近期 The Lancet Neurology 雜志發(fā)表了由德國的學(xué)者 Diener 教授等撰寫的一篇綜述,，詳細(xì)描述了目前正在研究和有潛力的一些新型治療藥物和方法,。
偏頭痛急性期治療的新藥物
大約有 40%-70% 的偏頭痛患者對曲坦類藥物治療療效較差,，或者不能耐受包括曲坦類在內(nèi)的已有藥物的治療,。此外,，1/3 初始治療有效的患者也會經(jīng)常遇到頭痛復(fù)發(fā)的情況,，曲坦類藥物對中重度頭痛患者的療效顯著降低,。因此,，需要開發(fā)新的急性期治療藥物，一些潛在的替代藥物正在研發(fā)中（表 1）,。
表 1. 急性偏頭痛發(fā)作治療新藥物
1. 降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體拮抗劑
CGRP 作為一種強效的血管舒張劑可作用于外周和中樞神經(jīng)元,，并且在疼痛信號傳導(dǎo)中發(fā)揮一定作用。一項納入 126 例患者的研究顯示,，選擇性 CGRP 受體拮抗劑 olcegepant（BIBN-4096BS）治療有效,。另一 CGRP 受體拮抗劑 Telcagepant（MK-0974）治療也有效，并且在進(jìn)一步的研發(fā)進(jìn)程中,。動物研究顯示化合物 MK3207 的受體親和性是 telcagepant 的 400 多倍,，但由于 I 期臨床研究中出現(xiàn)的肝功能異常而終止了研發(fā)進(jìn)程。
Rimegepant 是一種強效選擇性競爭性 CGRP 受體拮抗劑,，一項納入 885 例患者的 RCT 研究顯示 100 mg Rimegepant 治療在 2 小時無痛緩解率方面顯著優(yōu)于安慰劑,。一項納入 341 例患者的研究顯示，BI44370 TA 治療急性偏頭痛療效良好,，且呈劑量依賴性,。但上述兩種藥物未公布進(jìn)一步研發(fā)計劃。
2. 血清素 5-HT1F 受體激動劑
Lasmiditan（COL-144）是一種非曲坦類的 5-HT1F 受體激動劑,，臨床前研究顯示其可抑制由三叉神經(jīng)節(jié)刺激誘導(dǎo)的血漿蛋白滲出,，并可抑制三叉神經(jīng)脊束核尾側(cè)亞核細(xì)胞的激活。兩項 II 期臨床研究評估了 Lasmiditan 治療急性偏頭痛的療效,。第一項研究納入了 130 患者,，顯示 Lasmiditan 治療 2 小時患者頭痛緩解率顯著高于安慰劑。第二項研究納入了 305 例患者,，顯示不同劑量 Lasmiditan 治療緩解率均顯著高于安慰劑,。2015 年將啟動 III 期臨床研究計劃。
3. 神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）抑制劑
一氧化氮和 CGRP 都是偏頭痛病理生理學(xué)過程中的關(guān)鍵介質(zhì),。一項 II 期臨床研究比較了 600 mg NXN-188 與安慰劑相比的療效,，但該研究主要終點顯示為陰性，次要終點持續(xù)疼痛緩解率方面顯示 NXN-188 優(yōu)于安慰劑,。另一項納入 50 例先兆偏頭痛患者的研究也未顯示 NXN-188 與安慰劑相比的差異,。一種選擇性誘導(dǎo)型 NOS 抑制劑 GW274150 的研究結(jié)果也為陰性,，非選擇性 NOS 抑制劑 546C88 在偏頭痛治療方面顯示了有希望的結(jié)果。
4. 香草酸瞬時受體亞型 1（TRPV1）調(diào)節(jié)劑
TRPV1 參與外周性疼痛感知過程,，并且在腦內(nèi)多個疼痛相關(guān)的腦區(qū)內(nèi)表達(dá),。SB-705498 是一種強效選擇性口服的 TRPV1 受體拮抗劑。一項 RCT 研究顯示,，在 24 小時疼痛緩解率方面,，SB-705498 與安慰劑無顯著差異。另一項非對照研究顯示 TRPV1 受體激動劑 Civamide20 μg 和 150 μg 治療后,，患者 2 小時疼痛緩解率分別為 17% 和 27%,，作用強度中等。根據(jù)上述證據(jù),，此類藥物在治療偏頭痛發(fā)作方面無效或療效微弱,。
5. 谷氨酸能靶點作用相關(guān)的藥物
氯胺酮是一種 NMDA 受體的拮抗劑，同時也可調(diào)節(jié)阿片類受體和單胺轉(zhuǎn)運體的活性,。一項納入 11 例先兆偏頭痛的小樣本研究顯示,，25 mg 氯胺酮鼻內(nèi)治療后，5 例患者的疼痛嚴(yán)重程度緩解,。另一項 30 例患者的研究顯示氯胺酮治療可緩解疼痛的嚴(yán)重程度,，但對先兆的持續(xù)時間無影響。這些研究結(jié)果提示氯胺酮可能在先兆偏頭痛的治療中發(fā)揮特定的作用,。
