最近，日本的 Horita 教授等在 Translational lung cancer research 發(fā)表文章,，重點(diǎn)就非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的術(shù)前化療進(jìn)行了綜述,。
自 2004 年世界衛(wèi)生組織的肺癌病理診斷分類發(fā)表以來，診斷免疫組化的引入,、基因分型的確定已經(jīng)對肺非小細(xì)胞肺癌的分類及接下來的治療產(chǎn)生了巨大影響,。而理解診斷標(biāo)準(zhǔn)方面的改變，是理解圍手術(shù)期化療證據(jù)的關(guān)鍵,。具體說來有以下兩點(diǎn)：
第一,，對于腺癌來說,，認(rèn)為有兩種基因型是存在臨床意義的，因?yàn)檫@意味著口服分子靶向藥物效果極好：表皮生長因子受體（EGFR）突變及棘皮動物微管相關(guān)類白 -4/ 間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）易位,。
第二,，國際肺癌研究協(xié)會（IALSC）的腺癌分類擁有了新的進(jìn)展，比如原位腺癌（AIS）及微浸潤型腺癌（MIA）的出現(xiàn),。原位腺癌及微浸潤型腺癌此前名為細(xì)支氣管肺泡癌,。如果原位腺癌及微浸潤型腺癌患者做了根治性切除，則患者的疾病特異性生存為 100% 或接近 100%,。
圍手術(shù)期化療的理論依據(jù)
圍手術(shù)期化療方面,，有兩種意見：術(shù)后化療（輔助化療）或術(shù)前化療（新輔助化療）。I,、II 及 IIIA 期非小細(xì)胞肺癌患者即使進(jìn)行了完整切除的根治性手術(shù),，也有一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險。原因主要在于微轉(zhuǎn)移,，這些壞蛋在術(shù)前檢查中無法被影像學(xué)發(fā)現(xiàn),。術(shù)前及術(shù)后化療的主要目的在于消除微轉(zhuǎn)移；此外,，每一種圍手術(shù)期化療均有其特有的理論依據(jù),。
輔助化療的優(yōu)勢在于，只有不做化療,、立即進(jìn)行手術(shù)才可進(jìn)行精確病理分期,，因?yàn)樾g(shù)前化療會導(dǎo)致腫瘤收縮、從而低估病變分期,。而立即手術(shù),、術(shù)后化療的患者相比由于術(shù)前化療而導(dǎo)致身體衰弱的患者來說，手術(shù)安全性更好,。此外,，如果術(shù)前化療無效（或療效極小）而導(dǎo)致的手術(shù)延遲可能會使得病變擴(kuò)散,。
而新輔助化療的擁護(hù)者認(rèn)為,，術(shù)前化療導(dǎo)致腫瘤主體及淋巴結(jié)內(nèi)的腫瘤出現(xiàn)收縮，從而更容易行外科切除,。術(shù)前化療結(jié)合放療,，對于局部進(jìn)展期癌來說，或許更有可能做到完整切除（如下調(diào) IIIA-N2 及 IIIB 期的病變分期）,。術(shù)前化療也可抑制手術(shù)中癌細(xì)胞的擴(kuò)散,。在安全性方面，術(shù)前化療的患者相比術(shù)后全身化療的患者要更好。術(shù)前化療還可以評估化療效果,。
臨床工作中,，安排化療可能要比安排手術(shù)更容易。因此,，術(shù)前化療期間協(xié)調(diào)手術(shù)相關(guān)事宜，對于避免延誤治療來說也是一個合理的選擇,。
圍手術(shù)期化療的歷史背景
非小細(xì)胞肺癌治療中,，細(xì)胞毒性化療的應(yīng)用及其效果在二十世紀(jì)八十年代前還沒完全明確。20 多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）中所用的一代及二代抗癌藥并無助于總生存（OS）獲益,。這類藥物常出現(xiàn)有害的趨勢,、尤其用于術(shù)后化療時。不過,，二十世紀(jì)八十年代進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果一致表明：非小細(xì)胞肺癌治療中,，第一代鉑類制劑順鉑具有獲益。
