日光暴露是黑色素瘤發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素,，已確證不同基因改變與黑色素瘤發(fā)生相關(guān),。例如 CDKN2A 基因種系突變、有絲裂原活化蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)通路的突變,、BRAF 和 NRAS 突變,、KIT 突變、GNAQ  和 GNA11 突變,。近期 Schadendorf 教授在 Nature 發(fā)表相關(guān)綜述,，詳細(xì)闡述了目前黑色素瘤診斷與治療進(jìn)展。

診斷

黑色素瘤是一種獨(dú)特的癌癥,，大多數(shù)表現(xiàn)為色素性并發(fā)生于皮膚表面,，疾病早期即可被發(fā)現(xiàn)，而且,，大多數(shù)黑色素瘤是患者本人首先發(fā)現(xiàn),。然而現(xiàn)今仍存在重要的診斷障礙。常見的痣和其他良性色素性病變降低了黑色素瘤患者行皮膚活檢病損的陽性預(yù)測(cè)值,。黑色素瘤的病理學(xué)診斷有時(shí)很有挑戰(zhàn)性,，并且缺乏明確的分子診斷和預(yù)后分層因素，這會(huì)導(dǎo)致顯著的過度診斷風(fēng)險(xiǎn),。

1. 臨床診斷

臨床診斷黑色素瘤的核心仍為詢問病史及全身皮膚檢查,。盡管黑色素瘤診斷復(fù)雜，但最近數(shù)個(gè)床旁技術(shù)的發(fā)展起到輔助診斷作用,。皮膚鏡是一種非侵襲性圖像顯示技術(shù),，包含一種皮損顏色可視化的手持設(shè)備，而肉眼難以察覺其中的結(jié)構(gòu)和模式（圖 1）。目前已證明該技術(shù)相比肉眼檢查可改善原發(fā)性皮膚黑色素瘤的診斷準(zhǔn)確率,，并減少良性皮膚腫瘤不必要的活檢,。

此外，連續(xù)數(shù)字皮膚鏡圖像可實(shí)時(shí)捕獲不確定的皮損信息,，實(shí)現(xiàn)「痣的監(jiān)測(cè)」,，這項(xiàng)技術(shù)相比皮膚鏡可減少良性病變不必要的切除，且對(duì)缺乏臨床或皮膚鏡診斷特點(diǎn)的黑色素瘤實(shí)現(xiàn)基線監(jiān)測(cè),。

圖 1  皮膚鏡實(shí)現(xiàn)皮膚病變表面下特點(diǎn)可視化,。a. 13 mm×7 mm 皮損的臨床圖片，伴不規(guī)則邊界及多樣色彩,。b. 皮膚鏡顯示帶狀網(wǎng)格樣外觀,，為黑色素細(xì)胞痣診斷特點(diǎn)。c. 5 mm×3 mm 對(duì)稱的皮損臨床圖片,，中心暗色,。d. 皮膚鏡顯示周邊局部偽足，是黑色素瘤特異性皮膚鏡標(biāo)識(shí),。插圖突出表現(xiàn)了偽足,，偽足是瘤體的球狀突出物。組織病理學(xué)檢查證實(shí)是原位發(fā)生于復(fù)合型黑色素細(xì)胞痣的黑色素瘤,。

數(shù)字人體攝影常用于有多量痣和（或）非典型痣患者,。照片可用于醫(yī)務(wù)人員的隨訪檢查，以此幫助識(shí)別新發(fā)或有改變的病損,。皮膚鏡,、連續(xù)性數(shù)字皮膚鏡成像和數(shù)字人體攝影通常以互補(bǔ)的方式一起使用。針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者的回顧性分析顯示結(jié)合使用這些技術(shù)可早期發(fā)現(xiàn)黑色素瘤,，并減少良性皮膚病變活檢率,。

在體反射激光共聚焦顯微鏡是一種不斷發(fā)展的非侵入性床旁成像方式，它可使表皮和真皮淺層可視化,，分辨率接近組織學(xué)清晰度,。已證明將此技術(shù)作為結(jié)合皮膚鏡檢查的二級(jí)診斷測(cè)試可改善黑色素瘤診斷的正確率，并減少良性黑色素細(xì)胞腫瘤不必要的活檢,。

