盡管如此,，無論形態(tài)學(xué)評價(jià)還是腫瘤消退評價(jià)都不足以成為腫瘤完全應(yīng)答的預(yù)測因子,，因此用于調(diào)整治療方式不可靠。

DCE-MRI 通過測量對比試劑的藥代動力學(xué)判斷腫瘤微循環(huán),。研究顯示 DCE-MRI 在新輔助治療前后的半定量灌注參數(shù)與腫瘤應(yīng)答有關(guān)，但結(jié)果有矛盾之處,。DW-MRI 以動態(tài)的細(xì)胞水平的水分子運(yùn)動為基礎(chǔ),，比 T2W-MRI 等傳統(tǒng)方式具有更高的信噪比。有研究證實(shí) DW-MRI 在評價(jià)直腸癌應(yīng)答方面比傳統(tǒng)方式有更好的表現(xiàn),。

盡管結(jié)果令人振奮,，但基于 MRI 進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層能否作為指南用于調(diào)整新輔助治療后患者的手術(shù)方案仍需要進(jìn)一步的驗(yàn)證研究,。

新輔助放療和新輔助 CRT

術(shù)前短期放療（SCRT，5 Gy/d,，總劑量 25 Gy）或常規(guī)分割放療（1.8-2.0 Gy/d,，總劑量 45-50 Gy）聯(lián)合氟尿嘧啶化療方案能夠改善 LARC 患者局部腫瘤狀況。

前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較了 SCRT 與 CRT,，結(jié)果顯示 SCRT 病理完全應(yīng)答率較低而切緣陽性率較高,，保肛、局部復(fù)發(fā),、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,、總生存期及晚期毒性反應(yīng)兩組無差異。盡管如此,，SCRT 后 7 天內(nèi)手術(shù)比間隔 6-8 周在治療周期,、資源有效利用及成本方面獲益更大。而增大常規(guī)分割放療每次放射劑量會增大延遲中毒風(fēng)險(xiǎn),，且腫瘤消退分級低于 SCRT,。

出于治療依從性、安全性和成本考慮,，研究者更傾向使用 SCRT,。更新的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示 CRT 可能在降低 LR 風(fēng)險(xiǎn)方便比 SCRT 更有效，但由于 SCRT 組腫瘤位于遠(yuǎn)端者更多,，可能會影響 LR,，因此 SCRT 與 CRT 孰優(yōu)孰劣仍有爭議。

化療可通過口服卡培他濱或連續(xù)靜脈輸注氟尿嘧啶,，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)口服卡培他濱的效果不亞于靜脈輸注氟尿嘧啶,。而口服用藥對患者更方便，因此在臨床實(shí)踐中更受歡迎,。

氟尿嘧啶之外是否需要增加奧沙利鉑作為放療增敏劑也存在爭議,，由此展開了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示添加奧沙利鉑會導(dǎo)致毒性增加,，對治療不利,。

僅有一項(xiàng)代號為 CAO/ARO/AIO-04 的研究顯示添加奧沙利鉑后產(chǎn)生了更高的病理完全應(yīng)答率，而毒性沒有增加,。但是在這項(xiàng)試驗(yàn)中氟尿嘧啶的使用劑量和時(shí)間在對照組與奧沙利鉑組中不同,，可能導(dǎo)致了結(jié)果的不同。因此目前尚無證據(jù)支持在 LARC 治療中增加奧沙利鉑作為放療增敏劑,。

生物靶向治療也被提出作為 LARC 患者綜合治療的一部分,。由于抗血管內(nèi)皮生長因子和抗內(nèi)皮生長因子受體的 II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果均不理想，目前尚無有效的靶向治療方案,。

與 CRT 和 TME 相關(guān)的全身化療

過去 LR 是 LARC 患者的主要問題,，但現(xiàn)在患者更多地發(fā)生遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),，因此推薦接受新輔助放療和 / 或化療及 TME 的患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療。

綜合了 21 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析顯示術(shù)后基于氟尿嘧啶的化療對 LARC 患者有效,。與結(jié)腸癌相似,，進(jìn)行了 CRT 和 TME 的 LARC 患者常常接受氟尿嘧啶或卡倍他濱聯(lián)合奧沙利鉑的輔助化療。術(shù)后化療的建議就是基于這些數(shù)據(jù)以及來源于結(jié)腸癌的分析,。