據(jù)考證,，第一篇對可切除的非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用順鉑方案術(shù)后化療進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)評估效果的文章發(fā)表于 1988 年,。之后這類隨機(jī)對照試驗(yàn)就越來越多了。盡管單項(xiàng)研究中,，大部分均未表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獲益,，但大部分試驗(yàn)還是表明根治性手術(shù)后加用術(shù)后化療還是有額外獲益傾向的。
2004 年報道了兩項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn),，對可切除的非小細(xì)胞肺癌治療產(chǎn)生了相當(dāng)大的影響,。其中之一納入了 1867 例非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果認(rèn)為順鉑為主的術(shù)后化療方案改善了完全切除非小細(xì)胞肺癌患者的總生存,。同年,，另一項(xiàng)對 979 例 I 期肺腺癌患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，尿嘧啶替加氟方案的術(shù)后化療改善了完整切除 I 期肺腺癌患者的總生存,。
第二項(xiàng)研究亞組分析表明,，術(shù)后化療對于 T1N0M0（腫瘤小于 3 cm）組患者無獲益，但對 T2N0M0 組患者有較大獲益,。經(jīng)此兩項(xiàng)研究后,，術(shù)后化療才成為了可切除非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一部分。
2008 年 Pignon 發(fā)表的肺癌順鉑輔助化療評估（Lung Adjuvant Cisplaitn evaluation）為術(shù)后化療進(jìn)一步提供了堅(jiān)實(shí)證據(jù),。該研究認(rèn)為,，術(shù)后化療改善患者的總生存；值得注意的是,，該研究提示術(shù)后化療可能導(dǎo)致 IA 期患者的總生存更短,，但對 IB-IIIA 期則看上去是有效的。
事實(shí)上，術(shù)后化療對 IA 期患者來說獲益較低是和前述 2004 年第二項(xiàng)研究結(jié)果相一致的,。這些結(jié)果是合理的,，因?yàn)榉制谳^早的非小細(xì)胞肺癌微轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險較低。
術(shù)前化療則是一個相對較新的治療策略,，其名稱「新輔助（術(shù)前）」化療明確表明了它和「輔助（術(shù)后）」化療是不同的,。與術(shù)后化療不同,，評估術(shù)前化療的隨機(jī)對照試驗(yàn)較少。不過，部分試驗(yàn)表明結(jié)果喜人,。
2004年的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)了術(shù)后化療的獲益之后,，僅用手術(shù)治療從倫理上就已經(jīng)說不過去了,。為此還有兩項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)流產(chǎn)了,。需要強(qiáng)調(diào)的是，這兩項(xiàng)試驗(yàn)并非是因?yàn)橥茰y術(shù)前化療無效而終止,、而是因?yàn)橥茰y僅手術(shù)的方案優(yōu)于手術(shù)加術(shù)后化療而終止了,。但尚無明確證據(jù)表明術(shù)前化療優(yōu)于術(shù)后化療。
就目前而言,，還沒有新的隨機(jī)對照試驗(yàn)對手術(shù)和手術(shù)加術(shù)前化療進(jìn)行比較,。不過，2004 年以來,，偶有零星的長期隨訪結(jié)果報道出來,。2005 年之后，幾乎每年都有術(shù)后化療生存獲益方面的 meta 分析報道,。
自 2005 年第一項(xiàng) meta 分析報道以來,，至少發(fā)表了 12 項(xiàng)這類研究。大部分均報道術(shù)前化療具有總生存獲益,。累積 meta 分析表明,，術(shù)前化療加手術(shù)可能具有總生存獲益。雖然 2012 年相關(guān)研究的樣本量已經(jīng)是 2003 年樣本量的三倍,，但相關(guān)研究結(jié)果并未出現(xiàn)大的改變,。
