盡管如此，無論形態(tài)學評價還是腫瘤消退評價都不足以成為腫瘤完全應答的預測因子,，因此用于調(diào)整治療方式不可靠,。
DCE-MRI 通過測量對比試劑的藥代動力學判斷腫瘤微循環(huán)。研究顯示 DCE-MRI 在新輔助治療前后的半定量灌注參數(shù)與腫瘤應答有關,，但結(jié)果有矛盾之處,。DW-MRI 以動態(tài)的細胞水平的水分子運動為基礎，比 T2W-MRI 等傳統(tǒng)方式具有更高的信噪比,。有研究證實 DW-MRI 在評價直腸癌應答方面比傳統(tǒng)方式有更好的表現(xiàn),。
盡管結(jié)果令人振奮，但基于 MRI 進行風險分層能否作為指南用于調(diào)整新輔助治療后患者的手術方案仍需要進一步的驗證研究。
新輔助放療和新輔助 CRT
術前短期放療（SCRT,，5 Gy/d,，總劑量 25 Gy）或常規(guī)分割放療（1.8-2.0 Gy/d，總劑量 45-50 Gy）聯(lián)合氟尿嘧啶化療方案能夠改善 LARC 患者局部腫瘤狀況,。
前瞻性隨機臨床試驗比較了 SCRT 與 CRT,，結(jié)果顯示 SCRT 病理完全應答率較低而切緣陽性率較高，保肛,、局部復發(fā),、遠處轉(zhuǎn)移、總生存期及晚期毒性反應兩組無差異,。盡管如此,，SCRT 后 7 天內(nèi)手術比間隔 6-8 周在治療周期、資源有效利用及成本方面獲益更大,。而增大常規(guī)分割放療每次放射劑量會增大延遲中毒風險,，且腫瘤消退分級低于 SCRT。
出于治療依從性,、安全性和成本考慮,，研究者更傾向使用 SCRT。更新的一項臨床試驗顯示 CRT 可能在降低 LR 風險方便比 SCRT 更有效,，但由于 SCRT 組腫瘤位于遠端者更多,，可能會影響 LR，因此 SCRT 與 CRT 孰優(yōu)孰劣仍有爭議,。
化療可通過口服卡培他濱或連續(xù)靜脈輸注氟尿嘧啶,，多項臨床試驗證實口服卡培他濱的效果不亞于靜脈輸注氟尿嘧啶。而口服用藥對患者更方便,，因此在臨床實踐中更受歡迎,。
氟尿嘧啶之外是否需要增加奧沙利鉑作為放療增敏劑也存在爭議，由此展開了多項臨床試驗,，結(jié)果顯示添加奧沙利鉑會導致毒性增加,，對治療不利。
僅有一項代號為 CAO/ARO/AIO-04 的研究顯示添加奧沙利鉑后產(chǎn)生了更高的病理完全應答率,，而毒性沒有增加。但是在這項試驗中氟尿嘧啶的使用劑量和時間在對照組與奧沙利鉑組中不同,，可能導致了結(jié)果的不同,。因此目前尚無證據(jù)支持在 LARC 治療中增加奧沙利鉑作為放療增敏劑。
生物靶向治療也被提出作為 LARC 患者綜合治療的一部分,。由于抗血管內(nèi)皮生長因子和抗內(nèi)皮生長因子受體的 II 期臨床試驗結(jié)果均不理想,，目前尚無有效的靶向治療方案。
與 CRT 和 TME 相關的全身化療
過去 LR 是 LARC 患者的主要問題，但現(xiàn)在患者更多地發(fā)生遠處復發(fā),，因此推薦接受新輔助放療和 / 或化療及 TME 的患者進行術后輔助化療,。
綜合了 21 項隨機試驗的薈萃分析顯示術后基于氟尿嘧啶的化療對 LARC 患者有效。與結(jié)腸癌相似,，進行了 CRT 和 TME 的 LARC 患者常常接受氟尿嘧啶或卡倍他濱聯(lián)合奧沙利鉑的輔助化療,。術后化療的建議就是基于這些數(shù)據(jù)以及來源于結(jié)腸癌的分析。
盡管建議這類患者進行術后化療,，僅有不到 50% 的患者能夠按照要求如期完成化療,，27% 的患者完全不接受術后化療，而其余的患者則會由于各種原因中斷或延遲化療,，比如術后并發(fā)癥,、恢復緩慢、臨時造瘺等,。包含了 10 項研究的系統(tǒng)綜述提示術后化療每延遲 4 周,，總生存期縮短 14%。因此有專家提出將輔助化療分割,，分別在術前和術后進行數(shù)輪以提高腫瘤應答,。
另一種方式就是將全身化療全部放在 CRT 和手術之前。這種新輔助化療相比標準輔助化療有多種潛在的優(yōu)勢,。由于其治療間期短,，患者依從性更高且能更早處理潛在的微小轉(zhuǎn)移灶，從而減少遠處轉(zhuǎn)移,，延長生存期,。此外還能夠增強原發(fā)性腫瘤的應答，早期識別無應答者以及更早進行回腸造口還納術,。
近期紀念斯隆 - 凱特琳癌癥中心（MSKCC）證實了 CRT 之前進行 FOLFOX 治療的安全性和有效性,，這種治療沒有誘發(fā)嚴重不良反應且患者依從性極高。所有接受 TME 的患者均達到完整切除,，近半數(shù)患者的腫瘤應答超過 90%,，其中 30% 達到病理完全應答或者臨床完全應答。
