現(xiàn)簡(jiǎn)要介紹如下：心臟毒性皇家瑪格麗特癌癥中心 Siu 醫(yī)生對(duì)分子靶向藥物的心臟毒性進(jìn)行了總述,，包括左心功能衰竭、高血壓和 QT 間期（QTc）延長(zhǎng),。藥物誘導(dǎo)左心功能衰竭機(jī)制各有不同,，例如細(xì)胞毒蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生 I 型損傷，而分子靶向藥物如曲妥珠單抗則產(chǎn)生 II 型損傷,。血管生成抑制劑和 MEK 抑制劑會(huì)誘發(fā)高血壓,，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑誘導(dǎo)高血壓以劑量依賴方式，應(yīng)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和 / 鈣離子通道阻斷劑治療血壓增高,，盡可能維持 VEGF 抑制劑劑量,。QTc 間期延長(zhǎng)是組蛋白去乙酰化酶抑制劑,、ABL 抑制劑,、MET 抑制劑和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的副反應(yīng)，易患因素包括遺傳學(xué)因素如先天性長(zhǎng) QT 綜合征,，或是后天原因,，具體如下：（1）心臟：左心室射血功能下降,、左心室肥大、心臟缺血,、房室結(jié)阻滯,、二尖瓣脫垂、竇房結(jié)功能不全,。（2）代謝：電解質(zhì)紊亂如低鉀,、低鎂、低鈣,，營(yíng)養(yǎng)不良,，甲狀腺功能減低。（3）藥物誘導(dǎo)：抗心律失常藥如奎尼丁,、甲磺胺心定,、胺碘酮，精神病用藥如阿米替林,、文拉法辛,，抗生素如阿奇霉素、莫西沙星,，抗組胺藥如阿司米唑,、特非那唑，其它藥物如多潘立酮和樞復(fù)寧,。靶向 HER2 的新藥Siu 醫(yī)生對(duì)靶向 HER2 新藥的心臟毒性進(jìn)行了總結(jié),。拉帕替尼減低左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）作用低于曲妥珠單抗；帕妥珠單抗與曲妥珠單抗合用不增加心臟毒性,；TDM1 減低 LVEF 作用低于曲妥珠單抗,。血管生成抑制劑血管生成抑制劑也能降低 LVEF，導(dǎo)致 CHF 和高血壓,，另有一罕見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)是可逆性后部腦病綜合征和血栓性微血管病,。多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑可使 QTc 延長(zhǎng)，還可導(dǎo)致腹瀉并繼發(fā)電解質(zhì)紊亂及動(dòng)脈血栓事件,。ABL 抑制劑藥物包括伊馬替尼,、尼洛替尼、達(dá)沙替尼,、博舒替尼和普納替尼,。伊馬替尼和尼洛替尼可能會(huì)減低 LVEF 導(dǎo)致 CHF；伊馬替尼 >600 mg/ 天時(shí)可致無(wú) LVEF 下降的水腫,，高達(dá) 4% 的病人出現(xiàn) QTc 延長(zhǎng),。上述副反應(yīng)尼洛替尼出現(xiàn)較多，可通過(guò)空腹服用藥物改善。與博舒替尼和普納替尼相比,，達(dá)沙替尼較少發(fā)生 QTc 延長(zhǎng),。美國(guó) FDA 因嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化而取消普納替尼的批準(zhǔn)。其它藥物曲美替尼（MEK 抑制劑）導(dǎo)致 LVEF 下降和 CHF,，外周水腫和高血壓,。克唑替尼（ALK/MET 抑制劑）可致 QTc 延長(zhǎng)和外周水腫,；組蛋白去乙?；℉DAC）抑制劑如伏立諾地和 romidepsin 誘發(fā) QTc 延長(zhǎng)；沙利度胺可致心動(dòng)過(guò)緩,。節(jié)點(diǎn)抑制劑免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑是很有前景的癌癥免疫治療,。Siu 說(shuō)心臟毒性在免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑中較罕見(jiàn)，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的此類藥物中易普利姆瑪心臟毒性較低,，pembrolizumab 按說(shuō)明書推薦劑量使用時(shí)沒(méi)有心臟毒性風(fēng)險(xiǎn),。