檢測(cè)黑色素瘤的自動(dòng)診斷系統(tǒng)具有較高的敏感性和特異性,，因此引起醫(yī)務(wù)人員和患者的一致好評(píng)。過去十年中在美國和歐洲,，計(jì)算機(jī)輔助多光譜數(shù)字分析和電化學(xué)阻抗譜已處于商業(yè)性開發(fā),，作為黑色素瘤的診斷手段；雖然這兩個(gè)系統(tǒng)已取得了可喜的初步結(jié)果,，但證據(jù)的總體質(zhì)量和數(shù)量仍然不充分,。

病灶區(qū)的潛在階段是成像設(shè)備協(xié)助可視化和早起診斷無色素性黑色素瘤的發(fā)展方向,。雖然無色素性黑色素瘤是皮膚黑色素瘤的一小部分,，但臨床和皮膚鏡檢查難以識(shí)別,，通常在更晚期才能診斷（與色素性黑色素瘤相比）。

2. 組織學(xué)診斷

黑色素瘤診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍為組織切片蘇木精 - 伊紅染色（HE 染色）的組織病理學(xué)評(píng)估結(jié)合患者皮損及其臨床背景,。然而尚缺乏適用于所有黑色素瘤的客觀的,、高重復(fù)性標(biāo)準(zhǔn)。免疫組織化學(xué)染色是黑色素瘤常用的重要組織病理學(xué)診斷,。例如 S100 標(biāo)記可更清晰地勾勒出表皮中微妙的黑色素瘤細(xì)胞,，或可輔助確定黑色素瘤罕見亞型如促結(jié)締組織增生性黑色色素瘤。

最近分析遺傳學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)已用于提高診斷準(zhǔn)確性,，特別是對(duì)不確定的病例,。例如比較基因組雜交（CGH）分析顯示大多數(shù)黑色素瘤有染色體畸變的復(fù)發(fā)模式，如丟失 6p,、8p,、9p 和 10q，獲得 1q,、6p,、7q、8q,、17q 和 20q,，而色色素痣無此改變。CGH 可能在判讀有 spitz 痣樣特征的腫瘤上特別有用,。

市售的熒光原位雜交（FISH）使用了四個(gè)特異的核酸探針,，其檢測(cè)良惡性病變組織病理診斷的敏感性為 85%，特異性為 95%,。FISH 用于診斷不明確的黑色素瘤有不同結(jié)果,；有研究報(bào)道，F(xiàn)ISH 檢測(cè)結(jié)果與臨床結(jié)果相關(guān),，而另一些報(bào)道則相反,。雖然 FISH 本質(zhì)上比 CGH 受限，但它需要的組織較少,，且可以檢測(cè)到基因異質(zhì)性腫瘤內(nèi)的異常細(xì)胞小群體,。

組織標(biāo)本的突變分析為黑色素瘤的重要信號(hào)通路的定位提供了重要信息。例如 BRAF 抑制劑（如 vemurafenib 或 dabrafenib）或 MEK 抑制劑（trametinib 或 cobimetinib）可用于 BRAFV600 基因突變的黑色素瘤,。臨床試驗(yàn)中 MEK 抑制劑（如 binimetinib）靶向用于 NRAS 突變患者,，KIT 抑制劑（如 imatinib 或 nilotinib）正處于研究階段，暫時(shí)未顯示有效性,。

新興分子診斷手段還包括市售的基因表達(dá)分析（Myriad myPathTM Melanoma,，美國 Myriad Genetics 公司），其鑒別黑色素瘤和痣的敏感性為 90%，特異性為 91%,。需要進(jìn)一步,、大樣本獨(dú)立研究確定這種技術(shù)的診斷準(zhǔn)確性及其臨床應(yīng)用。有人指出各種腫瘤標(biāo)志物多維性評(píng)價(jià)有困難,，強(qiáng)調(diào)診斷分類和預(yù)測(cè)分析有必要結(jié)合表型,、免疫組化和分子變量。