化療也可作為鞏固性治療在 CRT 完成后,、手術之前進行,。TIMING 臨床試驗顯示單獨應用 CRT 的病理完全應答率為 18%，而在 CRT 之后進行 2 輪,、4 輪和 6 輪鞏固性 FOLFOX 治療,，LARC 患者病理完全應答率分別增加至 25%、30% 和 38%,，而不良反應與手術并發(fā)癥并未增加,。
綜上所述,，在新輔助治療中，無論 CRT 之前還是之后應用全身化療,，患者都能耐受并且獲益,。盡管還缺乏來源于大樣本前瞻性研究的可靠證據(jù)，但是 NCCN 指南已經(jīng)考慮將新輔助化療作為 LARC 患者的一種治療方案（圖 3A）,。
「更少可能是更多」
過去 30 年 LARC 患者的綜合治療的進展包括術前 CRT,、TME 和術后輔助化療，這些方式改善了直腸癌患者的預后,，但這是以犧牲患者的生存質(zhì)量為代價,。目前我們面臨的挑戰(zhàn)是如何根據(jù)患者和腫瘤特征選擇更精確的治療方案，既保證療效同時又能維持患者生存質(zhì)量的治療方式,。
LARC 患者 LR 風險取決于腫瘤分期及腫瘤與肛緣和直腸系膜筋膜的距離,。直腸上段距直腸系膜筋膜較遠的腫瘤 TME 術后復發(fā)風險低，而且放療有明顯損害,，包括腸梗阻,、髖部骨折、泌尿生殖障礙和直腸炎,，這類患者是否有必要接受放療,？
越來越多的證據(jù)顯示 MRI 風險分層為中度的直腸癌患者不放療是安全的，如距肛緣 5-12 cm 且不侵及直腸系膜筋膜的患者,。MSKCC 目前也正在研究選擇性應用放療的安全性與有效性（圖 4A）,。
圖 4（A）PROSEPECT 臨床試驗設計。II/III 期隨機臨床試驗,，評價選擇性應用放療與非選擇性應用放化療對 LARC 患者的影響,。1 個周期，14 天,；FUCMT,，氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合放療，5.5 周,。
通過腫瘤成像和內(nèi)鏡下腫瘤應答評價腫瘤消退分級,。原發(fā)性腫瘤患者接受 6 個周期 FOLFOX 化療后進行重新分期，若沒有進展跡象,，則組 1 的患者進入 FUCMT 治療,。（B）紀念斯隆 - 凱特琳癌癥中心 II 期臨床試驗，評估非手術治療的可行性,。該研究將評價接受誘導性化療,、鞏固性化療、直腸全系膜切除或非手術治療的 LARC 患者 3 年無病生存期,。
TME 是當下 LARC 患者最重要的治療方式。但是 33% 的患者接受新輔助 CRT 后即可達到病理完全應答。這類患者預后良好,，LR 低于 1%,，5 年生存期高于 95%。這類患者是否還有必要接受手術,？非手術治療能夠改善生存質(zhì)量并減少成本,，但挑戰(zhàn)在于如何準確識別達到完全病理應答且非手術治療（NOM）會安全有效的患者。
盡管臨床完全應答與病理完全應答并不總是一致,，而且現(xiàn)在的成像設備無法區(qū)分組織纖維中的殘余癌細胞,，但是一些機構已經(jīng)報道了 CRT 后臨床完全應答的患者選擇性應用保肛或非手術方式的經(jīng)驗，結(jié)果顯示 NOM 的效果并不亞于 TME（表 3）,。
對于新輔助治療后達到臨床完全應答的遠端 LARC 患者,，NOM 可能替代 TME，但是對于其它患者,，NOM 的安全性和有效性仍存在爭議,。即便達到嚴格的臨床完全應答，仍有部分患者會局部復發(fā),，NOM 的成功有賴于復發(fā)的早期診斷和及時治療,，因此嚴密監(jiān)測非常重要。此外,，局部復發(fā)的臨床完全應答患者,，其遠處轉(zhuǎn)移風險和預后尚無研究。
表 3. LARC 患者 CRT 后非手術與手術治療預后
局部切除（LE）已被用于 I 期結(jié)腸癌患者,。近年來 LE 被作為 TME 的替代方式用于治療 CRT 后降期的 LARC 患者,，以避免直腸全切引發(fā)的后遺癥。Perez 和 Park 的研究顯示 LE 在部分應答的 LARC 患者中局部復發(fā),、遠處復發(fā),、5 年生存情況均不樂觀?？梢?LE 不足以治療部分應答的患者,，而在完全應答的患者中，如前所述采用 NOM 更佳,。因此 LE 并不是安全的治療方式,。
鑒于之前的臨床研究中 CRT 后達到臨床完全應答的患者比例較小且治療觀察方式不統(tǒng)一，NOM 在特定患者中的有效性還需要進一步研究,。目前包括作者所在癌癥中心的研究在內(nèi)的若干前瞻性觀察性研究和 II 期臨床試驗,，正在檢測 NOM 的可行性。
結(jié)語
過去數(shù)十年臨床研究的進展極大地改善了 LARC 患者的預后,，LARC 患者目前普遍采用的治療范式是 CRT,、TME 和輔助治療,，研究者正努力將這一模式轉(zhuǎn)變?yōu)楦珳实膫€性化治療，以最大限度提高患者生存質(zhì)量,?；谀[瘤特征和對治療的應答將患者進行風險分層，使得個性化治療成為可能,。找到腫瘤應答的預測因子和識別早期應答的通路是開啟未來個性化精準治療大門的鑰匙,。
