近期,，The Neurohospitalist 雜志發(fā)表了一篇由美國(guó)學(xué)者 Fugate 教授等撰寫(xiě)的綜述,，詳細(xì)闡述了溶栓治療的 10 種絕對(duì)禁忌證和相對(duì)禁忌證。
絕對(duì)禁忌證
1. 急性顱內(nèi)出血（ICH）
近期 AHA 發(fā)表的急性缺血性卒中指南中指出頭顱影像學(xué)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血是 rt-PA 溶栓治療的絕對(duì)禁忌證,，包括腦實(shí)質(zhì)出血,、蛛網(wǎng)膜下腔出血,、腦室內(nèi)出血、硬膜下血腫,、硬膜外血腫或者梗死出血轉(zhuǎn)化,。上述情況下溶栓風(fēng)險(xiǎn)絕對(duì)超過(guò)獲益。
2. 既往顱內(nèi)出血病史
既往 ICH 病史是溶栓的絕對(duì)禁忌證,，在這些人群中進(jìn)行的溶栓治療很少,，但進(jìn)行溶栓治療的風(fēng)險(xiǎn)可能因患者情況而不一樣，其取決于以下幾個(gè)因素：（1）既往 ICH 發(fā)病后的時(shí)間,；（2）既往 ICH 的病因和治療,；（3）是否進(jìn)行了外科血腫清除術(shù)；（4）殘余腦軟化灶的體積,。MRI 檢查發(fā)現(xiàn)微出血病灶并不是溶栓的絕對(duì)禁忌證,。
3. 嚴(yán)重未控制的高血壓
收縮壓（SBP）> 185 mmHg 或舒張壓 > 110 mmHg 是溶栓治療的排除標(biāo)準(zhǔn)。SITS 注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn),，較高的 SBP 與預(yù)后較差或 ICH 增加相關(guān),；SBP 與癥狀性 ICH 呈線性相關(guān)，而 SBP 與臨床預(yù)后之間的相關(guān)性呈 U 型曲線,。但研究也顯示,，如果溶栓前采用降壓藥物控制了高血壓，其預(yù)后與未患高血壓的患者沒(méi)有顯著差異,。
4. 前 3 個(gè)月嚴(yán)重頭顱外傷或卒中
2%-10% 頭顱外傷患者可能會(huì)出現(xiàn)創(chuàng)傷后腦梗死,，那么這部分人群是否可進(jìn)行溶栓治療？外傷患者通常伴有凝血功能異常,，全身性損傷和骨折會(huì)增加全身性出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),。腦挫傷、顱骨骨折,、彌漫性軸索損傷等均會(huì)增加 ICH 的發(fā)生率,。而前 3 個(gè)月發(fā)生過(guò)缺血性卒中的患者在溶栓治療時(shí) ICH 風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加。因此,，前 3 個(gè)月嚴(yán)重頭顱外傷或卒中均被認(rèn)為是絕對(duì)禁忌證,。
5. 血小板減少和凝血功能障礙
盡管在臨床工作中給予 rt-PA 溶栓治療前無(wú)需等待患者血小板計(jì)數(shù)結(jié)果,，除非懷疑患者存在血小板減少癥。目前 AHA 指南及藥品說(shuō)明書(shū)均指出血小板計(jì)數(shù) < 100 000/mm3 是溶栓治療的禁忌證,。
服用華法林治療但 INR > 1.7 或者部分凝血活酶時(shí)間 >15s 是溶栓治療的絕對(duì)禁忌證,。服用華法林治療但 INR ≤ 1.7 的患者是否可以進(jìn)行溶栓治療尚存在爭(zhēng)議。美國(guó)指南認(rèn)為,，如果患者在治療前 3 小時(shí)內(nèi) INR ≤ 1.7,，可以進(jìn)行溶栓治療；而歐洲指南指出如果正在服用抗凝藥物的患者,，不論 INR 水平均不能進(jìn)行溶栓治療,。
6. 服用低分子肝素患者
正在服用治療劑量的低分子肝素（LMWH）患者禁止使用溶栓治療，因其會(huì)增加出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),；研究顯示與未使用 LMWH 患者相比,，使用 LMWH 患者癥狀性 ICH 發(fā)生率高出 8.4 倍，死亡率高出 5.3 倍,。因此建議在治療前 24 小時(shí)內(nèi)使用過(guò) LMWH 的患者避免進(jìn)行溶栓治療,。
7. 服用直接凝血酶抑制劑
達(dá)比加群和阿加曲班可直接抑制凝血酶，防止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,。服用直接凝血酶抑制劑患者中進(jìn)行溶栓治療的療效和安全性尚未得到充分研究,。基于目前已發(fā)表的有限研究來(lái)看,，僅建議凝血酶時(shí)間（TT）,、aPTT 以及 PT 等指標(biāo)均正常的患者，可嘗試進(jìn)行溶栓治療,。
8. 服用 Xa 因子抑制劑
越來(lái)越多的患者也在使用口服 Xa 因子抑制劑阿哌沙班或利伐沙班進(jìn)行治療,，這些藥物可延長(zhǎng) PT 或 aPTT 的時(shí)間，但尚不能準(zhǔn)確的估計(jì)其抗凝效果,。鑒于幾乎沒(méi)有研究報(bào)道此類患者行溶栓治療,，筆者建議不給于其常規(guī)溶栓治療。
