最近,，日本的 Horita 教授等在 Translational lung cancer research 發(fā)表文章，重點就非小細胞肺癌（NSCLC）的術前化療進行了綜述,。
自 2004 年世界衛(wèi)生組織的肺癌病理診斷分類發(fā)表以來，診斷免疫組化的引入、基因分型的確定已經(jīng)對肺非小細胞肺癌的分類及接下來的治療產(chǎn)生了巨大影響,。而理解診斷標準方面的改變，是理解圍手術期化療證據(jù)的關鍵,。具體說來有以下兩點：
第一,，對于腺癌來說，認為有兩種基因型是存在臨床意義的,，因為這意味著口服分子靶向藥物效果極好：表皮生長因子受體（EGFR）突變及棘皮動物微管相關類白 -4/ 間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）易位,。
第二，國際肺癌研究協(xié)會（IALSC）的腺癌分類擁有了新的進展,，比如原位腺癌（AIS）及微浸潤型腺癌（MIA）的出現(xiàn),。原位腺癌及微浸潤型腺癌此前名為細支氣管肺泡癌。如果原位腺癌及微浸潤型腺癌患者做了根治性切除,，則患者的疾病特異性生存為 100% 或接近 100%,。
圍手術期化療的理論依據(jù)
圍手術期化療方面，有兩種意見：術后化療（輔助化療）或術前化療（新輔助化療）,。I,、II 及 IIIA 期非小細胞肺癌患者即使進行了完整切除的根治性手術，也有一定的復發(fā)風險,。原因主要在于微轉(zhuǎn)移,，這些壞蛋在術前檢查中無法被影像學發(fā)現(xiàn)。術前及術后化療的主要目的在于消除微轉(zhuǎn)移,；此外,，每一種圍手術期化療均有其特有的理論依據(jù)。
輔助化療的優(yōu)勢在于,，只有不做化療,、立即進行手術才可進行精確病理分期，因為術前化療會導致腫瘤收縮,、從而低估病變分期,。而立即手術,、術后化療的患者相比由于術前化療而導致身體衰弱的患者來說，手術安全性更好,。此外,，如果術前化療無效（或療效極小）而導致的手術延遲可能會使得病變擴散,。
而新輔助化療的擁護者認為,，術前化療導致腫瘤主體及淋巴結內(nèi)的腫瘤出現(xiàn)收縮，從而更容易行外科切除,。術前化療結合放療,，對于局部進展期癌來說，或許更有可能做到完整切除（如下調(diào) IIIA-N2 及 IIIB 期的病變分期）,。術前化療也可抑制手術中癌細胞的擴散,。在安全性方面，術前化療的患者相比術后全身化療的患者要更好,。術前化療還可以評估化療效果,。
臨床工作中，安排化療可能要比安排手術更容易,。因此,，術前化療期間協(xié)調(diào)手術相關事宜，對于避免延誤治療來說也是一個合理的選擇,。
圍手術期化療的歷史背景
非小細胞肺癌治療中,，細胞毒性化療的應用及其效果在二十世紀八十年代前還沒完全明確。20 多項隨機對照試驗（RCTs）中所用的一代及二代抗癌藥并無助于總生存（OS）獲益,。這類藥物常出現(xiàn)有害的趨勢、尤其用于術后化療時,。不過,，二十世紀八十年代進行的隨機對照試驗結果一致表明：非小細胞肺癌治療中，第一代鉑類制劑順鉑具有獲益,。
據(jù)考證,，第一篇對可切除的非小細胞肺癌應用順鉑方案術后化療進行隨機對照試驗評估效果的文章發(fā)表于 1988 年。之后這類隨機對照試驗就越來越多了,。盡管單項研究中,，大部分均未表現(xiàn)出具有統(tǒng)計學意義的獲益，但大部分試驗還是表明根治性手術后加用術后化療還是有額外獲益傾向的,。
2004 年報道了兩項大型隨機對照試驗,，對可切除的非小細胞肺癌治療產(chǎn)生了相當大的影響。其中之一納入了 1867 例非小細胞肺癌患者,，結果認為順鉑為主的術后化療方案改善了完全切除非小細胞肺癌患者的總生存,。同年，另一項對 979 例 I 期肺腺癌患者的隨機對照試驗結果認為，尿嘧啶替加氟方案的術后化療改善了完整切除 I 期肺腺癌患者的總生存,。
