流行病學(xué)
下呼吸道感染是癌癥患者的常見病,。有研究指出，13%-31% 接受化療的白血病患者和超過 80% 的造血干細(xì)胞（HSCT）移植患者會(huì)至少出現(xiàn)一次肺炎,。癌癥患者肺炎的死亡率非常高,，白血病患者中肺炎的死亡率在 20%-80% 之間，HSCT 移植患者中肺炎的死亡率高達(dá) 90%,。
病理生理學(xué)
癌癥治療和癌癥本身都會(huì)導(dǎo)致固有免疫和獲得性免疫功能紊亂,，具體表現(xiàn)為白細(xì)胞數(shù)量減少、炎癥反應(yīng)失調(diào),、病原體識(shí)別受損和移植物抗宿主反應(yīng)的發(fā)生,，均會(huì)導(dǎo)致癌癥患者出現(xiàn)下呼吸道感染,。
此外,，癌癥患者往往存在功能性和解剖性缺陷,。而因?yàn)榘┌Y診斷和治療等原因,，癌癥患者常需頻繁至醫(yī)院就診,，這也會(huì)使癌癥患者感染院內(nèi)病原菌和耐藥菌的機(jī)率大大增加。
中性粒細(xì)胞減少是導(dǎo)致癌癥患者發(fā)生肺炎的最主要原因,。烷化劑和核苷類似物質(zhì)的應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降,，呈劑量相關(guān)性。重度中性粒細(xì)胞減少,，是指中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于 500/ml,。重度中性粒細(xì)胞減少患者容易發(fā)生細(xì)胞和真菌感染，繼而進(jìn)展為重癥肺炎,。
肺炎的起病速度,、持續(xù)時(shí)間,、嚴(yán)重程度和相關(guān)生理學(xué)過程都與中性粒細(xì)胞的減少程度密切相關(guān),。此外，癌癥治療及其相關(guān)并發(fā)癥（放療,、激素應(yīng)用、低血容量,、酸中毒和高血糖）都會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞吞噬和趨化功能受損,。因此，功能性中性粒細(xì)胞減少也與癌癥患者肺炎發(fā)生密切相關(guān),。
病原微生物
中性細(xì)胞減少患者易感的病原微生物種類繁多,。因此,，當(dāng)發(fā)生感染時(shí),，首先需明確感染是院內(nèi)獲得還是院外獲得,，這往往能提示感染病原微生物的種類和該種病原微生物對(duì)抗生素的耐藥性,，從而決定最佳的治療方案。
1. 社區(qū)獲得性病原微生物
社區(qū)獲得性肺炎（CAP）是指由院外病原微生物感染所引起的肺炎,。鑒于癌癥患者需經(jīng)常至醫(yī)院就診，因此 CAP 較少發(fā)生于這一人群中,，特別是對(duì)于那些因近期化療所致中性粒細(xì)胞減少的癌癥患者,。
盡管如此，門診就診的中性粒細(xì)胞減少患者也可能因?yàn)樯鐓^(qū)病原微生物感染所致 CAP 發(fā)生,。因此當(dāng)接診合并肺炎及中性粒細(xì)胞減少的癌癥患者時(shí),，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮 CAP 的可能性。
CAP 最常見的致病菌是肺炎鏈球菌,，其他包括金黃色葡萄球菌,、假單胞菌和流感嗜血桿菌,。最近研究顯示,，非發(fā)酵革蘭陰性桿菌（NFGNB）,，如嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌,、腦膜膿毒性金黃桿菌和產(chǎn)堿菌（無色桿菌）,，正成為 CAP 和醫(yī)院內(nèi)肺炎的常見病原菌。