2014 年 Burdett 進(jìn)行的 meta 分析
Burdett 報道過四項(xiàng)與術(shù)前化療相關(guān)的 meta 分析，本文只回顧了 2014 年的一項(xiàng),。這項(xiàng)分析證實(shí)了此前 meta 分析提出的術(shù)前化療效果,，只是本次分析的力度更大。尤其特殊的是,，這是唯一一項(xiàng)個體患者數(shù)據(jù)的 meta 分析,，因此相比匯總數(shù)據(jù)所做的 meta 分析更加證據(jù)確鑿。
這項(xiàng) meta 分析納入了比較術(shù)前化療加手術(shù)以及僅行手術(shù)用于 I-III 期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對照試驗(yàn),。納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)包括了兩組中均預(yù)計(jì)術(shù)后應(yīng)用放療者,，術(shù)前化療組術(shù)后進(jìn)行化療者也納入了,，還搜尋了未發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)。未做發(fā)表語言的限制,。
該分析中設(shè)定的主要結(jié)局指標(biāo)是總生存,。次要結(jié)局指標(biāo)包括無復(fù)發(fā)生存（RFS）、出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的時間間隔,、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的時間間隔,、完整切除率、短期（6 個月）死亡率,。所有分析均在意向性治療基礎(chǔ)上進(jìn)行,。
結(jié)果表明，術(shù)前化療患者的總生存較好,；術(shù)前化療對腺癌,、鱗癌患者均有近似的生存獲益,；總生存改善與術(shù)前化療次數(shù),、具體化療方案、年齡,、體能狀態(tài),、臨床分期、組織學(xué)類型,、性別,、僅術(shù)前化療還是術(shù)前術(shù)后均化療等方面尚無明顯相關(guān)；術(shù)后是否加用放療也未見對化療所致生存率改善具有顯著影響,。
術(shù)前化療并未影響六個月時的死亡率或完整切除率,。術(shù)前化療對于無復(fù)發(fā)生存及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的時間間隔具有獲益。但對局部復(fù)發(fā)時間間隔來說,，未見明確的影響,。
關(guān)于圍手術(shù)期化療的部分討論
Burdett 的 meta 分析和此前報道的隨機(jī)對照試驗(yàn)及 meta 分析已經(jīng)證實(shí)，對于可切除的非小細(xì)胞肺癌來說,，術(shù)前化療是一種可接受的方案,。不過，就術(shù)前化療來說,，仍有部分未解決的問題,。詳述如下
1. 術(shù)前化療及術(shù)后化療的比較
大量試驗(yàn)評估了非小細(xì)胞肺癌根治性切除加術(shù)后化療或術(shù)前化療的效果，但直接比較術(shù)前化療及術(shù)后化療的數(shù)據(jù)有限,。一項(xiàng)對 624 例 IB-IIIA 期非小細(xì)胞肺癌患者分為僅手術(shù),、術(shù)前化療加手術(shù)、手術(shù)加術(shù)后化療進(jìn)行比較的 III 期試驗(yàn)中,，未見總生存和無病生存（DFS）方面的差異,。所用化療方案為卡鉑加紫杉醇,。
2009 年進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)系統(tǒng)評價和 meta 分析中，也未見術(shù)前化療及術(shù)后化療之間總生存和無病生存方面存在差異,。