第二項研究亞組分析表明,，術后化療對于 T1N0M0（腫瘤小于 3 cm）組患者無獲益，但對 T2N0M0 組患者有較大獲益,。經(jīng)此兩項研究后,，術后化療才成為了可切除非小細胞肺癌標準治療方案的一部分。
2008 年 Pignon 發(fā)表的肺癌順鉑輔助化療評估（Lung Adjuvant Cisplaitn evaluation）為術后化療進一步提供了堅實證據(jù),。該研究認為,，術后化療改善患者的總生存；值得注意的是,，該研究提示術后化療可能導致 IA 期患者的總生存更短,，但對 IB-IIIA 期則看上去是有效的。
事實上,，術后化療對 IA 期患者來說獲益較低是和前述 2004 年第二項研究結果相一致的,。這些結果是合理的，因為分期較早的非小細胞肺癌微轉(zhuǎn)移和復發(fā)的風險較低,。
術前化療則是一個相對較新的治療策略,，其名稱「新輔助（術前）」化療明確表明了它和「輔助（術后）」化療是不同的。與術后化療不同,，評估術前化療的隨機對照試驗較少,。不過，部分試驗表明結果喜人,。
2004年的隨機對照試驗證實了術后化療的獲益之后,，僅用手術治療從倫理上就已經(jīng)說不過去了。為此還有兩項大型隨機對照試驗流產(chǎn)了,。需要強調(diào)的是,，這兩項試驗并非是因為推測術前化療無效而終止、而是因為推測僅手術的方案優(yōu)于手術加術后化療而終止了,。但尚無明確證據(jù)表明術前化療優(yōu)于術后化療,。
就目前而言，還沒有新的隨機對照試驗對手術和手術加術前化療進行比較,。不過,，2004 年以來，偶有零星的長期隨訪結果報道出來,。2005 年之后,，幾乎每年都有術后化療生存獲益方面的 meta 分析報道。
自 2005 年第一項 meta 分析報道以來,，至少發(fā)表了 12 項這類研究,。大部分均報道術前化療具有總生存獲益,。累積 meta 分析表明，術前化療加手術可能具有總生存獲益,。雖然 2012 年相關研究的樣本量已經(jīng)是 2003 年樣本量的三倍,，但相關研究結果并未出現(xiàn)大的改變。
2014 年 Burdett 進行的 meta 分析
Burdett 報道過四項與術前化療相關的 meta 分析,，本文只回顧了 2014 年的一項,。這項分析證實了此前 meta 分析提出的術前化療效果，只是本次分析的力度更大,。尤其特殊的是,，這是唯一一項個體患者數(shù)據(jù)的 meta 分析，因此相比匯總數(shù)據(jù)所做的 meta 分析更加證據(jù)確鑿,。
這項 meta 分析納入了比較術前化療加手術以及僅行手術用于 I-III 期非小細胞肺癌的隨機對照試驗,。納入的隨機對照試驗包括了兩組中均預計術后應用放療者，術前化療組術后進行化療者也納入了,，還搜尋了未發(fā)表的隨機對照試驗,。未做發(fā)表語言的限制。
該分析中設定的主要結局指標是總生存,。次要結局指標包括無復發(fā)生存（RFS）,、出現(xiàn)局部復發(fā)的時間間隔、遠處復發(fā)的時間間隔,、完整切除率,、短期（6 個月）死亡率。所有分析均在意向性治療基礎上進行,。
結果表明,，術前化療患者的總生存較好；術前化療對腺癌,、鱗癌患者均有近似的生存獲益,；總生存改善與術前化療次數(shù)、具體化療方案,、年齡、體能狀態(tài),、臨床分期,、組織學類型、性別,、僅術前化療還是術前術后均化療等方面尚無明顯相關,；術后是否加用放療也未見對化療所致生存率改善具有顯著影響。
術前化療并未影響六個月時的死亡率或完整切除率,。術前化療對于無復發(fā)生存及遠處復發(fā)的時間間隔具有獲益,。但對局部復發(fā)時間間隔來說,，未見明確的影響。
