普瑞巴林是一種與天然神經(jīng)遞質(zhì)類似的人工合成物,，直接作用于高興奮性神經(jīng)突觸前膜表面的 Ca2+ 通道,，已被證實對于神經(jīng)病理性疼痛有確切療效,。本研究旨在探討使用普瑞巴林治療 CIPN 病理性疼痛的有效性及安全性,。
資料與方法
一、一般資料
入選患者均為經(jīng)病理學(xué)確診的實體腫瘤患者 42 例,。病種包括肺癌,、乳腺癌,、胃癌、結(jié)腸癌,、卵巢癌及宮頸癌,，年齡 42-69 歲；卡氏評分（Karnofskyscale,，KPS）≥70 分,。所用化療藥物包括鉑類復(fù)合物、紫衫醇及其衍生物,、長春堿類中至少 1 種,。依據(jù)先前文獻(xiàn)，患者具有 CIPN 病理性疼痛癥狀,，包括痛覺過敏,、觸摸痛、燒灼痛,、刺痛等,，DN4 疼痛問卷（douleur neuropathique 4 questions）評分 ≥4 分。
排除情況：非化療因素引起的神經(jīng)病理性疼痛患者,，如腰骶椎神經(jīng)根損傷,、糖尿病、維生素 B12 缺乏癥等,；正在服用三環(huán)類抗抑郁藥,、苯二氮卓類藥物及腎上腺皮質(zhì)激素者；重度肝腎功能不全者,；視覺模擬評分（visual analogue scale,，VAS）≥7 分，需要應(yīng)用阿片類藥物治療者,。
二,、方法
1. 治療方法
隨機(jī)分為兩組。A 組 20 例,，給予普瑞巴林,，初始劑量 50mg/ 次，3 次 /d,，1 周后加量至 150mg/ 次,，2 次 /d；同時給予甲鈷胺 500mg/ 次,，2 次 /d,。B 組僅給予甲鈷胺 500mg/ 次，2 次 /d,。兩組療程均為 4 周,。
2. 觀測指標(biāo)
全部病例在治療前,、治療后 2 周、4 周時記錄 VAS 評分,；根據(jù)治療前后患者的 VAS 評分,，計算疼痛下降指數(shù) [疼痛下降指數(shù) =（治療前 VAS 評分 - 治療后 VAS 評分）/ 治療前 VAS 評分]。
3. 療效評價
治愈：CIPN 癥狀完全消失,；有效：疼痛下降指數(shù) ≥50 ,；微效：疼痛下降指數(shù) <50%>0；無效：疼痛下降指數(shù)為 0,。有效率 =（治愈 + 有效）/ 總例數(shù),。
4. 藥物不良反應(yīng)
重點觀察是否有惡心嘔吐、嗜睡,、頭暈及外周水腫,。
三、統(tǒng)計學(xué)處理
以 SPSS16.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,。療效評價采用 χ2 檢驗,，不良反應(yīng)采用 Fisher 確切概率法檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義,。
結(jié)果
治療 4 周后,，A 組有效率明顯優(yōu)于 B 組（75.0% vs. 40.9%）（P<0.05）（表 1）。
表 1. 治療 2 周及 4 周后兩組療效比較（例）
與 B 組比較，*P<0.05
A 組患者應(yīng)用普瑞巴林后較常見的不良反應(yīng)有眩暈 3 例,、嗜睡 3 例,、惡心嘔吐 4 例和外周水腫 1 例；B 組分別為 1 例,、 1 例,、 2 例和 2 例，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）,。
討論
CIPN的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,，大體上分為陽性及陰性癥狀兩類，陽性癥狀包括燒灼痛,、觸痛,、刺痛、肌肉抽搐等,；陰性癥狀包括痛覺減退,、麻木、腱反射減弱等?；熣T導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛是 CIPN 的主要臨床表現(xiàn)之一,。本研究顯示,，普瑞巴林治療后,，患者的觸痛、燒灼痛等疼痛癥狀改善較明顯,，而感覺減退,，麻木等陰性癥狀改善不明顯，提示普瑞巴林僅能緩解 CIPN 引起的神經(jīng)病理性疼痛,。
CIPN 病理性疼痛的發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚,，可能與離子通道的變化、脊髓背角膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞因子的作用等相關(guān),。CIPN 病理性疼痛的發(fā)生具有藥物劑量依賴性,。本研究中，我們觀察到,，80% 的患者入組前曾化療 6 個療程以上,。本研究顯示，用藥 2 周后,，60% 的患者疼痛緩解,，用藥 4 周后的緩解率為 75%，提升并不顯著,，提示延長給藥時間可能無法增加普瑞巴林的療效,。
目前 CIPN 病理性疼痛尚沒有統(tǒng)一的療效評價標(biāo)準(zhǔn)。本研究側(cè)重于觀察普瑞巴林對于神經(jīng)病理性疼痛的作用,，故應(yīng)用 VAS 評價療效,。前期研究中，我們曾應(yīng)用美國國立癌癥研究所制定的神經(jīng)病理性疼痛分級標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC Grade）評價療效,。結(jié)果顯示,，治療前后兩組患者的 NCI-CTC 分級無顯著差異。NCI-CTC 分級更側(cè)重于評估神經(jīng)功能,，提示普瑞巴林可能無法改善周圍神經(jīng)損傷導(dǎo)致的功能缺失,。
迄今為止，尚未找到理想的方法有效控制或預(yù)防 CIPN,。對于 CIPN 病理性疼痛,，臨床上常用藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥、抗痙攣藥,、拉莫三嗪,、硫辛酸、阿片類等。其中,，應(yīng)用加巴噴丁治療 CIPN 的研究較多,。加巴噴丁具有與普瑞巴林相似的作用機(jī)制，均通過抑制神經(jīng)末梢 Ca2+ 內(nèi)流,，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,，達(dá)到止痛作用。多項研究表明,，加巴噴丁對于 CIPN 的療效存在爭議,。
而甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶 B12 能促進(jìn)軸突運輸功能和軸突再生，對阿霉素,、丙烯酰胺,、長春新堿等藥物引起的神經(jīng)退變具有抑制作用。本研究選用甲鈷胺作為輔助用藥,。目前,，應(yīng)用普瑞巴林治療 CIPN 神經(jīng)病理性疼痛的研究較少。2007 年,，全球 15 個研究中心曾開展了一項預(yù)防性應(yīng)用普瑞巴林治療奧沙利鉑誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病的隨機(jī)對照研究,。
研究共人組 69 例患者，結(jié)果顯示與安慰劑組相比,，普瑞巴林組 CIPN 的發(fā)生率無顯著差異,，研究因此被提前終止。兩項應(yīng)用普瑞巴林治療 CIPN 病理性疼痛的小樣本研究,，均取得了陽性結(jié)果,。Saif 等應(yīng)用普瑞巴林治療 23 例患有奧沙利鉑誘導(dǎo)的感覺神經(jīng)病理性疼痛患者，結(jié)果 48% 的患者疼痛減輕,。Vondracek 等應(yīng)用普瑞巴林治療兒童 CIPN 病理性疼痛,，結(jié)果在 86% 的患兒中觀察到了顯著而持久的疼痛緩解。
化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛已成為限制化療應(yīng)用的主要不良反應(yīng)之一。普瑞巴林對于多種類型的神經(jīng)病理性疼痛均取得了不錯的療效,。其對于化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛是否確切有效,，其作用機(jī)制如何，有待于進(jìn)一步研究,。
