因此，針對 EGFR 進(jìn)行靶向性治療有望改善 NSCLC 患者的預(yù)后,。

針對 EGFR 的靶向性治療,，最直接的就是通過單克隆抗體封閉 EGFR,。加之 EGFR 是跨膜酪氨酸激酶受體家族的成員之一,，因此,，也可用酪氨酸激酶抑制劑抑制 EGFR。

針對 EGFR 的酪氨酸激酶抑制劑對進(jìn)展期 NSCLS 患者,、尤其是那些具有 EGFR 活性突變者已經(jīng)表現(xiàn)出了其作用,，這類藥物中的阿法替尼,、埃羅替尼、吉非替尼,，已經(jīng)用于了 EGFR 突變陽性的進(jìn)展期 NSCLC 患者一線治療,。針對特殊突變型 EGFR 及野生型 EGFR 的抑制劑也已經(jīng)在進(jìn)行 III 期試驗。

針對 EGFR 的單克隆抗體則可與腫瘤細(xì)胞表面的 EGFR 結(jié)合,，通過一系列作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面的 EGFR 下調(diào)并抑制 EGFR 信號通路,。此外，單克隆抗體還可通過免疫學(xué)機(jī)制,、如抗體依賴性細(xì)胞毒性作用等發(fā)揮作用,。這類藥物有西妥昔單抗、necitumumab,、馬妥珠單抗（matuzumab）,、帕尼單抗（panitumumab）及其他藥物。

最近,，奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)的 Robert Pirker 教授在 Current Opinion in oncology 發(fā)表文章，根據(jù)部分 III 期試驗的結(jié)果,，對非小細(xì)胞肺癌中 EGFR 單克隆抗體方面的最新進(jìn)展進(jìn)行了綜述,。

文章首先介紹了西妥昔單抗,。西妥昔單抗是一種人 - 小鼠嵌合型單克隆 IgG1 抗體,，可通過結(jié)合于 EGFR 的外部結(jié)構(gòu)域而抑制 EGFR 信號通路,，也可能通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用及復(fù)合體依賴性細(xì)胞毒性作用而發(fā)揮效果,。

西妥昔單抗聯(lián)合一線化療,，已經(jīng)在進(jìn)展期 NSCLC 中進(jìn)行了 II 期及 III 期試驗,，也曾聯(lián)合放化療在局部進(jìn)展期 NSCLC 中進(jìn)行了評估,。其用法一般為與化療藥同時應(yīng)用、化療后作為單藥繼續(xù)應(yīng)用,。初始劑量為 400mg/m2,，后每周靜脈輸注 250mg/m2，直至疾病進(jìn)展或副作用無法耐受,。

不同設(shè)計的 II 期試驗評估了西妥昔單抗聯(lián)合不同一線化療方案的效果，均表明改善了化療療效,。隨機(jī) II 期試驗發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗和化療藥物同時給藥或序貫給藥的預(yù)后類似,，據(jù)此設(shè)計了隨機(jī) III 期試驗：一線化療加西妥昔單抗治療晚期 NSCLC（the First-Line ErbituX in lung cancer trual,，F(xiàn)LEX）試驗及必治妥施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）099 試驗,。

FLEX 試驗對表達(dá) EGFR 的進(jìn)展期 NSCLC 患者中順鉑和長春瑞濱組成的一線化療方案加西妥昔單抗及單用相同化療方案的情況進(jìn)行了比較。納入標(biāo)準(zhǔn)中的 EGFR 表達(dá)是免疫組化確定的,，腫瘤中只要有一個以上的細(xì)胞 EGFR 陽性即符合該項標(biāo)準(zhǔn)。按照腫瘤分類,，47% 為腺癌,、34% 為鱗狀細(xì)胞癌,、19% 為其他 NSCLC,。

FLEX 的試驗結(jié)果表明，西妥昔單抗聯(lián)合化療者獲益明顯,。具體表現(xiàn)為總生存時間得以改善,、中位生存時間有所增加,、1 年生存時間有所增加,、所有亞組中均有生存獲益。無進(jìn)展生存時間無明顯差異,。

BMS099 試驗則對隨機(jī)進(jìn)展期 NSCLC 患者中西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑及一種紫杉醇類治療與單用化療進(jìn)行了比較,。試驗結(jié)果表明兩組患者中，無進(jìn)展生存方面無顯著差異,，但有效率及死亡優(yōu)勢比方面化療聯(lián)合西妥昔單抗的方案有所獲益。

以上兩項試驗中,，西妥昔單抗均為與化療同時給藥、且在化療完成后繼續(xù)單藥應(yīng)用,?；熉?lián)合西妥昔單抗的有效率較高,，表明西妥昔單抗在化療期間就發(fā)揮了作用,；不過,，持續(xù)應(yīng)用西妥昔單抗對總體生存率的具體影響仍有待確定,。