關于圍手術期化療的部分討論
Burdett 的 meta 分析和此前報道的隨機對照試驗及 meta 分析已經(jīng)證實,，對于可切除的非小細胞肺癌來說,，術前化療是一種可接受的方案。不過,，就術前化療來說,，仍有部分未解決的問題。詳述如下
1. 術前化療及術后化療的比較
大量試驗評估了非小細胞肺癌根治性切除加術后化療或術前化療的效果,，但直接比較術前化療及術后化療的數(shù)據(jù)有限,。一項對 624 例 IB-IIIA 期非小細胞肺癌患者分為僅手術、術前化療加手術,、手術加術后化療進行比較的 III 期試驗中,，未見總生存和無病生存（DFS）方面的差異。所用化療方案為卡鉑加紫杉醇,。
2009 年進行的一項隨機對照試驗系統(tǒng)評價和 meta 分析中,，也未見術前化療及術后化療之間總生存和無病生存方面存在差異。
對具體患者數(shù)據(jù)的 meta 分析則提供了最可靠的證據(jù),。如前所述,，2014 年 Burdett 所做的 meta 分析指出，術前化療具有總生存和無復發(fā)生存的獲益,。Pigon 等也做過類似的 meta 分析,，結果傾向于術后化療具有總生存和無病生存獲益。這兩項具體患者數(shù)據(jù)的 meta 分析所得出的數(shù)據(jù)在獲益程度方面差不多,。
即使在術后化療被當做可切除非小細胞肺癌標準治療方案的今天,，作者仍認為術前化療和術后化療均可作為首選，因為術前化療在總生存和無復發(fā)生存 / 無病生存方面的獲益近似,。比較術前化療和術后化療間總生存差異的大型直接比較研究令人期待,。
2. IA 期非小細胞肺癌術前化療的效果
Burdett 指出，病變分期和術前化療的效果之間無相關性,，且術前化療可考慮用于任何分期的可手術非小細胞肺癌患者,。不過，本文觀點認為術前化療對于 IA 期非小細胞肺癌的獲益仍存疑,。
首先,，盡管 2014 年 Burdett 的 meta 分析試圖納入 IA-IIIA 期非小細胞肺癌患者，但僅有 6%（134/2385）的病例為 IA 期,，因此對 IA 期患者來說證據(jù)的效力還有所欠缺,。此外，該 meta 分析中納入的患者大部分為 10-20 年前,，此后的影像學,、外科手術及對早期腺癌病理認識方面都有了長足的發(fā)展,。
影像學和手術方面的新進展已經(jīng)大大降低了術后復發(fā)的風險。IA 期患者術前化療的必要性可能已經(jīng)隨之而降低了,。既往通常不做的 PET 檢查目前已經(jīng)可以用于日常工作并提供更加精確的臨床分期信息,。
IA期非小細胞肺癌患者標準手術方案方面，直至二十世紀九十年代仍有爭議,。外科醫(yī)生嘗試進行根治性肺段切除,、而不是肺葉切除。但目前的共識是在控制復發(fā)方面,，肺葉切除優(yōu)于肺段切除,。這是因為肺葉切除可降低切緣陽性的風險、且外科醫(yī)生在肺葉切除時可以完成 N1 站淋巴結切除,。IA 期患者選擇肺葉切除也可降低復發(fā)風險,。
IA 期病變的另一個問題是病變的異質(zhì)性。最近的共識是 IA 期（腫瘤小于 3 cm,、N0M0）非小細胞肺癌腫瘤大小的意義也并非一成不變,。Chang 對 10761 例行根治性手術的非小細胞肺癌患者進行了觀察，結果發(fā)現(xiàn)腫瘤較?。ǎ? cm）者的總生存更好,。
2009 年的 TNM 分類將 T1 進一步分為 T1a（腫瘤 ≤ 2 cm）及 T1b（腫瘤＞2 cm）。T1a 者術前化療獲益的可能性更小,，因為這些患者不太可能復發(fā),。