對具體患者數(shù)據(jù)的 meta 分析則提供了最可靠的證據(jù),。如前所述，2014 年 Burdett 所做的 meta 分析指出,，術(shù)前化療具有總生存和無復(fù)發(fā)生存的獲益,。Pigon 等也做過類似的 meta 分析，結(jié)果傾向于術(shù)后化療具有總生存和無病生存獲益,。這兩項(xiàng)具體患者數(shù)據(jù)的 meta 分析所得出的數(shù)據(jù)在獲益程度方面差不多,。
即使在術(shù)后化療被當(dāng)做可切除非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案的今天，作者仍認(rèn)為術(shù)前化療和術(shù)后化療均可作為首選,，因?yàn)樾g(shù)前化療在總生存和無復(fù)發(fā)生存 / 無病生存方面的獲益近似,。比較術(shù)前化療和術(shù)后化療間總生存差異的大型直接比較研究令人期待。
2. IA 期非小細(xì)胞肺癌術(shù)前化療的效果
Burdett 指出,，病變分期和術(shù)前化療的效果之間無相關(guān)性,，且術(shù)前化療可考慮用于任何分期的可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者。不過,，本文觀點(diǎn)認(rèn)為術(shù)前化療對于 IA 期非小細(xì)胞肺癌的獲益仍存疑,。
首先，盡管 2014 年 Burdett 的 meta 分析試圖納入 IA-IIIA 期非小細(xì)胞肺癌患者,，但僅有 6%（134/2385）的病例為 IA 期,，因此對 IA 期患者來說證據(jù)的效力還有所欠缺。此外,，該 meta 分析中納入的患者大部分為 10-20 年前,，此后的影像學(xué)、外科手術(shù)及對早期腺癌病理認(rèn)識方面都有了長足的發(fā)展,。
影像學(xué)和手術(shù)方面的新進(jìn)展已經(jīng)大大降低了術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險,。IA 期患者術(shù)前化療的必要性可能已經(jīng)隨之而降低了。既往通常不做的 PET 檢查目前已經(jīng)可以用于日常工作并提供更加精確的臨床分期信息,。
IA期非小細(xì)胞肺癌患者標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方案方面,，直至二十世紀(jì)九十年代仍有爭議。外科醫(yī)生嘗試進(jìn)行根治性肺段切除,、而不是肺葉切除,。但目前的共識是在控制復(fù)發(fā)方面，肺葉切除優(yōu)于肺段切除,。這是因?yàn)榉稳~切除可降低切緣陽性的風(fēng)險,、且外科醫(yī)生在肺葉切除時可以完成 N1 站淋巴結(jié)切除。IA 期患者選擇肺葉切除也可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險,。
IA 期病變的另一個問題是病變的異質(zhì)性,。最近的共識是 IA 期（腫瘤小于 3 cm,、N0M0）非小細(xì)胞肺癌腫瘤大小的意義也并非一成不變。Chang 對 10761 例行根治性手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了觀察,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤較?。ǎ? cm）者的總生存更好。
2009 年的 TNM 分類將 T1 進(jìn)一步分為 T1a（腫瘤 ≤ 2 cm）及 T1b（腫瘤＞2 cm）,。T1a 者術(shù)前化療獲益的可能性更小,，因?yàn)檫@些患者不太可能復(fù)發(fā)。
IA 期腺癌在組織病理學(xué)方面也有異質(zhì)性,。原位腺癌和微浸潤型腺癌是 2009 年 IASLC 分類中新加入的,，是指此前第三版 WHO 分類中的細(xì)支氣管肺泡癌。由于 CT 肺癌篩查應(yīng)用的增加,，所以診斷為這類病變的患者數(shù)量持續(xù)增加,。
原位腺癌指的是純粹貼壁生長的、小的（≤ 3.0 cm）實(shí)性腺癌,，無任何浸潤,。如果完整切除，則這類患者的疾病特異性生存為 100%,。對于結(jié)節(jié)為毛玻璃樣,、術(shù)后病理提示浸潤性腺癌的患者,，可考慮進(jìn)行術(shù)后化療,。不過，對于可能是原位腺癌的較小毛玻璃樣結(jié)節(jié),，沒有理由進(jìn)行術(shù)前化療,。
