非尼誘導(dǎo)的肌肉減少癥,，致骨軟化,。補(bǔ)充維生素 D 對低磷血癥和 PTH 濃度改善有幫助。低磷血癥經(jīng)常發(fā)生在伊維莫司治療中,，在 HDAC,、MEK 和 ALK 抑制劑中也有報道。Roila 醫(yī)生相信規(guī)律監(jiān)測是有必要的,，并給予磷的補(bǔ)充,，只有嚴(yán)重病例需要中斷藥物治療?？偨Y(jié)靶向治療誘導(dǎo)的內(nèi)分泌毒性對生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響,。疲勞、頭痛可能會歸因于化療所致,，但實際上是由內(nèi)分泌毒性所致,。與內(nèi)分泌科醫(yī)生協(xié)同對病人進(jìn)行治療是有幫助的。消化道毒性化療后病人經(jīng)常會出現(xiàn)乳糖不耐受,、小腸細(xì)菌過度生長（SIBO）和膽酸代謝異常,。腹脹、腹瀉,、便急等癥狀影響生活質(zhì)量,，并可能影響化療療效,。Andreyev 醫(yī)生說消化道癥狀的識別不充分，一些胃腸道毒性使病人極度虛弱,，但通常醫(yī)生們認(rèn)為這并不是非常重要,。腹瀉Andreyev 醫(yī)生引用了 Ferry 教授的一段話：英國有 75000 名病人接受 5-FU 治療，發(fā)生 3 級腹瀉病人至少 15%,，死亡率 1%-5%,。腹瀉的機(jī)制仍不清楚。Andreyev 醫(yī)生認(rèn)為癥狀對診斷意義不大,。他舉例一名 32 歲臍血移植女性,，35 周連續(xù)腹瀉，先后診斷 GvHD,、SIBO,、巨細(xì)胞病毒感染等而接受他克莫司、激素,、環(huán)丙沙星,、多西環(huán)素、纈更昔洛韋,、氟康唑和兩性霉素等治療,。而最終回顧病史，病因卻可能是蘭索拉唑,。所以說腹瀉的病因可能是多樣的,。胃腸道損害可能導(dǎo)致碳水化合物吸收異常、腸道運動異常,、脂肪代謝異常,、維生素和膽鹽吸收異常，并改變括約肌功能,。但是少有研究嘗試鑒定癌癥治療誘導(dǎo)胃腸道癥狀的原因,，結(jié)果導(dǎo)致消化道癥狀較少得到重視和治療。容易處理的情況SIBO 占 39% 癌癥治療誘導(dǎo)的消化道癥狀,。與 SIBO 有關(guān)的癥狀見表 2,。SIBO 的診斷包括吹氣試驗和 12 指腸抽吸液。如果檢測 >1 × 103 克隆形成單位,，應(yīng)當(dāng)經(jīng)驗性的給予抗生素治療,，如利福霉素、環(huán)丙沙星,、多西環(huán)素或甲硝唑,。

表 2. SIBO 的癥狀

Andreyev 醫(yī)生認(rèn)為膽酸吸收異常（BAM）會使 1% 人群誤診為腸道易激惹綜合征（IBS）。診斷包括 SeHCAT 掃描,，敏感性和特異性皆為 98%,。Andreyev 醫(yī)生認(rèn)為考來維侖對消化道癥狀有改善作用,。雷那度胺是治療多發(fā)性骨髓瘤藥物，使 5% 病人產(chǎn)生腹瀉,，主要癥狀包括腹瀉,、便頻、便急,、脂肪瀉,、腹部絞痛和便失禁。SeHCAT 掃描對診斷有意義,。低脂飲食和考來維侖治療可改善癥關(guān),，一半病人恢復(fù)正常排便，雷那度胺用藥量無需調(diào)整,?？偨Y(jié)癌癥治療誘導(dǎo)的惡心嘔吐已可成功治療，但胃腸道癥狀卻常被忽略,，腫瘤專家應(yīng)積極評估和治療癌癥治療病人的胃腸道癥狀,。病人和醫(yī)生需知道化療誘導(dǎo)腹瀉的風(fēng)險及治療。良好控制腹瀉,，化療用藥不必減量或停用,，間接改善治療結(jié)果。