IA 期腺癌在組織病理學方面也有異質(zhì)性。原位腺癌和微浸潤型腺癌是 2009 年 IASLC 分類中新加入的,，是指此前第三版 WHO 分類中的細支氣管肺泡癌,。由于 CT 肺癌篩查應用的增加，所以診斷為這類病變的患者數(shù)量持續(xù)增加,。
原位腺癌指的是純粹貼壁生長的,、小的（≤ 3.0 cm）實性腺癌，無任何浸潤,。如果完整切除,，則這類患者的疾病特異性生存為 100%。對于結節(jié)為毛玻璃樣,、術后病理提示浸潤性腺癌的患者,，可考慮進行術后化療。不過,，對于可能是原位腺癌的較小毛玻璃樣結節(jié)，沒有理由進行術前化療,。
也有研究指出,，IA 期非小細胞肺癌不太可能自術后化療獲益,。一般說來，術前化療的作用等同于術后化療,。術前化療的關鍵優(yōu)點在于術前化療所致腫瘤減小可以使其更容易被切除,。但 IA 期病變本就容易切除，且這類患者自術前化療所致腫瘤減小方面的獲益不多,。因此,，不宜解釋僅行術前化療對 IA 期病變有益。
3. 最佳化療方案
術前化療的最佳方案還未有定論,。Burdett 的 meta 分析中,，并未發(fā)現(xiàn)化療方案所致總生存的差異。此外,，因為納入 meta 分析的隨機對照試驗是 2000 年之前的,，因此最近發(fā)展起來的新型藥物如培美曲賽及貝伐單抗也并未進行評估。
術后化療的推薦方案可能對術前化療方案的選擇具有提示意義,。目前的共識是順鉑應納入術后化療方案,，但順鉑的方案卻沒有明確。對于術后化療來說,，順鉑加長春瑞濱的方案在獲益方面證據(jù)最扎實,。不過，還沒有比較不同含鉑化療方案在術后化療中效果的隨機對照試驗,。
第三代細胞毒性藥物對無法手術進展期病例的效果,，意味著可以將一種第三代細胞毒性藥物加含鉑制劑的方案用于圍手術期化療。專家對方案的選擇也有不同意見,。美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南建議順鉑加長春瑞濱,，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南則建議用含順鉑的制劑加一種第三代細胞毒性藥物。
某些分子靶向藥物也已證實有助于無法手術進展期腺癌的生存,，如用于 EGFR 突變陽性非小細胞肺癌的吉非替尼,、厄洛替尼、阿法替尼,；用于 EML4-ALK 易位的克唑替尼,。因此用這類分子靶向藥物做術前化療也是個合理的方案。
Goss 做了一項安慰劑對照的隨機對照試驗,，以評估對于完整切除的 IB,、II 或 IIIA 期非小細胞肺癌患者術后化療加入 250 mg 吉非替尼時的生存獲益。也有 15 例 EGFR 突變陽性的患者中,，術后加用吉非替尼出現(xiàn)了總生存更差的趨勢的報道,。
令人吃驚的是，吉非替尼用于術后治療即使對于 EGFR 突變陽性患者也會帶來副作用的風險,；不過由于樣本數(shù)量的限制,，所以還未有定論,。一個可能的解釋是 EGFR 通路在早期非小細胞肺癌中的作用有限。
一項評估厄洛替尼用于術后化療的安慰劑對照,、III 期隨機對照試驗還在進行中,，但中期分析并未出現(xiàn)令人振奮的結果。即使對于其中 161 例 EGFR 突變陽性患者來說,，術后應用厄洛替尼也未見總生存的改善,。
術后應用酪氨酸激酶抑制劑的效果也還不明確。但病例報道中的有限證據(jù)表明,，吉非替尼有可能下調(diào) N2 期病例的術前分期,。
目前，術前化療的最佳方案仍是含順鉑的藥物加一種三代細胞毒性藥物,，即使對于 EGFR 陽性病例也是如此,。但需對方案進行進一步研究。尤其需要針對非鱗癌,、或腺癌術前化療的研究,，因為最近發(fā)展起來的制劑對于非鱗癌更加有效。
結論
相比僅手術來說,，術前化療會改善可手術非小細胞肺癌患者的總生存及無復發(fā)生存,。盡管目前的共識建議應用術后化療，但術前化療也可考慮用作首選,。