也有研究指出，IA 期非小細(xì)胞肺癌不太可能自術(shù)后化療獲益,。一般說來,，術(shù)前化療的作用等同于術(shù)后化療。術(shù)前化療的關(guān)鍵優(yōu)點(diǎn)在于術(shù)前化療所致腫瘤減小可以使其更容易被切除,。但 IA 期病變本就容易切除,，且這類患者自術(shù)前化療所致腫瘤減小方面的獲益不多。因此,，不宜解釋僅行術(shù)前化療對 IA 期病變有益,。
3. 最佳化療方案
術(shù)前化療的最佳方案還未有定論。Burdett 的 meta 分析中,，并未發(fā)現(xiàn)化療方案所致總生存的差異,。此外，因?yàn)榧{入 meta 分析的隨機(jī)對照試驗(yàn)是 2000 年之前的,，因此最近發(fā)展起來的新型藥物如培美曲賽及貝伐單抗也并未進(jìn)行評估,。
術(shù)后化療的推薦方案可能對術(shù)前化療方案的選擇具有提示意義,。目前的共識是順鉑應(yīng)納入術(shù)后化療方案，但順鉑的方案卻沒有明確,。對于術(shù)后化療來說,，順鉑加長春瑞濱的方案在獲益方面證據(jù)最扎實(shí)。不過,，還沒有比較不同含鉑化療方案在術(shù)后化療中效果的隨機(jī)對照試驗(yàn),。
第三代細(xì)胞毒性藥物對無法手術(shù)進(jìn)展期病例的效果，意味著可以將一種第三代細(xì)胞毒性藥物加含鉑制劑的方案用于圍手術(shù)期化療,。專家對方案的選擇也有不同意見,。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）指南建議順鉑加長春瑞濱，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南則建議用含順鉑的制劑加一種第三代細(xì)胞毒性藥物,。
某些分子靶向藥物也已證實(shí)有助于無法手術(shù)進(jìn)展期腺癌的生存,，如用于 EGFR 突變陽性非小細(xì)胞肺癌的吉非替尼、厄洛替尼,、阿法替尼,；用于 EML4-ALK 易位的克唑替尼。因此用這類分子靶向藥物做術(shù)前化療也是個合理的方案,。
Goss 做了一項(xiàng)安慰劑對照的隨機(jī)對照試驗(yàn),，以評估對于完整切除的 IB、II 或 IIIA 期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后化療加入 250 mg 吉非替尼時的生存獲益,。也有 15 例 EGFR 突變陽性的患者中,，術(shù)后加用吉非替尼出現(xiàn)了總生存更差的趨勢的報道。
令人吃驚的是,，吉非替尼用于術(shù)后治療即使對于 EGFR 突變陽性患者也會帶來副作用的風(fēng)險,；不過由于樣本數(shù)量的限制，所以還未有定論,。一個可能的解釋是 EGFR 通路在早期非小細(xì)胞肺癌中的作用有限,。
一項(xiàng)評估厄洛替尼用于術(shù)后化療的安慰劑對照、III 期隨機(jī)對照試驗(yàn)還在進(jìn)行中,，但中期分析并未出現(xiàn)令人振奮的結(jié)果,。即使對于其中 161 例 EGFR 突變陽性患者來說，術(shù)后應(yīng)用厄洛替尼也未見總生存的改善,。
術(shù)后應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑的效果也還不明確,。但病例報道中的有限證據(jù)表明，吉非替尼有可能下調(diào) N2 期病例的術(shù)前分期,。
目前,，術(shù)前化療的最佳方案仍是含順鉑的藥物加一種三代細(xì)胞毒性藥物，即使對于 EGFR 陽性病例也是如此,。但需對方案進(jìn)行進(jìn)一步研究,。尤其需要針對非鱗癌,、或腺癌術(shù)前化療的研究，因?yàn)樽罱l(fā)展起來的制劑對于非鱗癌更加有效,。
結(jié)論
相比僅手術(shù)來說,，術(shù)前化療會改善可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者的總生存及無復(fù)發(fā)生存。盡管目前的共識建議應(yīng)用術(shù)后化療,，但術(shù)前化療也可考慮用作首選,。