非典型病原體,，如肺炎支原體,、肺炎衣原體和軍團(tuán)菌,，也是導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癌癥患者 CAP 的常見病原菌,。導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少患者 CAP 最常見的病毒包括：流感病毒、副流感病毒,、人類偏肺病毒和腺病毒。
值得關(guān)注的是,，與非中性粒細(xì)胞減少患者不同,，中性粒細(xì)胞減少患者合并 CAP 時(shí)往往沒有明顯癥狀和體征。對(duì)免疫功能正常人群來說，輕度 CAP 感染通過治療后癥狀可迅速改善和緩解,；但是若同樣的情況發(fā)生在一個(gè)中性粒細(xì)胞減少患者身上時(shí),，則可能是危及生命的。
目前 CAP 治療指南均是針對(duì)免疫功能正常人群,。因此,，若將指南中的臨床評(píng)分系統(tǒng)直接用于中性粒細(xì)胞減少患者時(shí),，如：肺炎嚴(yán)重程度評(píng)分（PSI）和 CURB-65，則很可能低估了患者疾病的嚴(yán)重程度,。因此,，針對(duì)這一特殊人群，應(yīng)用上述指南時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎,。
2. 醫(yī)院內(nèi)病原微生物
大多數(shù)中性粒細(xì)胞減少患者的肺炎都是醫(yī)院相關(guān)性肺炎（HCAP）,，是指發(fā)生在門診患者中的肺炎，這些患者在最近的 90 天內(nèi)至少住過 2 天院,，或在最近的 30 天內(nèi)接過血液透析,、靜脈抗生素治療,、化療或創(chuàng)傷護(hù)理等,，與醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）不同,。
HAP 是指患者入院時(shí)不存在,，也不處于感染潛伏期,，而于入院 48 小時(shí)后發(fā)生的由院內(nèi)病原微生物導(dǎo)致的肺炎,。HAP 也包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎,，即氣管插管后 48-72 小時(shí)出現(xiàn)的肺炎,。HCAP 的病原微生物和治療方案類似于遲發(fā)性 HAP 或 VAP,。
癌癥患者醫(yī)院內(nèi)肺炎（近期未使用過抗生素）常見病原菌包括肺炎鏈球菌,、金黃色葡萄球菌和流感嗜血桿菌,。若癌癥患者合并中性粒細(xì)胞減少感染醫(yī)院內(nèi)肺炎,，也需考慮革蘭陰性腸道細(xì)菌感染的可能性,，包括：假單胞菌,、肺炎克雷伯菌,、大腸桿菌、陰溝腸桿菌,、嗜麥芽窄食單胞菌,、枸櫞酸桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌,、鮑曼不動(dòng)桿菌復(fù)合體和變形桿菌,。
不幸的是，隨著合并中性粒細(xì)胞減少醫(yī)院內(nèi)肺炎患者感染革蘭陰性菌的不斷增多,，產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶腸桿菌所致的醫(yī)院內(nèi)肺炎病例也隨之大幅增加。相比其他醫(yī)院內(nèi)感染病原微生物,，耐銅綠假單胞菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染所致的醫(yī)院內(nèi)肺炎死亡率極高,。
此外，多個(gè)移植中心都曾出現(xiàn)過嗜肺軍團(tuán)菌和諾卡氏菌感染醫(yī)院內(nèi)肺炎集中爆發(fā)的現(xiàn)象,，應(yīng)引起重視,。
3. 真菌