治療

1. 局部黑色素瘤和局部區(qū)域黑色素瘤

手術(shù)切除是臨床區(qū)域淋巴結(jié)不受累的原發(fā)性皮膚黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（即局部黑色素瘤,，患者區(qū)域淋巴結(jié)陽性則為局部區(qū)域黑色素瘤）,。在計(jì)劃手術(shù)時(shí)需要考慮兩個(gè)方面：黑色素瘤的切緣及區(qū)域淋巴結(jié)清掃方法。術(shù)前必須檢測(cè)其他皮膚病變,、區(qū)域淋巴結(jié)病變（淋巴結(jié)腫大）,、衛(wèi)星灶、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移體征和癥狀,，因?yàn)槿魏芜@樣的結(jié)果可以改變治療計(jì)劃,。

廣泛切除的邊緣依據(jù) Breslow 厚度及從活檢部位邊緣或殘留色素的測(cè)量來確定。廣泛切除應(yīng)包括皮下組織,，但一般不包括下層的肌筋膜,。推薦的切除邊緣見表 1。

表 1. 原發(fā)性皮膚黑色素瘤的切緣推薦

臨床區(qū)域淋巴結(jié)陰性患者的淋巴結(jié)清掃方式由腫瘤厚度及其他因素而定,?？偟膩碚f，隱匿的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)在 <5%>50% 不等,，前者發(fā)生于原發(fā)性黑色素瘤厚度小于 0.75 mm 時(shí),，后者發(fā)生于潰瘍性、原發(fā)性黑色素瘤腫瘤厚度大于 4 mm 時(shí),。鑒于部分皮膚通過淋巴管引流至淋巴結(jié)（所謂的前哨淋巴結(jié)）,，而這些淋巴結(jié)最有可能存在轉(zhuǎn)移性病變，故提倡部分患者行前哨淋巴結(jié)活檢（SNB）,。

一般建議原發(fā)性皮膚黑色素瘤厚度 ≥ 1 mm 的患者行 SNB,。相比之下，由于厚度薄的黑色素瘤患者顯微鏡下區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的整體風(fēng)險(xiǎn)低,，故該系列患者 SNB 通常為一種選擇性方案,。盡管針對(duì)這些患者應(yīng)用 SNB 的討論在不斷進(jìn)行，但一個(gè)合理的討論結(jié)果是：原發(fā)腫瘤厚度 ≥ 0.75 mm 的患者應(yīng)用 SNB,。

針對(duì)淋巴結(jié)陽性患者的亞組分析顯示,，中間厚度（1.2 mm-3.5 mm）原發(fā)性黑色素瘤的 SNB 陽性患者立即接受淋巴結(jié)清掃術(shù)（CLND）比組織學(xué)確定淋巴結(jié)復(fù)發(fā)后再行 CLND 的患者更有生存優(yōu)勢(shì)。

美國腫瘤研究聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期 IIA–IIIC 的 SNB 陽性原發(fā)性黑色素瘤患者,，輔助應(yīng)用 25 年干擾素 -α（IFN-α）后的 meta 分析顯示,，其無病生存期和總生存期較僅單純觀察的對(duì)照組分別升高 17% 和 9%,。此外，原發(fā)性黑色素瘤的潰瘍形成作為免疫療法的預(yù)測(cè)標(biāo)志物的作用也存在爭(zhēng)議,。

AJCC 分期 IIC–IIIC 的黑色素瘤患者存在轉(zhuǎn)移性死亡高風(fēng)險(xiǎn),，迫切需要有效的輔助治療。然而,，僅對(duì)這些高?；颊咛峁┹o助治療會(huì)忽視中低危組的潛在致命病例,。鑒于 AJCC 分期 IIA-IIB 的患者數(shù)量較低,，此期患者需要更精確的診斷和鑒別。低劑量 IFN 是這組患者目前為止唯一的治療方式,。雖然佐劑疫苗的耐受性良好,，因仍在實(shí)驗(yàn)中，其對(duì)黑色素瘤的臨床效益未獲得證實(shí),。

除了 IFN 輔助治療,，腫瘤血管生成靶向藥物（如貝伐單抗）對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的作用有限。此外,，對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有效的藥物是輔助治療合適的備選者,，其靶向治療中的特異性毒性和低耐藥風(fēng)險(xiǎn)證明可用于高危患者（AJCC 分期 IIIa–IIIC）的首發(fā)治療,。

由于目前還沒有國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)可用于顯著提高有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者的整體存活期,，如果有可能，這類患者應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行治療,。無病生存期是一個(gè)公認(rèn)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),，但總體存活期的明確受益應(yīng)處在首位。對(duì)于轉(zhuǎn)移期黑色素瘤患者更有效的療法會(huì)影響現(xiàn)階段的治療方法,。因而,，無病生存期延長的輔助治療應(yīng)該是晚期黑色素瘤可獲得的創(chuàng)新性治療橋梁。