9. 嚴(yán)重低血糖或高血糖
在溶栓治療前必需進(jìn)行血糖檢查,，既往 ASA 指南指出血糖低于 50 mg/dl（2.7 mmol/l）或高于 400 mg/dl（22.2 mmol/l）是溶栓治療的禁忌證,；但最近一版指南僅指出低血糖是禁忌證。血糖過(guò)低或過(guò)高均會(huì)加重腦缺血癥狀,，高血糖與再通機(jī)會(huì)降低以及 ICH 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),。
這些人群進(jìn)行溶栓治療的研究并不多，在一項(xiàng)名為 VISTA 的注冊(cè)研究中,，納入 9 例低血糖和 23 例高血糖患者,，在這些人群中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癥狀性出血。基于以上指南以及研究,，筆者認(rèn)為對(duì)于存在嚴(yán)重高血糖的疑似卒中患者進(jìn)行溶栓治療是合理的,；給予葡萄糖輸注治療后仍不緩解的低血糖卒中患者也可考慮溶栓治療。
10. 早期影像學(xué)缺血性改變
首次頭顱 CT 顯示早期缺血征象并不是溶栓治療的絕對(duì)禁忌證,，但這尚存在爭(zhēng)議,。2013 年 AHA 指南指出出現(xiàn)這些征象也可以進(jìn)行溶栓治療，而不管其范圍多大,。早期缺血征象包括基底節(jié)失去清楚的界限,、腦溝模糊、局灶性腫脹和占位效應(yīng),、灰白質(zhì)交界不清等,；其應(yīng)該與明確的低密度（提示已發(fā)生了梗死）病灶相區(qū)別。
如果 CT 出現(xiàn)了明確的低密度病灶,，則反映了更嚴(yán)重和不可逆性的損傷,，這會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn),。如果低密度病灶范圍大于受累缺血半球面積的 1/3,，禁止采用溶栓治療。
相對(duì)禁忌證
1. 高齡
阿替普酶藥物說(shuō)明書(shū)指出「高齡（比如年齡大于 75 歲）患者」溶栓治療風(fēng)險(xiǎn)可能增加,，而 AHA 指南中高齡并不作為溶栓治療的一個(gè)禁忌證,。年齡本身是缺血性卒中患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一，而不論其是否進(jìn)行溶栓治療,。一項(xiàng)納入了 12 項(xiàng)研究 7012 例患者的系統(tǒng)綜述表明大于 80 歲患者溶栓治療獲益與較年輕患者類似,。
然而，也有研究顯示 > 80 歲患者溶栓治療不良預(yù)后比例以及死亡率更高,，盡管癥狀性腦出血比例相似,。基于此,，筆者認(rèn)為高齡并不是溶栓治療的排除標(biāo)準(zhǔn),，建議在經(jīng)過(guò)慎重挑選的極高齡患者中進(jìn)行溶栓治療是合理的。
2. 輕度或正在改善中的卒中癥狀
通常認(rèn)為輕度或快速改善的神經(jīng)系統(tǒng)缺損是溶栓的相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn),，F(xiàn)DA 也不推薦小卒中（一般認(rèn)為 NIHSS 評(píng)分 ≤ 4 分）患者進(jìn)行溶栓治療,。但目前 AHA 指南指出，輕度卒中癥狀以及快速改善癥狀的患者可以考慮溶栓治療（IIb 類證據(jù),，C 級(jí)推薦）,；并指出需要進(jìn)一步研究明確這些患者溶栓治療的獲益。
給予目前十分有限的證據(jù),，筆者認(rèn)為,，是否給予溶栓治療需根據(jù)患者目前癥狀的重要性來(lái)決定；如果患者癥狀持續(xù)存在會(huì)使生活嚴(yán)重受限，則傾向于考慮溶栓治療,。對(duì)于癥狀快速改善的患者,，確實(shí)不是必須進(jìn)行溶栓治療，但如果起始癥狀特別嚴(yán)重也可考慮,。
3. 嚴(yán)重卒中或昏迷
嚴(yán)重卒中（一般定義為 NIHSS 評(píng)分 20-25 分不等）通常是由于大面積梗死所致,，這些患者出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，F(xiàn)DA 阿替普酶說(shuō)明書(shū)中也指出嚴(yán)重卒中患者溶栓治療 ICH 風(fēng)險(xiǎn)增加,。目前 AHA 指南并不認(rèn)為嚴(yán)重卒中（或昏迷）是 3 小時(shí)內(nèi)進(jìn)行溶栓治療的相對(duì)禁忌證,，但指出如果 NIHSS 評(píng)分 > 25 分時(shí)，給予溶栓治療需要謹(jǐn)慎,。
4. 近期重大手術(shù)
FDA 說(shuō)明書(shū)指出近期重大手術(shù)（例如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù),、產(chǎn)科分娩或器官活檢）需要注意，但不是溶栓的絕對(duì)禁忌證,；AHA 指南也認(rèn)為其是一個(gè)溶栓的相對(duì)禁忌證,。但有關(guān)「近期」和「重大」的定義尚存在爭(zhēng)議，有的研究是 14 天,，有的為 3 個(gè)月,。這些患者如果進(jìn)行溶栓治療，其原有手術(shù)部位發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加,。