盡管醫(yī)院內(nèi)肺炎中細(xì)菌感染的病例數(shù)是真菌感染的 2 倍，但在醫(yī)院內(nèi)肺炎中,，侵襲性真菌病的發(fā)病率和死亡率極高,。曲霉菌是中性粒細(xì)胞減少患者真菌性肺炎的最常見致病真菌,，其中煙曲霉感染最常見,。
其他常見曲霉菌包括黃曲霉,、黑曲霉和耐兩性霉素 B 土曲霉菌,。曲霉菌肺炎的嚴(yán)重程度與中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間（>1 星期）和嚴(yán)重程度（<100 細(xì)胞 /ml）密切相關(guān),。非曲霉菌，如鐮刀菌,、治療足分枝菌和暗色真菌,，也好發(fā)于中性粒細(xì)胞減少患者。
預(yù)防性使用氟康唑可使地方性真菌性肺炎的發(fā)生率下降,，包括組織胞漿菌,、皮炎芽生菌和粗球類芽生菌等。但是最近幾年隨著伏立康唑應(yīng)用的增多及兩性霉素應(yīng)用的減少,，對(duì)于中粒細(xì)胞減少患者,，接合菌（主要是毛霉菌目）所致的真菌性肺炎感染率正在不斷增加,。
卡什肺孢子蟲肺炎往往發(fā)生于 CD4+ 細(xì)胞水平低下患者,，但也好發(fā)于中性粒細(xì)胞減少患者中，特別當(dāng)這些患者合并重度低氧血癥時(shí),。
目前 HSCT 移植患者,，在術(shù)后中性粒細(xì)胞減少期，會(huì)預(yù)防性使用復(fù)方新諾明,，這可有效預(yù)防卡什肺孢子蟲肺炎的發(fā)生,；鑒于此，目前大多數(shù) HSCT 移植術(shù)后卡什肺孢子蟲肺炎感染患者,，往往是因?qū)前奉愃幬镞^敏而不能進(jìn)行有效預(yù)防性治療所導(dǎo)致。
4. 病毒
因?yàn)榉e極預(yù)防和早期干預(yù),，最近幾年巨細(xì)胞病毒（CMV）感染率不斷下降,，但一旦感染，死亡率仍然非常高,。CMV 病毒血清檢測(cè)陽性或 CMV 抗原陽性強(qiáng)烈提示 CMV 感染,，而下呼吸道分泌物 CMV 檢測(cè)陽性只提示既往曾有 CMV 感染。
通過隨訪血清 CMV 病毒或抗原情況有助于明確 CMV 肺炎的診斷,。成年中性粒細(xì)胞減少患者感染呼吸道合胞病毒（RSV）導(dǎo)致的肺炎相對(duì)罕見,，但一旦發(fā)生，死亡率極高,。其他罕見的下呼吸道感染病毒包括：水痘 - 帶狀皰疹病毒和人單純皰疹病毒 6。
5. 分枝桿菌
中性粒細(xì)胞減少患者很少發(fā)生結(jié)核分枝桿菌肺炎,，大多數(shù)患者不是新發(fā)結(jié)核感染,，而是原有潛伏病灶重新激活所導(dǎo)致。
6. 多重感染
中性粒細(xì)胞減少患者肺炎中,，多重感染很常見,。鑒于呼吸道樣本中經(jīng)常出現(xiàn)多重感染，因此最近指南建議,，對(duì)于疑似 HCAP、HAP 和 VAP 患者應(yīng)通過半定量或定量培養(yǎng)的方式來檢測(cè)呼吸標(biāo)本,，從而明確病原微生物,。
診斷
對(duì)于疑似肺炎的中性粒細(xì)胞減少癌癥患者應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者臨床病史、微生物學(xué)檢查和分子檢測(cè)結(jié)果,，從而進(jìn)行明確診斷,。
1. 臨床評(píng)估
肺炎的典型臨床癥狀包括新發(fā)肺部浸潤病灶、白細(xì)胞增多,、發(fā)熱和咳痰等,。但是,，由于中性粒細(xì)胞減少癌癥患者宿主免疫反應(yīng)異常,，這些患者的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)往往不明顯,。
因此,，對(duì)于那些不明原因臨床癥狀加重,、發(fā)熱或胸部 X 線上出現(xiàn)疑似浸潤病灶的中性粒細(xì)胞減少患者，有必要及早行計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查,。
