治療時(shí),，通常在控制血糖的基礎(chǔ)上,，聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥,、5-HT 重?cái)z取抑制劑及抗癲癇藥等,，但均存在療效不佳或藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重等問題。本研究采用鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合新型抗癲癇藥普瑞巴林治療中重度糖尿病性神經(jīng)痛,，觀察其療效及藥物不良反應(yīng),，以期為臨床醫(yī)師選擇用藥提供參考。
資料與方法
1. 一般資料
選取 2011 年 2-10 月我院收治的 56 例糖尿病性神經(jīng)痛患者。
納入標(biāo)準(zhǔn)：① 明確診斷為糖尿病性神經(jīng)痛,，排除其他可能引起痛性外周神經(jīng)病的原因,，如酒精中毒、維生素 B 缺乏等,；②疼痛 VAS 評(píng)分 ≥ 4 分,；③神經(jīng)痛出現(xiàn)時(shí)間超過 4 周；④無(wú)心,、肺,、肝、腎等重要器官的器質(zhì)性疾??；⑤無(wú)出、凝血時(shí)間異常,；⑥入組前無(wú)惡心,、嘔吐、頭暈,、便秘,、尿潴留等情況；⑦ 入組前未應(yīng)用過強(qiáng)阿片類藥物,，無(wú)阿片類藥物過敏及濫用史,；⑧對(duì)入組前治療效果不滿意，同意參加本研究并簽署知情同意書,。
所選患者男 29 例,，女 27 例，年齡 40-70 歲,，體重 54-75 kg ,，疼痛部位涉及全身，疼痛性質(zhì)包括燒灼感,、針刺感,、刀割樣或混合性等多種形式，隨機(jī)分成聯(lián)合用藥組（A 組）與單一用藥組（B 組）,，每組 28 例,。A 組應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合普瑞巴林治療，B 組單純應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片治療,。持續(xù)治療觀察 4 周,。
2. 疼痛程度評(píng)估
采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)定：在紙上劃一條 10 cm 的橫線，橫線的一端為 0,，表示無(wú)痛,；另一端為 10,，表示劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛,?；颊吒鶕?jù)自我感覺在橫線上劃記號(hào)，表示疼痛的程度,。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：1-3 分：輕度疼痛,；4-6 分：中度疼痛；7-10 分：重度疼痛,。由患者自行記錄每日疼痛程度及變化,，第 1 周每日隨訪 1 次，第 2 周隨訪 2 次,，第 3、4 周各隨訪 1 次,，總觀察期為 4 周,。
3. 治療方案
鹽酸羥考酮緩釋片初始劑量為 10 mg，每 12 小時(shí) 1 次口服,，根據(jù)疼痛程度及不良反應(yīng)情況調(diào)整劑量,，如鎮(zhèn)痛效果差，每次增加原有劑量的 25%-50%,；普瑞巴林初始劑量為 75 mg,，2 次 /d 口服,，根據(jù)疼痛程度及不良反應(yīng)情況調(diào)整劑量，如鎮(zhèn)痛效果差，增加劑量至 150 mg,，劑量增至 300 mg/d 后不再增加。治療期間同時(shí)使用胰島素及其他藥物控制血糖,，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及防治便秘,、惡心嘔吐等對(duì)癥支持治療。觀察疼痛緩解程度及藥物不良反應(yīng),。
4. 療效評(píng)價(jià)
疼痛緩解程度：0 級(jí)：疼痛無(wú)緩解,；1 級(jí)：輕度緩解（疼痛減輕約 1/4）；2 級(jí)：中度緩解（疼痛減輕約 1/2）,；3 級(jí)：明顯緩解（疼痛減輕約 3/4）,；4 級(jí)：完全緩解（疼痛消失）。疼痛緩解率：疼痛緩解程度 3-4 級(jí)的患者占全部患者的比例,。
5. 藥物不良反應(yīng)
隨訪并詳細(xì)記錄治療過程中疼痛部位,、性質(zhì)的變化，劑量調(diào)整程度及調(diào)整原因,，出現(xiàn)的不良反應(yīng),，如惡心,、嘔吐、便秘,、頭暈,、口干、嗜睡,、外周水腫等癥狀,。
6. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用 SPSS13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,，組間比較采用 t 檢驗(yàn),，計(jì)數(shù)資料采用χ2 檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。
結(jié)果
1. 兩組患者的一般情況
兩組患者年齡,、性別、疼痛程度等一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）,。見表 1,。
表 1. 兩組患者一般情況比較 
2. 疼痛治療情況
兩組患者疼痛均明顯緩解，順利完成治療,，無(wú)因嚴(yán)重不良反應(yīng)等因素退出研究的患者,。治療 21d 及 28d 后，A 組鹽酸羥考酮緩釋片的使用劑量均低于 B 組（P<0.05）,；治療 21-28d,，A 組的疼痛程度優(yōu)于 B 組（P<0.05）；治療 4 周后,，A 組疼痛緩解程度及緩解率均優(yōu)于 B 組（P<0.05）,。見表 2- 表 4。
