c-Met 抑制劑有效克服 TKI 獲得性耐藥

   c-Met 擴(kuò)增和 T790M 突變是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）獲得性耐藥（AR）公認(rèn)的分子機(jī)制,。研究者通過免疫組化（IHC）技術(shù)檢測(cè) EGFR-TKIs AR 的晚期 NSCLC 患者 c-Met 表達(dá)情況,，50% 以上腫瘤細(xì)胞中強(qiáng)度著色被認(rèn)為是 c-Met 陽性,。

   2013 年 1 月至 2015 年 1 月,，間回顧性選擇了 126 例吉非替尼或厄洛替尼 AR 的晚期 NSCLC 患者,。c-Met 過表達(dá)占 28.6%、c-Met 過表達(dá) +T790M 占 13.5% ,、 T790M 突變占 24.6%,，1.6% 轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌或鱗癌,，分別有 0.8% 出現(xiàn) KRAS 突變,、ROS1 基因融合和 ALK 基因融合，還有 29.3% 未知,。

   11 例 c-Met 過表達(dá)患者接受吉非替尼 +c-Met 抑制劑克唑替尼治療,。RECEIST 標(biāo)準(zhǔn)的緩解率（RR）為 45.5%，疾病控制率（DCR）為 54.5% 和疾病進(jìn)展率（PD）為 45.5%,。c-Me 過表達(dá)而無 T790M 突變患者疾病全部控制,，這類患者中仍有 2 例在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍保持。最長緩解時(shí)間為 6 月以上,。c-Met/T790M 都為陽性的患者未出現(xiàn) RR,。

   研究者 c-Met/T790M 都為陽性的 9 例患者 c-Met,、p-Met、EGFR,、p-EGFR、ERBB3,、p-ERBB3、AKT,、p-AKT,、MAPK,、p-MAPK 蛋白表達(dá)水平,，結(jié)果表明上述指標(biāo)陽性率都超過 50%，即每一指標(biāo)至少有 5 例患者為陽性,。

   c-Met 過表達(dá)或可成為 AR 的標(biāo)志物,。EGFR TKIs 聯(lián)合 c-Met 抑制劑不失為治療 c-Met 過表達(dá)的 AR 患者的良好選擇，但這對(duì) c-Met/T790M 共存的患者無效,。MET 和 EGFR 信號(hào)兩條通路都激活可能是耐藥的潛在機(jī)制,。

   克唑替尼治療 de novo c-Met 過表達(dá) NSCLC

   c-Met 基因擴(kuò)增是晚期 NSCLC 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑獲得性耐藥和 de novo  激活的原因之一,。但是，c-Met 過表達(dá)能否成為 de novo 標(biāo)志物尚有待考證,。

   研究者使用免疫組化技術(shù)檢測(cè)晚期 NSCLC 患者 de novo c-Met 表達(dá)情況,， FISH 技術(shù)檢測(cè)基因拷貝數(shù)變化。c-Met 陽性為有 50% 以上腫瘤細(xì)胞中高強(qiáng)度染色,。同時(shí)還檢測(cè)了 EGFR,、ALK、KRAS,、ROS1,。

   研究從 2013 年 1 月至 2014 年 12 月共有 24 例 c-Met IHC 過表達(dá)患者接受克唑替尼治療（女性 3 名，中位年齡為 59 歲）,，其中 19 例可供評(píng)估緩解情況,。11 例患者部分緩解（PR）,、3 例病情穩(wěn)定和 5 例進(jìn)展。緩解的患者 IHC c-Met 都為高表達(dá),，其中有 8 例 FISH 檢測(cè)為陽性,。有 1 例患者出現(xiàn)三級(jí)副反應(yīng) QT 間期延長。還有 1 例患者死于間質(zhì)性肺病,，但未排除克唑替尼的影響,。其他最常見的副反應(yīng)為 1-2 級(jí)副反應(yīng),，如惡心（14/19）,、厭食（14/19）,、嘔吐（10/19）和視力障礙（6/19）,。EGFR,、ALK、KRAS 和 ROS1 都未陰性,。試驗(yàn)樣本量仍在擴(kuò)大。

   c-Met 過表達(dá)可作為 NSCLC c-Met de novo 擴(kuò)增的標(biāo)志物。c-Met 抑制劑不失為 NSCLC c-Met de novo 過表達(dá)患者較好的治療方法,。IHC 檢測(cè) c-Met 的有效性并不比 FISH 差,。

 c-MET 與驅(qū)動(dòng)基因共表達(dá) NSCLC 對(duì) TKI 的反應(yīng)

   NSCLC 的常見驅(qū)動(dòng)基因包括 EGFR,、ALK 和 KRAS,。吳一龍教授團(tuán)隊(duì)研究了在肺癌驅(qū)動(dòng)基因改變存在情況下,，MET 過表達(dá)的頻度以及酪氨酸激酶抑制劑治療的反應(yīng),。

   共有 806 例 NSCLC 患者存在免疫組化證實(shí)的 MET 過表達(dá)，陽性定義是 ≥ 50% 腫瘤細(xì)胞有中高強(qiáng)度染色陽性,。MET 擴(kuò)增和 ALK 重排通過 FISH 進(jìn)一步檢查,，F(xiàn)ISH 陽性定義為基因局灶性擴(kuò)增或高比例多倍體（至少 15% 的細(xì)胞有 ≥ 5 個(gè)拷貝數(shù)）。KRAS 和 EGFR 突變通過 DNA 測(cè)序或 ARMS 方法進(jìn)行檢測(cè),。

   MET 過表達(dá)率 31.9%,，其中 EGFR 突變者 38.1%，ALK 重排者 8.7%,。進(jìn)展期 NSCLC,、同時(shí)有 EGFR 突變和 c-MET 過表達(dá)者， EGFR-TKIs 的治療反應(yīng)率（RR）22.2%,，而僅有 EGFR 突變者的反應(yīng)率為 56.8%,。

   同時(shí)有 ALK 重排、c-MET 過表達(dá)者與只有 ALK 重排者的 RR 沒有明顯不同,，分別為 61.5%（8/13）和 75.0%（6/8）,。在 2 例同時(shí)有 MET 擴(kuò)增和 EGFR 突變的病例中，一例對(duì)吉非替尼有反應(yīng),，另一例疾病穩(wěn)定,。還有一例同時(shí)有 MET 擴(kuò)增和 KRAS 突變者觀察到特別強(qiáng)烈的治療反應(yīng),。

   總之，NSCLC 患者同時(shí)有 EGFR 突變和 c-MET 過表達(dá)者對(duì) EGFR-TKIs 治療的反應(yīng)率明顯降低,，說明 MET 過表達(dá)潛在產(chǎn)生對(duì) EGFR-TKIs 的內(nèi)源性拮抗,。ALK 陽性者無論有無 c-MET 過表達(dá)，給予克唑替尼治療,，治療反應(yīng)率相似,。