ESMO 指南ESMO 已發(fā)表癌癥治療中控制心臟風(fēng)險(xiǎn)的指南，靶向治療通常心臟毒性較小,，個(gè)別可有嚴(yán)重合并癥,。推薦基線評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)因素、合并癥及 LVEF,。使用高劑量藥物時(shí)注意心臟毒性，如阿霉素 >500 mg/m2 或脂質(zhì)體阿霉素 >900 mg/m2 時(shí),，推薦標(biāo)準(zhǔn) 12 導(dǎo)心電圖檢查,。總結(jié)Siu 醫(yī)生說(shuō)心血管毒性如 LV 功能衰竭,，QTc 延長(zhǎng)和高血壓可在各種靶向治療中觀察到,，通常可治療,、可逆轉(zhuǎn),。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防、檢測(cè),、報(bào)告和治療應(yīng)當(dāng)是這類藥物使用計(jì)劃的一部分,。肺毒性Meyer 醫(yī)生就靶向治療的肺毒性進(jìn)行了討論，包括急性和亞急性肺炎,、肺泡出血,、咯血、胸膜滲出,、肺動(dòng)脈高壓（PAH）和肺栓塞,。他重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了急性和亞急性肺炎和 PAH。很難確定肺的病理改變是由藥物并發(fā)癥所致，還是感染性疾病或是癌癥本身所致,。感染,、左心功能衰竭和癌癥侵犯的表現(xiàn)可通過(guò)胸部 CT、支氣管鏡及支氣管活檢,、微生物檢測(cè)和支氣管肺泡灌洗（BAL）排除,。然后通過(guò)臨床和影像學(xué)改變證實(shí)藥物毒性，偶爾可通過(guò) BAL 或肺活檢證實(shí),。急性或亞急性肺炎在幾個(gè)靶向治療中有報(bào)道,。總結(jié)如下：（1）吉非替尼,，發(fā)生率 1%,，30% 致死性。風(fēng)險(xiǎn)因素包括高齡,、PS 評(píng)分差,、吸煙、診斷癌癥時(shí)間較短,、CT 顯示正常肺容積減少,、以往間質(zhì)性肺疾病史、并發(fā)的心臟疾病,。（2）厄洛替尼,，發(fā)生率 0.6%，30% 致死性,。（3）mTOR 抑制劑：發(fā)生率 11%,，3-4 級(jí)肺炎 3%，通常無(wú)癥狀,，致死率低,。急性或亞急性肺炎表現(xiàn)包括咳嗽、呼吸困難和發(fā)熱,。圖像特點(diǎn)包括彌漫肺泡損害,、高敏肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎,、急性嗜酸細(xì)胞性肺炎和機(jī)化性肺炎,。圖像模式和病理學(xué)結(jié)果缺少關(guān)聯(lián)性。治療包括停藥,、支持治療,、皮質(zhì)激素用于重癥病人。停藥后再次使用吉非替尼和厄洛替尼,，可減量使用,，也可同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素，肺炎可能再次出現(xiàn)，有學(xué)者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可預(yù)防復(fù)發(fā),。PAHPAH 可由無(wú)癥狀進(jìn)展至出現(xiàn)癥狀,，表現(xiàn)為特征性呼吸困難，呼吸音清晰,，胸片多正常,，心臟超聲和右心插管平均肺動(dòng)脈壓 > 25 mmHg。停用后 PAH 可改善,，但不會(huì)完全逆轉(zhuǎn),。皮膚毒性Robert 對(duì)靶向治療皮膚毒性作了精確總結(jié)。皮膚是靶向治療毒性作用最常見(jiàn)靶點(diǎn),，一些皮膚副作用輕微,，不需特殊處理，但一些特別嚴(yán)重的反應(yīng)能降低生活質(zhì)量,、產(chǎn)生安全問(wèn)題,。皮膚改變對(duì)病人影響很大，雖不危脅生命,，但因外貌改變致病人抑郁,。EGFR 抑制劑EGFR 抑制劑可產(chǎn)生一系列皮膚毒性。毛囊炎主要影響顏面和軀干,，通常發(fā)生在治療 1-3 周,；指壞疽治療 2-4 周時(shí)明顯；治療 4-8 周時(shí)可出現(xiàn)甲溝炎,；治療 4-8 周毛發(fā)卷曲變軟,、前額變禿、睫毛生長(zhǎng),。BRAF 抑制劑BRAF 抑制劑如威羅非尼和達(dá)拉非尼對(duì) BRAF 突變患者有治療作用。一半的皮膚黑色素瘤中存在 BRAF v600E 突變,，也見(jiàn)于非小細(xì)胞肺癌,、結(jié)直腸癌和甲狀腺乳頭狀癌。