2. 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

對(duì)于內(nèi)臟或非內(nèi)臟器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者,，需接受組織學(xué)確診并行完整的分期研究,。再次分期檢查通常包括腦部 MRI（或有靜脈對(duì)照的 CT 掃描），還有全身 PET-CT 或胸部,、腹部和骨盆 CT,，從而獲得黑色素瘤最常見轉(zhuǎn)移部位的影像學(xué)數(shù)據(jù)。組織學(xué)標(biāo)本至少應(yīng)分析 BRAFV600 是否存在突變或缺失,。NRAS 或 KIT 突變的檢測(cè)也越來越多,；包含數(shù)十至數(shù)百個(gè)癌癥相關(guān)基因的下一代測(cè)序會(huì)為黑色素瘤潛在突變提供大量數(shù)據(jù)。

3. 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部治療

晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤不像局部黑色素瘤,，通常不選擇外科手術(shù),。然而,，對(duì)于軟組織或單個(gè)內(nèi)臟器官的局限性轉(zhuǎn)移，多學(xué)科治療小組應(yīng)討論確定腫瘤特性（如腫瘤動(dòng)力學(xué)）后的轉(zhuǎn)移灶完整切除是否可行,。然而,，對(duì)于大多數(shù)患者來說，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶手術(shù)是姑息性治療,，僅在罕見情況下是治愈性的,。姑息性手術(shù)或放療常見的適應(yīng)證是腦轉(zhuǎn)移瘤、小腸轉(zhuǎn)移后出血或梗阻,、有癥狀的病變（皮膚,、皮下組織、淋巴結(jié)或骨）,。孤立轉(zhuǎn)移（包括大腦）患者偶可獲得術(shù)后長期控制,。

4. 全身治療

直到 2011 年易普利姆瑪（ipilimumab）受批準(zhǔn)時(shí)，化療藥物達(dá)卡巴嗪,、替莫唑胺和福莫司汀才被用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的姑息治療,；然而這些藥物沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明整體存活期的改善。其大多已由免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及 BRAF 和 MEK 抑制劑的隨機(jī)試驗(yàn)提供的確切證據(jù)所替代,。

北美,、歐洲和澳大利亞已批準(zhǔn)易普利姆瑪用于不能手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者（3 mg/Kg，給藥 4 次,，每次間隔 3 周）,。然而，因 3-4 級(jí)不良事件的高發(fā)生率（56%）特別是轉(zhuǎn)氨酶升高的肝毒性增加,，易普利姆瑪聯(lián)合達(dá)卡巴嗪沒有被廣泛使用,。

事實(shí)上，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)易普利姆瑪帶有黑框警告,，提示可能有嚴(yán)重的,、致命的、免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng),，最常見的是小腸結(jié)腸炎,、肝炎、皮炎和神經(jīng)內(nèi)分泌疾?。ㄈ绱贵w炎,、甲狀腺炎）。在該藥品包裝上建議出現(xiàn)這種免疫介導(dǎo)的嚴(yán)重反應(yīng)后,，要永久終止輸注,，并全身大劑量應(yīng)用皮質(zhì)激素治療。

北美,、歐洲和澳大利亞已經(jīng)廣泛應(yīng)用兩種口服 BRAF 抑制劑（威羅菲尼和達(dá)拉菲尼）,，用于 BRAFV600 突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,。兩個(gè) III 期臨床試驗(yàn)比較了威羅菲尼（960 mg，每天兩次）或達(dá)拉菲尼（150 mg,，每天兩次）與達(dá)卡巴嗪,。兩種 BRAF 抑制劑均表現(xiàn)出相似的反應(yīng)率和無進(jìn)展生存期改善率，兩者均減少超過 70% 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),，而威羅菲尼降低 63% 的死亡風(fēng)險(xiǎn),。

MEK 抑制劑減少 BRAFV600 突變黑色素瘤細(xì)胞增殖，也可在 NRAS 突變性疾病中有一定活性,。例如在一個(gè)比較達(dá)卡巴嗪和紫杉醇治療 BRAFV600 突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的 III 期臨床試驗(yàn)中,，曲美替尼可改善無進(jìn)展生存期和總生存期。最常見的不良反應(yīng)為皮疹,、腹瀉和外周水腫,。