為確定西妥昔單抗聯(lián)合鉑類為主的一線化療獲益及風(fēng)險，根據(jù)四項隨機(jī)試驗進(jìn)行了 meta 分析,。結(jié)果表明，化療聯(lián)合西妥昔單抗具有生存獲益,，中位生存時間及一年生存率方面也有提高,。無進(jìn)展生存、無進(jìn)展生存時間中位數(shù),、一年無進(jìn)展生存率,、有效率方面，化療聯(lián)合西妥昔單抗均有獲益,。

亞組分析表明,，治療效果與腫瘤組織學(xué)、年齡（65 歲以下及≥65 歲）,、性別,、吸煙史方面無關(guān)?？偵鏁r間獲益最大的一組來自鱗狀細(xì)胞癌,。西妥昔單抗的生存獲益與所用鉑類為主化療方案的類型無關(guān)。

FLEX 試驗中,，根據(jù)免疫組化中 EGFR 的膜著色程度及不同強(qiáng)度細(xì)胞的比例,，將腫瘤分為 EGFR 高表達(dá)組及低表達(dá)組。兩組患者的基本特征無差異,，但高表達(dá)組應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合化療時,，具有顯著獲益；而低表達(dá)組則獲益不明顯,。多項結(jié)果表明,，免疫組化中 EGFR 表達(dá)可作為療效預(yù)測的生物學(xué)標(biāo)記物。

III 期試驗中,，還有些指標(biāo)可能具有預(yù)后價值：皮疹發(fā)生于西妥昔單抗治療 3 周內(nèi),，則生存時間較長，但該特點(diǎn)的預(yù)后意義尚未證實,；存在 EGFR 活性突變則預(yù)示著與西妥昔單抗無關(guān)的生存時間延長,；EGFR 拷貝數(shù)具有和相應(yīng)抗體相關(guān)的預(yù)后意義等,。

西妥昔單抗也可能改善局部進(jìn)展期 NSCLC 患者的放療或放化療預(yù)后。II 期隨機(jī)試驗已經(jīng)證實,，加用西妥昔單抗后生存有所改善,；組間隨機(jī) III 期試驗評估表明，放化療中加用西妥昔單抗并未提高生存,，但毒性卻增加了,。但亞組分析表明 EGFR 高表達(dá)者可能自西妥昔單抗獲益。

文章還介紹了 necitumumab,，這是一種重組人抗 EGFR 單克隆抗體,，結(jié)構(gòu)類似西妥昔單抗，可阻斷 EGF 的結(jié)合及受體活性,。由于缺乏鼠的結(jié)構(gòu),，因此相比西妥昔單抗來說，超敏反應(yīng)的發(fā)生率較低,。

已經(jīng)有相關(guān) III 期試驗評估了該藥聯(lián)合化療的作用：INSPIRE 試驗中,，加用 necitumumab 組致命性血栓栓塞的數(shù)量增加、總生存期和無進(jìn)展生存期方面無顯著差異,，且 3 級或更嚴(yán)重的副作用增加了,。

SQUIRE 試驗則評估了 necitumumab 用于鱗狀細(xì)胞 NSCLC 患者的效果：化療基礎(chǔ)上是否加用 necitumumab，其進(jìn)展后抗癌效果近似,；但加用該藥后的總生存時間有改善,；中位生存時間、1 年生存率,、2 年生存率均有獲益,，無進(jìn)展生存時間、無進(jìn)展生存時間的中位數(shù),、總有效率及疾病控制率也有差異,，但聯(lián)用 necitumumab 及化療時，3 級或更嚴(yán)重的副作用增加了,。

除上述兩種藥物之外,，具有更長半衰期的人抗 EGFR 單克隆 IgG1 抗體馬妥珠單抗目前已經(jīng)做了 I 期試驗、并與培美曲賽聯(lián)用做二線治療以進(jìn)行 II 期隨機(jī)試驗,。完全人源性抗 EGFR 單克隆 IgG2 抗體帕尼單抗也已在不適合化療的 EGFR 陽性進(jìn)展期 NSCLC 患者進(jìn)行了 II 期隨機(jī)試驗,。由于試驗中這些藥物效果有限，因此尚未進(jìn)一步用于臨床,。

總之,，針對 EGFR 的單克隆抗體為 NSCLC 患者的治療提供了新的機(jī)會。西妥昔單抗聯(lián)合一線化療已經(jīng)表現(xiàn)出改善進(jìn)展期 NSCLC 患者的有效率并延長生存,；免疫組化評分中 EGFR 高表達(dá)意味著可自加用西妥昔單抗而獲益,。Necitumumab 則提高進(jìn)展期鱗狀細(xì)胞癌患者的生存,。