肺部浸潤病灶的鑒別診斷并不容易，不僅需考慮感染性疾病,，很多非感染性疾病也可發(fā)生這種影像學(xué)改變,，如白血病、藥物中毒和肺水腫等,。因此,，雖然對(duì)于中性粒細(xì)胞患者來說，出現(xiàn)新發(fā)肺部浸潤病灶往往提示肺部感染,，但是仍然不能除外其他潛在疾病的可能性,。
2. 微生物學(xué)評(píng)估
當(dāng)合格的下呼吸道標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)病原體時(shí),，即可以明確診斷中性粒細(xì)胞減少性肺炎,。目前對(duì)于中性粒細(xì)胞減少的癌癥患者，支氣管肺泡灌洗液（BAL）是最理想的下呼吸道診斷標(biāo)本,。大多數(shù)癌癥患者都可以耐受支氣管肺泡灌洗術(shù)以獲得標(biāo)本，應(yīng)盡早行支氣管肺泡灌洗術(shù),，最好能在抗菌治療之前,，但也不應(yīng)為了獲得 BAL 而延誤治療的進(jìn)行。
部分患者也可以通過支氣管肺活檢（TBBx）來獲取標(biāo)本,，目前尚不能證實(shí) TBBx 標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果優(yōu)于 BAL,。而且 TBBx 操作風(fēng)險(xiǎn)較大，很多中性粒細(xì)胞減少患者存在 TBBx 操作禁忌癥（合并血小板減少癥）,。
上呼吸道中存在大量非致病微生物定植,，臨床醫(yī)生如何解讀 BAL 培養(yǎng)結(jié)果也是一大挑戰(zhàn),。尸檢研究顯示,，當(dāng)存在重度免疫抑制時(shí),，很多正常定植菌也會(huì)導(dǎo)致肺炎的發(fā)生。因此,，臨床醫(yī)生應(yīng)個(gè)體化評(píng)估患者培養(yǎng)結(jié)果,。
相反，即使培養(yǎng)結(jié)果陰性也不能除外感染,，特別在接受抗菌治療之后?，F(xiàn)代分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)（如 PCR 檢測(cè)和抗原檢測(cè)）可以增強(qiáng) BAL 檢測(cè)的靈敏度，有助于發(fā)現(xiàn)病原菌,。
3. 半乳糖甘露聚糖檢測(cè)診斷侵襲性曲霉病
目前尚不能通過微生物檢測(cè)方法來對(duì)侵襲性曲霉病進(jìn)行早期診斷,。當(dāng) CT 上存在結(jié)節(jié)浸潤伴或不伴空洞,、片狀或節(jié)段性實(shí)變,、支氣管周浸潤和樹芽征時(shí),，往往提示侵襲性曲霉病可能,。宿主因素和免疫抑制程度可以影響影像學(xué)表現(xiàn)。
下圖中的 CT 影像表現(xiàn),，雖然高度提示侵襲性曲霉病,，但是也不能除外其他肺炎可能。因此,，單純依賴 CT 不能得到明確的診斷,。
圖. 侵襲性曲霉菌病的 CT 表現(xiàn)。（a）女性,，50 歲,，診斷為 B 細(xì)胞淋巴瘤，目前有發(fā)熱,。GM 試驗(yàn)為 1.98。CT 表現(xiàn)為肺小舌實(shí)變,。（b）男性,，60 歲，診斷為繼發(fā)性急性髓細(xì)胞白血病,，目前有發(fā)熱,。BAL 顯示為曲霉菌陽性。CT 表現(xiàn)為雙側(cè)毛玻璃影,。（c）女性,，68 歲，診斷為急性髓細(xì)胞白血病,，化療后出現(xiàn)中性立項(xiàng)表減少。BAL 顯示為曲霉菌陽性,。CT 表現(xiàn)為兩肺大量結(jié)節(jié)影,。（d）女性，50 歲,，診斷為急性髓細(xì)胞白血病,，接受化療后出現(xiàn)發(fā)熱，中性粒細(xì)胞減少,。