作為單藥治療，BRAF 抑制劑較 MEK 抑制劑優(yōu)先用于 BRAF 突變的晚期黑色素瘤患者,。BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑聯(lián)合治療相比 BRAF 抑制劑單藥治療的優(yōu)勢(shì)已在三個(gè) III 期臨床試驗(yàn)得以證實(shí)。2014 年美國批準(zhǔn)達(dá)拉菲尼和曲美替尼聯(lián)合應(yīng)用于 BRAF 突變的晚期黑色素瘤,，并且最近的驗(yàn)證性數(shù)據(jù)會(huì)促使 BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑聯(lián)合治療通過世界各地監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn),。

雖然 KIT 突變罕見于惡性黑色素瘤（約 1%），但它們?cè)陴つず椭撕谏亓鲋懈Ｒ?。KIT 抑制劑如伊馬替尼,、達(dá)沙替尼和舒尼替尼在 KIT 突變黑色素瘤中有一定活性，其治療反應(yīng)率達(dá) 15%-20%,。

最后,，抗 PD1 或 PDL1 抗體具有高的、持久的腫瘤反應(yīng)率,。Nivolumab 是人類 PD1 特異性抗體,，已在包括黑色素瘤在內(nèi)的多種癌癥中進(jìn)行試驗(yàn)。Nivolumab 不同劑量給藥（每兩周一次,，共 96 周）用于晚期黑色素瘤患者的反應(yīng)率為 31%,，1 年和 2 年生存率分別為 62% 和 43%，其罕見不良事件包括肺炎,、白癜風(fēng),、結(jié)腸炎、肝炎,、垂體炎和甲狀腺炎,。Pembrolizumab（同樣以 PD1 為靶點(diǎn)）在晚期黑色素瘤的反應(yīng)率為 26%-51%，推薦用法為每次 2 mg/Kg,，每 3 周治療 1 次,。

5. 基于細(xì)胞的治療

已逾 20 年的探索性治療方法是為黑色素瘤患者注入大量自體腫瘤特異性 T 細(xì)胞,。過繼性細(xì)胞治療（ACT）涉及腫瘤抗原特異性 T 細(xì)胞輸注，通常與化療聯(lián)合,，用于調(diào)理 IL-2 輸注后內(nèi)源性淋巴細(xì)胞的部分耗竭,。該方法包括獲得腫瘤來源 T 細(xì)胞，并在體外擴(kuò)增一段時(shí)間后進(jìn)行回輸,，這被稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的 ACT,；或?qū)《据d體的血 T 淋巴細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，以表達(dá)轉(zhuǎn)基因 T 細(xì)胞受體（TCR）,，稱為 TCR 工程的 ACT,。

ACT 已在晚期黑色素瘤患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。最先進(jìn)的 ACT 療法是 TIL,，晚期黑色素瘤患者中治療反應(yīng)率超過 50%,。此個(gè)體化細(xì)胞治療模式在學(xué)術(shù)性實(shí)驗(yàn)中繼續(xù)發(fā)展。

6. 其他療法

即使所有新藥物均可獲得,，疾病負(fù)擔(dān)和 / 或生物性侵占仍是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤選擇治療方案的關(guān)鍵點(diǎn),。進(jìn)展期黑色素瘤的治療選擇有賴于臨床試驗(yàn)的結(jié)果。目前,，化療藥物僅用于其他（靶向）治療不起作用時(shí),。

大型隨機(jī)試驗(yàn)中，與「老」標(biāo)準(zhǔn)治療（達(dá)卡巴嗪）相比,，唯一改善 PFS（無進(jìn)展生存期）的化療藥物是白蛋白結(jié)合型紫杉醇,，這可作為附加選擇。也有報(bào)道卡鉑和紫杉醇有治療活性,。1998 年 IL-2 獲批準(zhǔn),，在約 6% 的患者中達(dá)到長期緩解。過渡性轉(zhuǎn)移患者有額外的選擇,，包括溶瘤病毒（T-Vec）腫瘤內(nèi)注射,，一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)已證明其持續(xù)腫瘤反應(yīng)優(yōu)于粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子。