威羅非尼的有效性已在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中得到證實(shí),，25% 角化棘皮瘤和鱗狀細(xì)胞有效,。達(dá)拉非尼是新一代 V600E 突變 BRAF 抑制劑，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有效,，毒性低于威羅非尼,。單藥靶向治療隨時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)失效，有研究將二種靶向藥聯(lián)合應(yīng)用,，結(jié)果安全,，某些副作用增加。文獻(xiàn)報(bào)告放療后立即使用威羅非尼可導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚毒性，因此推薦威羅非尼在放療前后 1 周內(nèi)不應(yīng)使用,。開(kāi)始治療前應(yīng)告知病人皮膚副作用,，大部分可控。皮膚副反應(yīng)對(duì)生活質(zhì)量有明顯影響,，治療要看是否有適應(yīng)癥如全身癥狀,、嗜酸細(xì)胞增多、大皰性病變,、表皮脫落和粘膜損害,。需除外感染或是其它藥物作用。嚴(yán)重標(biāo)志包括 DRESS- 藥疹伴有嗜酸細(xì)胞增多和全身癥狀：彌漫性皮疹,、嗜酸細(xì)胞 >1500,，全身癥狀如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大,、肝炎,、腎炎和神經(jīng)癥狀、中毒性表皮壞死松解癥和 Stevens-Johnson 綜合征,。需要治療的癥狀總結(jié)如下（表 1）,。不需要治療或無(wú)有效治療的癥狀包括舌下出血、毛發(fā)改變,、無(wú)癥狀的指甲改變,、早期顏面皮疹、黃色皮疹,。

表 1. 皮膚表現(xiàn)及治療

內(nèi)分泌毒性

Roila 對(duì)靶向治療大部分重要的內(nèi)分泌毒性進(jìn)行了總結(jié),，包括甲狀腺功能減低、性腺功能減低,、垂體功能減低和繼發(fā)甲旁亢,。甲減甲狀腺功能異常主要是甲減，酪氨酸激酶抑制劑治療的病人中很常見(jiàn),。甲減的癥狀如疲勞,、虛弱、便秘,、抑郁和怕冷等都可歸因于癌癥或其它化療藥物,，某些情況下化療藥物劑量需減少或停用，因甲減能改變藥物動(dòng)力學(xué)和清除率,，導(dǎo)致難以預(yù)測(cè)的影響生活質(zhì)量的副作用,。復(fù)發(fā)性甲減伊馬替尼、索拉非尼和莫特沙尼能使穩(wěn)定劑量?jī)?yōu)甲樂(lè)治療下出現(xiàn)復(fù)發(fā)性甲減,，特征是治療后 2 周內(nèi) TSH 增高,。檢查包括治療前,、每 4 周一次 TSH 檢測(cè)，當(dāng) TSH 和優(yōu)甲樂(lè)穩(wěn)定時(shí),，每 2 個(gè)月測(cè)量一次,。伊馬替尼治療時(shí)應(yīng)考慮治療開(kāi)始時(shí)優(yōu)甲樂(lè)劑量加倍。新發(fā)的甲減舒尼替尼,、索拉非尼和阿西替尼可致甲減,。推薦病人治療時(shí)監(jiān)控 TSH 和 T4 基線水平，每 4 周一次,，然后每 2-3 個(gè)月一次,。性腺功能減低男性病人接受 ALK 抑制劑克唑替尼治療 2-3 周時(shí) 80%-100% 出現(xiàn)性腺功能減低，癥狀包括勃起障礙,、性欲減低,、疲勞、肌肉減少,、腋毛和陰毛減少,。應(yīng)詢問(wèn)病人有無(wú)癥狀，檢查睪酮水平,。當(dāng)總睪酮,、游離睪酮、FSH 和 LH 減低時(shí)診斷性腺功能低下,。中斷和替代治療可使性腺功能恢復(fù)或改善癥狀,。垂體炎和 / 垂體功能減低易普利姆瑪可致垂體炎，腎上腺功能減低,，用藥劑量與垂體炎發(fā)生率相關(guān),。頭痛、惡心,、眩暈,、行為改變、視覺(jué)異常和虛弱等發(fā)生在治療后 6 周,。需與新發(fā)腦轉(zhuǎn)移鑒別,，MRI 增強(qiáng)掃描對(duì)診斷有意義。應(yīng)測(cè)皮質(zhì)醇,、ACTH、游離 T3,、T4 和 TSH,，睪酮和 FSH、LH,、催乳素,。出現(xiàn)有癥狀的垂體功能不全或任何 3-4 級(jí)內(nèi)分泌病,，停用易普利姆瑪，先靜脈甲潑尼龍 (1-2 mg/kg),，再改為強(qiáng)的松 (1-2 mg/kg/ 天),，逐漸減量超過(guò) 4 周，同時(shí)替代治療,。癥狀通常幾天后改善,，影像學(xué)顯示垂體腫脹和異質(zhì)性減輕。