CT 表現(xiàn)為兩肺結(jié)節(jié)伴毛玻璃影,。右下肺葉區(qū)最大的結(jié)節(jié)中有一個(gè)中央低密度區(qū)，提示存在壞死,。（e）男性，54 歲，因發(fā)熱至醫(yī)院就診,，CT 提示為毛玻璃影,。給予抗生素治療無效。收治入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院后,，診斷為急性髓細(xì)胞白血病,。繼而接受化療治療。BAL 顯示為曲霉菌陽性,。
因?yàn)樘岛?BAL 培養(yǎng)的靈敏度有限,，目前越來越多的學(xué)者開始關(guān)注通過分子和免疫檢測(cè)來診斷侵襲性曲霉病,。目前最好的檢測(cè)方法是半乳糖甘露聚糖抗原檢測(cè)（GM 試驗(yàn)）,，已獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn),，可用于血清和 BAL 上。
半乳糖甘露聚糖是曲霉菌細(xì)胞壁上的一種熱穩(wěn)定多糖,。目前可通過檢測(cè)血清和 BAL 半乳糖甘露聚糖免疫序列來幫助進(jìn)行診斷,。半乳糖甘露聚糖酶免疫測(cè)定法（EIA）結(jié)果大于等于 0.5 時(shí)，考慮為陽性,。
有研究發(fā)現(xiàn),，當(dāng)患者使用哌拉西林 - 他唑巴坦時(shí)，可出現(xiàn)血清 GM 試驗(yàn)結(jié)果假陽性,。但是后續(xù)研究指出,，目前使用的哌拉西林 - 他唑巴坦制劑不會(huì)產(chǎn)生交叉反應(yīng),。
數(shù)個(gè)針對(duì)疑似和高危侵襲性曲霉病患者的研究,，評(píng)估了 GM 試驗(yàn)的有效性（針對(duì) BAL 和血清）,。這些研究中使用了 EORTC/MSG 共識(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn),，即將患者分為確診,、擬診,、疑似和非侵襲性曲霉病感染,。
4. 疑似患者的 BAL 半乳糖甘露聚糖檢測(cè)
一項(xiàng)針對(duì) 30 個(gè)研究的 meta 分析顯示，BAL GM 試驗(yàn)的集合靈敏度為 0.87,，集合特異度為 0.89,。集合陽性似然比為 8.0，陰性似然比為 0.15。meta 分析中考慮了不同研究的異質(zhì)性,，不同研究中 GM 試驗(yàn)的閾值也各不相同,。這種閾值上的差異會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。目前對(duì)于最佳閾值仍存有爭(zhēng)議,。
一項(xiàng)針對(duì) 251 名接受 BAL GM 試驗(yàn)患者的研究發(fā)現(xiàn),，當(dāng)閾值為 0.8 時(shí),，靈敏度為 86.4%,，特異性為 90.7%,，陽性預(yù)測(cè)值（PPV）為 81%,，陰性預(yù)測(cè)值（NPV）為 93.6%,。當(dāng)將閾值調(diào)整為 3.0 時(shí),，特異性將達(dá)到 100%；將閾值降低至 0.5 以下時(shí),，靈敏度將大幅提升。
到目前為止,，很少有研究評(píng)估過常規(guī) BAL GM 試驗(yàn)在中性粒細(xì)胞減少肺炎患者中的應(yīng)用,。最近一項(xiàng)針對(duì) 568 名血液病腫瘤患者的前瞻性觀察性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于確診或擬診侵襲性曲霉病患者,，BAL GM 試驗(yàn)的靈敏度為 50%,，特異性為 73%，PPV16%,，NPV 為 93%,。
