BRCA1 第 11 外顯子中心位置基因突變與女性卵巢癌發(fā)病風險升高,、乳腺癌發(fā)病風險降低相關(guān),。

然而,，目前尚不清楚女性的乳腺癌,、卵巢癌發(fā)病風險差異與 BRCA1 或 BRCA2（BRCA1/2）基因的突變類型具有何種相關(guān)性,。為此,，Timothy 教授帶領(lǐng)美英法澳四國的科研團隊聯(lián)合開展了一項大型研究，旨在分析 BRCA1/2 基因突變攜帶者特定癌癥發(fā)病風險的差異性,，研究結(jié)果于 2015 年 4 月 12 日發(fā)表在 JAMA 雜志上,。

該研究共納入 19581 位 BRCA1 基因突變攜帶者和 11900 位 BRCA2 基因突變攜帶者，這些女性患者來源于 6 個大洲 33 個國家的 55 個治療中心,?；?BRCA 基因的突變類型、功能和核苷酸位置,，對突變基因攜帶者的卵巢癌和乳腺癌風險比進行評估,。

在 19581 位 BRCA1 基因突變攜帶者中，有 9052 位女性（46%）確診為乳腺癌,，有 2317 位女性（12%）確診為卵巢癌,，有 1041 位女性（5%）確診為乳腺癌并卵巢癌，有 7171 位女性（37%）沒有患癌癥,。

在 11900 位 BRCA2 基因突變攜帶者中,，有 6180 位女性（52%）確診為乳腺癌，有 682 位女性（6%）確診為卵巢癌，有 272 位女性（2%）確診為乳腺癌并卵巢癌,，有 4766 位女性（40%）沒有患癌癥,。

圖 1.?BRCA1 基因中乳腺癌和卵巢癌的風險比

圖 2.?BRCA2 基因中乳腺癌和卵巢癌的風險比

該研究的風險比分析結(jié)果顯示，BRCA1 基因中含有 3 個乳腺癌叢集區(qū)（BCCRs）,，其中一個叢集區(qū)位于高度保守區(qū),，該區(qū)域與乳腺癌發(fā)病風險升高相關(guān)。BRCA2 基因中含有 3 個乳腺癌叢集區(qū)（BCCRs）和 3 個卵巢癌叢集區(qū)（OCCRs）,。

在 BRCA1 和 BRCA2 基因突變隊列研究中,，女性乳腺癌患者確診時的平均年齡分別為 39.9 歲和 42.8 歲，女性卵巢癌患者確診時的平均年齡分別為 50.0 歲和 54.5 歲,。

可見,，年齡對兩個基因的效應(yīng)有一定的影響。若 BRCA1 基因突變發(fā)生在第 11 外顯子位置,，女性攜帶者可能在較年輕時確診為乳腺癌和卵巢癌,；相反，若 BRCA1 基因突變發(fā)生在提前終止密碼子位置,，女性攜帶者可能在較年長時確診為乳腺癌,。

若突變發(fā)生在 BRCA2 基因的 OCCR 區(qū)，女性攜帶者可能在較年長時確診為乳腺癌,；若基因突變發(fā)生在 BRCA2 基因的 BCCR 區(qū),，女性攜帶者可能在較年輕時確診為乳腺癌。這些關(guān)于癌癥患者發(fā)病年齡的信息將有助于我們根據(jù)患者年齡制定相應(yīng)的預防措施和治療方案,。

此外,，該團隊還借助風險比推導出了基因突變對特定癌癥發(fā)病風險的特異性效應(yīng)。例如,，70 歲女性 BRCA1 基因突變和 BRCA2 基因突變攜帶者的乳腺癌發(fā)病總風險分別為 59% 和 51%,，而 70 歲女性 BRCA1 基因突變和 BRCA2 基因突變攜帶者的卵巢癌發(fā)病總風險分別為 34% 和 11%。

如果女性所攜帶 BRCA1 基因突變?yōu)殄e義突變,、始祖突變或無義突變（均產(chǎn)生截短蛋白）,，其乳腺癌發(fā)病風險會從 59% 升高到 69%。如果女性所攜帶的 BRCA1 基因突變?yōu)槭甲嫱蛔?，其卵巢癌發(fā)病風險會從 34% 降低到 26%,。然而，BRCA2 基因突變雖然不會產(chǎn)生截短蛋白,，但仍會降低卵巢癌發(fā)病風險,。

綜合上述結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)女性患者乳腺癌,、卵巢癌的發(fā)病風險可能隨 BRCA1/2 基因突變的類型,、位置變化而發(fā)生改變,。因此，可以將這些實驗數(shù)據(jù)作為女性 BRCA1 和 BRCA2 基因突變攜帶者風險評估和腫瘤防治策略制定的臨床依據(jù),。