盡管建議這類患者進(jìn)行術(shù)后化療,，僅有不到 50% 的患者能夠按照要求如期完成化療，27% 的患者完全不接受術(shù)后化療,，而其余的患者則會由于各種原因中斷或延遲化療,，比如術(shù)后并發(fā)癥、恢復(fù)緩慢,、臨時(shí)造瘺等,。包含了 10 項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述提示術(shù)后化療每延遲 4 周，總生存期縮短 14%,。因此有專家提出將輔助化療分割,，分別在術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行數(shù)輪以提高腫瘤應(yīng)答。

另一種方式就是將全身化療全部放在 CRT 和手術(shù)之前,。這種新輔助化療相比標(biāo)準(zhǔn)輔助化療有多種潛在的優(yōu)勢,。由于其治療間期短，患者依從性更高且能更早處理潛在的微小轉(zhuǎn)移灶,，從而減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，延長生存期。此外還能夠增強(qiáng)原發(fā)性腫瘤的應(yīng)答,，早期識別無應(yīng)答者以及更早進(jìn)行回腸造口還納術(shù),。

近期紀(jì)念斯隆 - 凱特琳癌癥中心（MSKCC）證實(shí)了 CRT 之前進(jìn)行 FOLFOX 治療的安全性和有效性，這種治療沒有誘發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)且患者依從性極高,。所有接受 TME 的患者均達(dá)到完整切除,，近半數(shù)患者的腫瘤應(yīng)答超過 90%，其中 30% 達(dá)到病理完全應(yīng)答或者臨床完全應(yīng)答,。

化療也可作為鞏固性治療在 CRT 完成后,、手術(shù)之前進(jìn)行。TIMING 臨床試驗(yàn)顯示單獨(dú)應(yīng)用 CRT 的病理完全應(yīng)答率為 18%,，而在 CRT 之后進(jìn)行 2 輪,、4 輪和 6 輪鞏固性 FOLFOX 治療，LARC 患者病理完全應(yīng)答率分別增加至 25%,、30% 和 38%,，而不良反應(yīng)與手術(shù)并發(fā)癥并未增加。

綜上所述,，在新輔助治療中,，無論 CRT 之前還是之后應(yīng)用全身化療，患者都能耐受并且獲益,。盡管還缺乏來源于大樣本前瞻性研究的可靠證據(jù),，但是 NCCN 指南已經(jīng)考慮將新輔助化療作為 LARC 患者的一種治療方案（圖 3A）。

「更少可能是更多」

過去 30 年 LARC 患者的綜合治療的進(jìn)展包括術(shù)前 CRT,、TME 和術(shù)后輔助化療,，這些方式改善了直腸癌患者的預(yù)后，但這是以犧牲患者的生存質(zhì)量為代價(jià),。目前我們面臨的挑戰(zhàn)是如何根據(jù)患者和腫瘤特征選擇更精確的治療方案,，既保證療效同時(shí)又能維持患者生存質(zhì)量的治療方式。

LARC 患者 LR 風(fēng)險(xiǎn)取決于腫瘤分期及腫瘤與肛緣和直腸系膜筋膜的距離,。直腸上段距直腸系膜筋膜較遠(yuǎn)的腫瘤 TME 術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低,，而且放療有明顯損害，包括腸梗阻,、髖部骨折,、泌尿生殖障礙和直腸炎，這類患者是否有必要接受放療,？

越來越多的證據(jù)顯示 MRI 風(fēng)險(xiǎn)分層為中度的直腸癌患者不放療是安全的,，如距肛緣 5-12 cm 且不侵及直腸系膜筋膜的患者。MSKCC 目前也正在研究選擇性應(yīng)用放療的安全性與有效性（圖 4A）,。

圖 4（A）PROSEPECT 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),。II/III 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，評價(jià)選擇性應(yīng)用放療與非選擇性應(yīng)用放化療對 LARC 患者的影響,。1 個(gè)周期,，14 天；FUCMT,，氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合放療,，5.5 周。