鑒于使用 GM 試驗(yàn)診斷侵襲性曲霉病的后驗(yàn)概率在 7% 到 16% 之間，因此很難通過 BAL GM 試驗(yàn)的結(jié)果來判斷是否需要抗真菌治療,。但是，當(dāng)調(diào)整了檢測(cè)閾值或針對(duì)特定患者時(shí),，BAL GM 試驗(yàn)還是有診斷價(jià)值的,。
5. 無癥狀患者使用半乳糖甘露聚糖檢測(cè)篩查
一項(xiàng)針對(duì) 27 個(gè)研究的 meta 分析評(píng)估了血清 GM 試驗(yàn)在高危侵襲性曲霉菌病患者中的應(yīng)用。研究中使用了 EORTC/MSG 共識(shí),，將患者分為：確診,、擬診、疑似和非侵襲性曲霉病感染,。研究發(fā)現(xiàn),，血清 GM 試驗(yàn)對(duì)于確診侵襲性曲霉病的集合靈敏度為 0.71,，集合特異性為 0.89,。
血清 GM 試驗(yàn)對(duì)于擬診或疑似患者的集合靈敏度為 0.61,，集合特異性為 0.93,。這些結(jié)果均提示血清 GM 試驗(yàn)在診斷高危侵襲性曲霉病患者上是較為準(zhǔn)確的,。但是亞組分析顯示,，當(dāng)針對(duì)不同患者人群（確診和擬診患者）,、不同診斷標(biāo)準(zhǔn),、使用不同 GM 試驗(yàn)閾值時(shí),，血清 GM 試驗(yàn)診斷的準(zhǔn)確性還是有顯著差異的,。
對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和 HSCT 移植患者,，GM 試驗(yàn)診斷的準(zhǔn)確性最高,。當(dāng)閾值定的較高時(shí),，血清 GM 試驗(yàn)診斷的準(zhǔn)確性也會(huì)隨之提高,。
到目前為止，很少有研究針對(duì)高危曲霉菌病患者評(píng)估過需行 GM 試驗(yàn)篩查的頻率（一周一次或兩周一次）,。目前尚無大規(guī)模前瞻性隨機(jī)研究評(píng)估過 GM 試驗(yàn)在篩查中的應(yīng)用,，也不清楚對(duì)于 GM 試驗(yàn)陰性、臨床高度疑似的患者,，是否應(yīng)繼續(xù)抗真菌治療,。成本效益、其他潛在疾病,、侵襲性曲霉病的驗(yàn)前概率,、GM 試驗(yàn)的閾值都是需要考慮的問題。
治療策略
上述所提到的所有診斷試驗(yàn)對(duì)于達(dá)到有效治療都是有所幫助的,。因?yàn)椴≡⑸锓N類繁多，因此治療方案類型眾多,，包括：抗生素,、抗真菌藥物和宿主靶向的治療。
1. 抗生素治療
應(yīng)給予疑似細(xì)菌感染患者行診斷性抗生素治療,?？股刂委煹难舆t可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少患者并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和感染相關(guān)死亡的增多,。考慮存在中性粒細(xì)胞減少性肺炎時(shí),，一般首先給予經(jīng)驗(yàn)性和 / 或預(yù)防性抗生素治療,。目前對(duì)于何時(shí)開始使用抗生素并無定論。
但是最近的一個(gè)研究提示,，當(dāng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱時(shí)，在癥狀開始的 104 分鐘內(nèi)給予抗生素治療,，患者轉(zhuǎn)歸較好,。大多數(shù)臨床醫(yī)生都認(rèn)為，當(dāng)出現(xiàn)疑似感染病例時(shí),，應(yīng)在行支氣管鏡檢查后盡早給予抗生素治療,。也可以等到初步的微生物培養(yǎng)結(jié)果后給予經(jīng)驗(yàn)性用藥，但等待時(shí)間不應(yīng)超過 2 個(gè)小時(shí),。