基于目前有限的研究,，筆者認(rèn)為這些患者需要進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估來(lái)平衡出血風(fēng)險(xiǎn)和溶栓獲益。如果考慮靜脈溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn)很高,，并且懷疑為大血管閉塞所致,；可考慮進(jìn)行血管內(nèi)治療。
5. 未受累血管動(dòng)脈穿刺
FDA 說(shuō)明書(shū)指出在發(fā)病前 7 天內(nèi)進(jìn)行過(guò)未受累血管動(dòng)脈穿刺的患者進(jìn)行溶栓治療需要注意,，AHA 指南也把其作為溶栓的相對(duì)禁忌證之一,。這種情況相對(duì)少見(jiàn)，一般指近期進(jìn)行過(guò)靜脈置管術(shù)的重癥患者,，其他情況可能包括除顫電極或起搏器置入,、透析導(dǎo)管或心臟瓣膜置入等。
6. 近期胃腸道或泌尿生殖系統(tǒng)出血
2013 AHA 指南認(rèn)為,，發(fā)病前 21 天內(nèi)胃腸道（GI）或泌尿系出血是溶栓治療的相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn),；而活動(dòng)性內(nèi)出血是絕對(duì)禁忌證。藥物說(shuō)明書(shū)指出「近期」GI 或泌尿生殖系統(tǒng)（GU）出血時(shí)溶栓需要注意,。伴有 GI/GU 出血或彌漫性 / 多灶性易出血病灶的嚴(yán)重卒中患者進(jìn)行血管內(nèi)治療可能更為安全,。
7. 首發(fā)癥狀為癲癇
在 AHA 指南中，卒中首發(fā)癥狀為癲癇且發(fā)作后遺留神經(jīng)功能損害被認(rèn)為是溶栓的相對(duì)禁忌證,。之所以排除這些患者是因?yàn)槠淇赡苁穷愃朴谧渲邪l(fā)作的其他疾病,，比如發(fā)作后 Todd 麻痹,。但近期也有一項(xiàng)調(diào)研表明，91% 的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生會(huì)對(duì)這樣的患者進(jìn)行溶栓治療,。
8. 近期心肌梗死
AHA 指南指出發(fā)病前 3 個(gè)月內(nèi)心肌梗死病史是溶栓治療的相對(duì)禁忌證,；但歐洲指南和藥物說(shuō)明書(shū)上均未把其納入禁忌證中。這些人群溶栓需要謹(jǐn)慎的原因在于：（1）由于心梗壁破裂可能導(dǎo)致心肌出血,；（2）心肌梗死后心包炎也可能出現(xiàn)出血,；（3）心梗后可能出現(xiàn)心室內(nèi)血栓，溶栓之后導(dǎo)致栓塞,。
心肌梗死后心肌纖維化和瘢痕化的過(guò)程可在 6-7 周內(nèi)完成,，因此可以考慮靜脈溶栓的禁忌證縮短為 7 周內(nèi)的心肌梗死。心肌梗死的類型也是治療決策需要考慮的因素之一,。非 STEMI 患者,，尤其是非前壁梗死患者，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低,。但目前尚沒(méi)有確鑿的證據(jù)對(duì)這些患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,。
9. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)性損傷
AHA 指南以及藥物說(shuō)明書(shū)均指出顱內(nèi)腫瘤、AVM 或動(dòng)脈瘤是溶栓治療的禁忌證,。既往有少數(shù)病例報(bào)道顯示伴有顱內(nèi)腫瘤患者進(jìn)行溶栓治療,，癥狀性 ICH 發(fā)生率不高；靜脈溶栓治療可能在腫瘤相對(duì)較小以及病灶位于髓外的患者中相對(duì)安全,。既往有一項(xiàng)小樣本量研究表明伴有未破裂動(dòng)脈瘤患者進(jìn)行溶栓治療后癥狀性 ICH 發(fā)生率與其他患者無(wú)異,；但缺乏在較大動(dòng)脈瘤患者中的數(shù)據(jù),，這些患者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高,。
10. 癡呆
大部分大型溶栓治療研究以及目前急性卒中指南并沒(méi)有將癡呆列為溶栓治療的禁忌證。然而,，臨床上經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)伴有癡呆的急性缺血性卒中進(jìn)行溶栓治療是否安全有效這樣的問(wèn)題,。
癡呆并不增加卒中患者功能殘疾或癥狀性 ICH 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此在這些患者中進(jìn)行溶栓可能是安全的,，但其有效性尚未加證實(shí),。是否進(jìn)行溶栓治療需要進(jìn)行個(gè)體化判斷，這取決于患者之前的功能水平以及卒中的嚴(yán)重程度,。