表 2. 兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片使用劑量比較（mg,，`x±s）
注：與 B 組比較,，*P<0.05
表 3. 兩組患者疼痛程度比較（VAS）
注：與 B 組比較，*P<0.05
表 4. 兩組患者疼痛緩解程度及緩解率比較（例,，%）
注：與 B 組比較,，*P<0.05
3. 藥物不良反應(yīng)
兩組患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、便秘,、頭暈,、口干及尿潴留。A 組頭暈及口干發(fā)生率高于 B 組,，其他不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。見表 5。
表 5. 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例,，%）
注：與 B 組比較,，*P<0.05
討論
羥考酮是一種純阿片受體激動(dòng)劑,，主要作用是鎮(zhèn)痛，還有抗焦慮,、止咳,、鎮(zhèn)靜等。鎮(zhèn)痛作用無(wú)封頂效應(yīng),，只受限于不能耐受的副作用,，廣泛應(yīng)用于癌痛治療，目前已被批準(zhǔn)用于中重度非癌性頑固性疼痛的治療,，臨床觀察結(jié)果也認(rèn)定其有效性及安全性,。其緩釋片具有即釋和控釋雙重作用，其代謝產(chǎn)物活性小,，無(wú)肝腎損害,。對(duì)于無(wú)肝腎基礎(chǔ)疾病的慢性頑固性疼痛患者，鹽酸羥考酮緩釋片可以長(zhǎng)期應(yīng)用而不會(huì)因代謝物蓄積而發(fā)生毒性反應(yīng),。
普瑞巴林是一種抗癲癇藥,，也是 GABA 的結(jié)構(gòu)類似物，但其抗癲痢作用與 GABAA 或 GABAB 受體無(wú)關(guān),，也與其他 GABA 受體相關(guān)的藥物靶點(diǎn)無(wú)關(guān)。普瑞巴林對(duì)鈉通道沒有直接作用,，它通過轉(zhuǎn)運(yùn)亮氨酸,、異亮氨酸和纈氨酸的特異性轉(zhuǎn)運(yùn)通道，透過血腦屏障的細(xì)胞膜和 P/Q 型電壓門控鈣通道 a2-d 亞單位特異性結(jié)合,，減少 Ca2+ 內(nèi)流,，減少去甲腎上腺素釋放，使過度興奮的神經(jīng)元恢復(fù)正常狀態(tài),。CFDA 已批準(zhǔn)普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛,。
2011年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)起草的糖尿病性神經(jīng)痛治療指南中指出，目前治療糖尿病性神經(jīng)痛的大多數(shù)藥物證據(jù)強(qiáng)度不高,，部分藥物證據(jù)強(qiáng)度最多為中等水平,，甚至還有證據(jù)不足以支持或反對(duì)應(yīng)用的藥物，而普瑞巴林緩解疼痛,、改善軀體功能和生活質(zhì)量的證據(jù)強(qiáng)度為強(qiáng)（A 級(jí)）,。該指南第一作者、多倫多大學(xué)神經(jīng)病科主任 Vera 博士也表示,，在治療糖尿病性神經(jīng)痛時(shí)不應(yīng)只考慮一種藥物或方法,，而應(yīng)根據(jù)患者的臨床情況制訂個(gè)體化方案。
本研究選擇中重度糖尿病性神經(jīng)痛患者,，嚴(yán)格入選標(biāo)準(zhǔn),，以盡量避免肝腎疾患,、原有癥狀及阿片類藥物濫用等因素對(duì)研究結(jié)果的影響，并按隨機(jī)原則分組,，盡量消除組間差異,。研究中鹽酸羥考酮緩釋片劑量的調(diào)整，遵照《NCCN 成人癌痛臨床實(shí)踐指南》及「強(qiáng)阿片類藥物在慢性非癌痛治療中的指導(dǎo)原則」的各項(xiàng)規(guī)定,。
本研究結(jié)果與鹽酸羥考酮緩釋片用于其他非癌性疼痛的治療效果一致,，說明鹽酸羥考酮緩釋片用于糖尿病性神經(jīng)痛的治療有效，通過劑量滴定,，可以獲得比較滿意的鎮(zhèn)痛效果,。本研究中兩組患者經(jīng) 4 周治療后，疼痛均明顯緩解,，聯(lián)合使用普瑞巴林治療的患者疼痛控制得更加滿意,，A 組患者在治療 21-28d 的疼痛程度及疼痛緩解率明顯高于 B 組（96.4% vs.75%），同時(shí)可以減少鹽酸羥考酮的使用量 [（31.9±4.4）mg vs.（41.1±5.5）mg],。
兩組患者的藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐,、便秘、頭暈,、口干及尿潴留,，但癥狀本身并不嚴(yán)重，且經(jīng)止吐,、利尿利便,、多飲水等輔助治療，無(wú)一例中途退出研究,。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，與其他鹽酸羥考酮緩釋片的相關(guān)研究結(jié)果基本一致，考慮以上癥狀是由鹽酸羥考酮引起的,，普瑞巴林并未增加患者以上不適,。
A 組的頭暈及口干癥狀發(fā)生率遠(yuǎn)高于 B 組，提示普瑞巴林的主要不良反應(yīng)為口干,、頭暈,，且這些不良反應(yīng)多在服藥早期出現(xiàn)，有隨著治療繼續(xù)進(jìn)行而逐漸消失的傾向,，治療過程中應(yīng)注意提醒患者休息,、飲水等，一般無(wú)需特殊處理,。