若支氣管鏡檢查只能在數(shù)小時(shí)或數(shù)天后進(jìn)行,，那么仍應(yīng)首先給予經(jīng)驗(yàn)性用藥，因?yàn)檠舆t治療的弊端遠(yuǎn)大于行支氣管鏡檢查帶來的獲益,。
對(duì)于存在肺部浸潤病灶,、發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少患者，起始抗生素治療應(yīng)關(guān)注于藥物的抗菌活性,?？股氐倪x擇應(yīng)根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)情況,、患者肺炎嚴(yán)重程度,、當(dāng)?shù)乜股厮幟羟闆r和患者的免疫狀態(tài)來決定,。
對(duì)于早發(fā)性 HAP（入院 7 天內(nèi)起?。?jīng)驗(yàn)性抗生素應(yīng)覆蓋肺炎鏈球菌,、MRSA,、流感嗜血桿菌和腸桿菌科。對(duì)于遲發(fā)性 HAP,、HCAP 或 VAP,，起始方案應(yīng)覆蓋多重耐藥的 GNB。難治性 HAP,、HCAP 或 VAP 的二線治療方案應(yīng)該根據(jù)病原菌的藥敏情況和之前已應(yīng)用的抗生素來決定,。
對(duì)于臨床治療效果較好、中性粒細(xì)胞數(shù)量快速恢復(fù),、病原菌明確的患者,，可考慮給予抗生素降階梯治療?？股刂委熜Ч^差、持續(xù)中性粒細(xì)胞減少或正在接受免疫抑制治療的患者,，應(yīng)慎用抗生素降階梯治療,。
2. 抗真菌治療
對(duì)于中性粒細(xì)胞減少性肺炎，早期有效抗真菌治療可改善患者轉(zhuǎn)歸,。疑似侵襲性真菌感染的中性粒細(xì)胞減少患者抗真菌治療時(shí)需覆蓋曲霉菌,。對(duì)于重癥曲霉菌病、隱球菌病,、全身性念珠菌病,、組織胞漿菌病、芽生菌病,、球孢子菌病和接合菌病，兩性霉素 B 仍是首選治療方案,。
但是考慮到兩性霉素 B 的藥物毒性以及耐兩性霉素 B 土曲霉的增多,，目前不少指南建議首選使用新型唑類抗真菌藥物：伏立康唑或兩性霉素 B 脂質(zhì)體,。對(duì)于一線治療效果不佳的患者,，可考慮給予卡泊芬靜,、米卡芬靜或泊沙康唑治療,。
對(duì)于疑似真菌感染的中性粒細(xì)胞減少患者，可給予聯(lián)合抗真菌治療,。目前研究指出,，對(duì)于中性粒細(xì)胞減少患者，伏立康唑聯(lián)合卡泊芬靜或兩性霉素 B 作為一線治療的療效要好于單藥治療,。但是對(duì)于選擇何種聯(lián)合抗真菌療法目前尚未達(dá)成共識(shí),。
3. 抗病毒治療
對(duì)于 CMV 和人類皰疹病毒（HHV）-6 導(dǎo)致的下呼吸道感染，首選更昔洛韋或膦甲酸鈉治療,。目前對(duì)于抗真菌藥物聯(lián)合靜脈使用免疫球蛋白治療尚無定論,。對(duì)于病毒感染患者，即使給予積極治療,，死亡率仍然非常高,。有研究指出，RSV 肺炎的死亡率接近 80%,。
在上呼吸道感染階段給予霧化吸入利巴韋林,，同時(shí)靜脈使用免疫球蛋白可延緩疾病的進(jìn)展,。有研究指出,，靜脈使用利巴韋林能有效治療重癥人偏肺病毒感染。神經(jīng)氨酸酶抑制劑,，如：奧斯他韋,，目前常規(guī)應(yīng)用于流感病毒感染的中性粒細(xì)胞減少患者中，不論病毒是否累及肺部,。
4. 宿主靶向治療
盡管使用了廣譜抗生素治療，但是中性粒細(xì)胞減少患者死亡率仍然居高不下,。部分情況下,，抗生素治療療效差與患者本身持續(xù)存在的免疫缺陷有關(guān)。因此不少研究人員正考慮通過改善免疫缺陷來清除病原微生物,。有研究指出,，可以通過糾正中性粒細(xì)胞減少癥來改善免疫缺陷。