通過腫瘤成像和內(nèi)鏡下腫瘤應(yīng)答評價(jià)腫瘤消退分級,。原發(fā)性腫瘤患者接受 6 個(gè)周期 FOLFOX 化療后進(jìn)行重新分期,，若沒有進(jìn)展跡象，則組 1 的患者進(jìn)入 FUCMT 治療,。（B）紀(jì)念斯隆 - 凱特琳癌癥中心 II 期臨床試驗(yàn),，評估非手術(shù)治療的可行性。該研究將評價(jià)接受誘導(dǎo)性化療,、鞏固性化療,、直腸全系膜切除或非手術(shù)治療的 LARC 患者 3 年無病生存期。

TME 是當(dāng)下 LARC 患者最重要的治療方式,。但是 33% 的患者接受新輔助 CRT 后即可達(dá)到病理完全應(yīng)答,。這類患者預(yù)后良好,，LR 低于 1%，5 年生存期高于 95%,。這類患者是否還有必要接受手術(shù),？非手術(shù)治療能夠改善生存質(zhì)量并減少成本，但挑戰(zhàn)在于如何準(zhǔn)確識別達(dá)到完全病理應(yīng)答且非手術(shù)治療（NOM）會安全有效的患者,。

盡管臨床完全應(yīng)答與病理完全應(yīng)答并不總是一致,，而且現(xiàn)在的成像設(shè)備無法區(qū)分組織纖維中的殘余癌細(xì)胞，但是一些機(jī)構(gòu)已經(jīng)報(bào)道了 CRT 后臨床完全應(yīng)答的患者選擇性應(yīng)用保肛或非手術(shù)方式的經(jīng)驗(yàn),，結(jié)果顯示 NOM 的效果并不亞于 TME（表 3）,。

對于新輔助治療后達(dá)到臨床完全應(yīng)答的遠(yuǎn)端 LARC 患者，NOM 可能替代 TME,，但是對于其它患者,，NOM 的安全性和有效性仍存在爭議。即便達(dá)到嚴(yán)格的臨床完全應(yīng)答,，仍有部分患者會局部復(fù)發(fā),，NOM 的成功有賴于復(fù)發(fā)的早期診斷和及時(shí)治療，因此嚴(yán)密監(jiān)測非常重要,。此外,，局部復(fù)發(fā)的臨床完全應(yīng)答患者，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后尚無研究,。

表 3.  LARC 患者 CRT 后非手術(shù)與手術(shù)治療預(yù)后

局部切除（LE）已被用于 I 期結(jié)腸癌患者,。近年來 LE 被作為 TME 的替代方式用于治療 CRT 后降期的 LARC 患者，以避免直腸全切引發(fā)的后遺癥,。Perez 和 Park 的研究顯示 LE 在部分應(yīng)答的 LARC 患者中局部復(fù)發(fā),、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、5 年生存情況均不樂觀,?？梢?LE 不足以治療部分應(yīng)答的患者，而在完全應(yīng)答的患者中,，如前所述采用 NOM 更佳,。因此 LE 并不是安全的治療方式。

鑒于之前的臨床研究中 CRT 后達(dá)到臨床完全應(yīng)答的患者比例較小且治療觀察方式不統(tǒng)一,，NOM 在特定患者中的有效性還需要進(jìn)一步研究,。目前包括作者所在癌癥中心的研究在內(nèi)的若干前瞻性觀察性研究和 II 期臨床試驗(yàn)，正在檢測 NOM 的可行性,。

結(jié)語

過去數(shù)十年臨床研究的進(jìn)展極大地改善了 LARC 患者的預(yù)后,，LARC 患者目前普遍采用的治療范式是 CRT、TME 和輔助治療，研究者正努力將這一模式轉(zhuǎn)變?yōu)楦珳?zhǔn)的個(gè)性化治療,，以最大限度提高患者生存質(zhì)量,。基于腫瘤特征和對治療的應(yīng)答將患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層,，使得個(gè)性化治療成為可能,。找到腫瘤應(yīng)答的預(yù)測因子和識別早期應(yīng)答的通路是開啟未來個(gè)性化精準(zhǔn)治療大門的鑰匙,。