嚴(yán)重脫水,、低血壓或休克是腎上腺危象表現(xiàn),，靜脈給予糖皮質(zhì)激素，需注意敗血癥或其它感染,。繼發(fā)甲旁亢繼發(fā)甲旁亢可發(fā)生在索拉非尼,、舒尼替尼、伊馬替尼和尼洛替尼治療時(shí),，特征是血清磷減少,、尿鈣濃度下降，PTH 增高,，血清鈣濃度正?；驕p少。常規(guī)生化監(jiān)測(cè)并非必需,，但低維生素 D 與甲旁亢協(xié)同有助于索拉非尼誘導(dǎo)的肌肉減少癥,，致骨軟化。補(bǔ)充維生素 D 對(duì)低磷血癥和 PTH 濃度改善有幫助,。低磷血癥經(jīng)常發(fā)生在伊維莫司治療中,，在 HDAC、MEK 和 ALK 抑制劑中也有報(bào)道,。Roila 醫(yī)生相信規(guī)律監(jiān)測(cè)是有必要的,，并給予磷的補(bǔ)充，只有嚴(yán)重病例需要中斷藥物治療,?？偨Y(jié)靶向治療誘導(dǎo)的內(nèi)分泌毒性對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。疲勞,、頭痛可能會(huì)歸因于化療所致,，但實(shí)際上是由內(nèi)分泌毒性所致。與內(nèi)分泌科醫(yī)生協(xié)同對(duì)病人進(jìn)行治療是有幫助的,。消化道毒性化療后病人經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)乳糖不耐受,、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（SIBO）和膽酸代謝異常。腹脹,、腹瀉,、便急等癥狀影響生活質(zhì)量,，并可能影響化療療效。Andreyev 醫(yī)生說(shuō)消化道癥狀的識(shí)別不充分,，一些胃腸道毒性使病人極度虛弱,，但通常醫(yī)生們認(rèn)為這并不是非常重要。腹瀉Andreyev 醫(yī)生引用了 Ferry 教授的一段話：英國(guó)有 75000 名病人接受 5-FU 治療,，發(fā)生 3 級(jí)腹瀉病人至少 15%,，死亡率 1%-5%。腹瀉的機(jī)制仍不清楚,。Andreyev 醫(yī)生認(rèn)為癥狀對(duì)診斷意義不大,。他舉例一名 32 歲臍血移植女性，35 周連續(xù)腹瀉,，先后診斷 GvHD,、SIBO、巨細(xì)胞病毒感染等而接受他克莫司,、激素,、環(huán)丙沙星、多西環(huán)素,、纈更昔洛韋,、氟康唑和兩性霉素等治療。而最終回顧病史,，病因卻可能是蘭索拉唑,。所以說(shuō)腹瀉的病因可能是多樣的。胃腸道損害可能導(dǎo)致碳水化合物吸收異常,、腸道運(yùn)動(dòng)異常,、脂肪代謝異常、維生素和膽鹽吸收異常,，并改變括約肌功能,。但是少有研究嘗試鑒定癌癥治療誘導(dǎo)胃腸道癥狀的原因，結(jié)果導(dǎo)致消化道癥狀較少得到重視和治療,。容易處理的情況SIBO 占 39% 癌癥治療誘導(dǎo)的消化道癥狀,。與 SIBO 有關(guān)的癥狀見(jiàn)表 2。SIBO 的診斷包括吹氣試驗(yàn)和 12 指腸抽吸液,。如果檢測(cè) >1 × 103 克隆形成單位,，應(yīng)當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性的給予抗生素治療，如利福霉素,、環(huán)丙沙星,、多西環(huán)素或甲硝唑。

表 2. SIBO 的癥狀

Andreyev 醫(yī)生認(rèn)為膽酸吸收異常（BAM）會(huì)使 1% 人群誤診為腸道易激惹綜合征（IBS）,。診斷包括 SeHCAT 掃描,，敏感性和特異性皆為 98%。Andreyev 醫(yī)生認(rèn)為考來(lái)維侖對(duì)消化道癥狀有改善作用,。雷那度胺是治療多發(fā)性骨髓瘤藥物,，使 5% 病人產(chǎn)生腹瀉，主要癥狀包括腹瀉,、便頻,、便急、脂肪瀉,、腹部絞痛和便失禁,。SeHCAT 掃描對(duì)診斷有意義。低脂飲食和考來(lái)維侖治療可改善癥關(guān),，一半病人恢復(fù)正常排便,，雷那度胺用藥量無(wú)需調(diào)整?？偨Y(jié)癌癥治療誘導(dǎo)的惡心嘔吐已可成功治療,，但胃腸道癥狀卻常被忽略，腫瘤專家應(yīng)積極評(píng)估和治療癌癥治療病人的胃腸道癥狀,。病人和醫(yī)生需知道化療誘導(dǎo)腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)及治療,。良好控制腹瀉，化療用藥不必減量或停用,，間接改善治療結(jié)果,。