集落刺激因子可以改善中性粒細(xì)胞減少癥,；但是集落刺激因子一般不建議使用在明確感染的患者中,，雖然對(duì)于侵襲性真菌感染治療，免疫重建是重中之重,。最近,，有學(xué)者評(píng)估了供體白細(xì)胞輸注和重組 TH1 細(xì)胞因子的應(yīng)用。雖然有效,，但是目前尚在研究中。也有學(xué)者認(rèn)為給予重癥粒細(xì)胞減少患者白細(xì)胞輸注是否有效仍存有爭(zhēng)議,。
一種新的預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞減少肺炎的方法是通過肺上皮細(xì)胞來誘導(dǎo)固有抗菌反應(yīng),。最近研究指出,，除了屏障作用以外，肺上皮細(xì)胞可以通過產(chǎn)生抗菌肽和活性物質(zhì),、介導(dǎo)直接抗菌反應(yīng)來調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng),。
隨著對(duì)于信號(hào)識(shí)別和信號(hào)傳導(dǎo)分子機(jī)制的不斷了解，研究學(xué)者從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，中性粒細(xì)胞減少合并感染致命病原微生物時(shí),，可通過吸入治療來介導(dǎo)保護(hù)性固有免疫反應(yīng)的發(fā)生。一種新型吸入藥物 PUL-042 正在臨床試驗(yàn)中,。
之前的動(dòng)物預(yù)實(shí)驗(yàn)已發(fā)現(xiàn),，使用 PUL-042,，可有效治療革蘭陽性菌,、革蘭陰性菌、真菌和病毒感染,。這種治療方案為中性粒細(xì)胞減少癌癥患者在傳統(tǒng)抗細(xì)菌和抗真菌治療選擇外,，提供了一種新的、有效的宿主靶向治療選擇,。
結(jié)論
中性粒細(xì)胞減少性肺炎的治療對(duì)于臨床醫(yī)生仍是一大挑戰(zhàn),，往往會(huì)危及患者生命。需要整合傳統(tǒng)微生物學(xué)技術(shù)以及靶向分子技術(shù)來進(jìn)行臨床診斷,。BAL 和血 GM 試驗(yàn)?zāi)壳暗玫搅藦V泛的應(yīng)用。但是 GM 試驗(yàn)只對(duì)部分侵襲性曲霉菌病患者的診斷準(zhǔn)確率較高,。
治療上需強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)以及早期使用廣譜抗細(xì)菌和抗真菌治療,。新的宿主靶向治療可以重建免疫系統(tǒng)，同時(shí)刺激上皮固有免疫的發(fā)生,；目前仍處于臨床研究階段,。在將來，這可能會(huì)成為中性粒細(xì)胞減少肺炎患者一個(gè)新的治療選擇,。
關(guān)鍵點(diǎn)
肺炎好發(fā)于癌癥患者,，是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因。對(duì)于高危中性粒細(xì)胞減少癌癥患者,，應(yīng)首選覆蓋革蘭陰性菌和 MRSA 的廣譜抗生素治療。若存在持續(xù)發(fā)熱或相關(guān)危險(xiǎn)因素,，則應(yīng)聯(lián)用抗真菌治療,。
血清和 BAL GM 試驗(yàn)?zāi)壳耙言谂R床廣泛應(yīng)用。對(duì)于部分中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的疑似肺炎患者,，有一定的診斷價(jià)值,。宿主靶向治療可以增強(qiáng)肺上皮固有免疫，重建免疫系統(tǒng),，目前仍處于臨床研究階段,。
