BRCA1 第 11 外顯子中心位置基因突變與女性卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高,、乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

然而,，目前尚不清楚女性的乳腺癌,、卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異與 BRCA1 或 BRCA2（BRCA1/2）基因的突變類型具有何種相關(guān)性。為此,，Timothy 教授帶領(lǐng)美英法澳四國(guó)的科研團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開展了一項(xiàng)大型研究,，旨在分析 BRCA1/2 基因突變攜帶者特定癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的差異性，研究結(jié)果于 2015 年 4 月 12 日發(fā)表在 JAMA 雜志上,。

該研究共納入 19581 位 BRCA1 基因突變攜帶者和 11900 位 BRCA2 基因突變攜帶者,，這些女性患者來(lái)源于 6 個(gè)大洲 33 個(gè)國(guó)家的 55 個(gè)治療中心,。基于 BRCA 基因的突變類型,、功能和核苷酸位置,，對(duì)突變基因攜帶者的卵巢癌和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行評(píng)估。

在 19581 位 BRCA1 基因突變攜帶者中,，有 9052 位女性（46%）確診為乳腺癌,，有 2317 位女性（12%）確診為卵巢癌，有 1041 位女性（5%）確診為乳腺癌并卵巢癌,，有 7171 位女性（37%）沒(méi)有患癌癥,。

在 11900 位 BRCA2 基因突變攜帶者中，有 6180 位女性（52%）確診為乳腺癌,，有 682 位女性（6%）確診為卵巢癌,，有 272 位女性（2%）確診為乳腺癌并卵巢癌，有 4766 位女性（40%）沒(méi)有患癌癥,。

圖 1.?BRCA1 基因中乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)比

圖 2.?BRCA2 基因中乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)比

該研究的風(fēng)險(xiǎn)比分析結(jié)果顯示,，BRCA1 基因中含有 3 個(gè)乳腺癌叢集區(qū)（BCCRs），其中一個(gè)叢集區(qū)位于高度保守區(qū),，該區(qū)域與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān),。BRCA2 基因中含有 3 個(gè)乳腺癌叢集區(qū)（BCCRs）和 3 個(gè)卵巢癌叢集區(qū)（OCCRs）。

在 BRCA1 和 BRCA2 基因突變隊(duì)列研究中,，女性乳腺癌患者確診時(shí)的平均年齡分別為 39.9 歲和 42.8 歲,，女性卵巢癌患者確診時(shí)的平均年齡分別為 50.0 歲和 54.5 歲。

可見,，年齡對(duì)兩個(gè)基因的效應(yīng)有一定的影響,。若 BRCA1 基因突變發(fā)生在第 11 外顯子位置，女性攜帶者可能在較年輕時(shí)確診為乳腺癌和卵巢癌,；相反,，若 BRCA1 基因突變發(fā)生在提前終止密碼子位置，女性攜帶者可能在較年長(zhǎng)時(shí)確診為乳腺癌,。

若突變發(fā)生在 BRCA2 基因的 OCCR 區(qū),，女性攜帶者可能在較年長(zhǎng)時(shí)確診為乳腺癌；若基因突變發(fā)生在 BRCA2 基因的 BCCR 區(qū),，女性攜帶者可能在較年輕時(shí)確診為乳腺癌,。這些關(guān)于癌癥患者發(fā)病年齡的信息將有助于我們根據(jù)患者年齡制定相應(yīng)的預(yù)防措施和治療方案。

此外,，該團(tuán)隊(duì)還借助風(fēng)險(xiǎn)比推導(dǎo)出了基因突變對(duì)特定癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的特異性效應(yīng),。例如，70 歲女性 BRCA1 基因突變和 BRCA2 基因突變攜帶者的乳腺癌發(fā)病總風(fēng)險(xiǎn)分別為 59% 和 51%，而 70 歲女性 BRCA1 基因突變和 BRCA2 基因突變攜帶者的卵巢癌發(fā)病總風(fēng)險(xiǎn)分別為 34% 和 11%,。

如果女性所攜帶 BRCA1 基因突變?yōu)殄e(cuò)義突變,、始祖突變或無(wú)義突變（均產(chǎn)生截短蛋白），其乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)從 59% 升高到 69%,。如果女性所攜帶的 BRCA1 基因突變?yōu)槭甲嫱蛔?，其卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)從 34% 降低到 26%。然而,，BRCA2 基因突變雖然不會(huì)產(chǎn)生截短蛋白,，但仍會(huì)降低卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

綜合上述結(jié)果,，可以發(fā)現(xiàn)女性患者乳腺癌,、卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能隨 BRCA1/2 基因突變的類型、位置變化而發(fā)生改變,。因此,，可以將這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為女性 BRCA1 和 BRCA2 基因突變攜帶者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和腫瘤防治策略制定的臨床依據(jù)。