Tezampanel（LY293558）是一種 AMPA 受體拮抗劑,。一項納入 45 例患者的研究顯示，Tezampanel 治療組患者 2 小時疼痛的緩解率為 69%,，顯著優(yōu)于安慰劑組,。另一種新型 AMPA 受體拮抗劑 BGG492 顯示治療急性偏頭痛無效。LY466195 是一種選擇性競爭性 iGluR5 受體拮抗劑,，一項 II 期研究顯示 1 mg 和 3 mg LY466195 與安慰劑相比在主要終點方面均無顯著差異,，但 2 小時疼痛緩解率方面優(yōu)于安慰劑。以上研究結(jié)果表明 AMPA 受體可能為急性偏頭痛治療的新型靶點之一,。
6. 異丙酚
異丙酚被認(rèn)為有多種作用機制,，包括增強 GABAA 受體的活性，以及阻斷鈉離子通道等,。一項研究顯示低于麻醉劑量的異丙酚可緩解急性頭痛患者視覺模擬量表（VAS）評分,，并且其療效與皮下舒馬曲坦療效類似。
7. Tonabersat
Tonabersat 是一種苯并吡喃類的衍生物,，動物研究顯示其可抑制三叉神經(jīng)刺激誘導(dǎo)的腦血管反應(yīng),。有兩項 RCT 研究評估了 Tonabersat 治療偏頭痛的療效。一項國際性研究顯示 15 mg 和 40 mg Tonabersat 治療均優(yōu)于安慰劑，但另一項北美研究的主要終點和次要終點結(jié)果均為陰性,?；诓灰恢碌难芯拷Y(jié)果，Tonabersat 無后續(xù)研發(fā)計劃,。
偏頭痛預(yù)防性治療的新藥物
已獲批用于偏頭痛預(yù)防的藥物包括β受體阻滯劑美托洛爾和普萘洛爾,，抗癲癇藥物丙戊酸和托吡酯,，三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林以及鈣離子通道調(diào)節(jié)劑氟桂利嗪,；一些新型的治療藥物也正在研發(fā)中（表 2）。
表 2. 偏頭痛預(yù)防的治療新藥物
1. 針對 CGRP 通路的單克隆抗體
LY2951742 是一種人源性 CGRP 單克隆抗體,，一項 II 期臨床研究顯示 150 mg 每日 2 次的 LY2951742 治療可顯著改善患者偏頭痛發(fā)作的天數(shù),，治療中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。ALD403 是另一種人源性 CGRP 單克隆抗體,，II 期臨床研究顯示 ALD403 1 g/ 天靜脈內(nèi)治療與安慰劑相比可減少偏頭痛發(fā)作天數(shù),。
另一項 II 期研究卻未發(fā)現(xiàn) AMG334 與安慰劑相比在改善偏頭痛發(fā)作天數(shù)方面的獲益；有關(guān) TEV-48125 的 II 期臨床研究正在進(jìn)行中,?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，針對 CGRP 通路的阻斷作用可能是偏頭痛預(yù)防的有效策略之一,，需要進(jìn)一步臨床研究來證實,。
2. Tonabersat
一項納入 126 例患者的 RCT 研究未能顯示 Tonabersat 在改善偏頭痛發(fā)作天數(shù)方面的獲益，但在其他 10 項次要終點中,，有 2 項顯示為陽性,。另一項納入 31 例先兆偏頭痛患者的研究顯示 Tonabersat 40 mg 治療 3 個月顯著改善偏頭痛發(fā)作的天數(shù)。因此,，有關(guān) Tonabersat 在偏頭痛預(yù)防方面的數(shù)據(jù)并不一致,，并且未有進(jìn)一步臨床研究在進(jìn)行中。
3. 雙重食欲素受體拮抗劑
食欲素能系統(tǒng)由食欲素神經(jīng)肽 A 和 B 組成,，在疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo),、溫度調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌和自主神經(jīng)功能方面發(fā)揮一定的作用,。Filorexant（MK-6069）是一種雙重（OX1/OX2）食欲素受體拮抗劑,，已被獲批用于治療失眠。但遺憾的是,，一項安慰劑對照研究并未顯示 Filorexant 與安慰劑相比在改善偏頭痛發(fā)作天數(shù)方面的獲益,。
4. 非選擇性磷酸二酯酶抑制劑
異丁司特是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，具有擴血管,、抑制血小板聚集,、減少氣道高反應(yīng)性、抑制炎癥反應(yīng)等作用?；谄淇寡滓约耙种撇±硇阅z質(zhì)細(xì)胞激活的作用,，異丁司特可能作為偏頭痛預(yù)防性治療的藥物之一，一項 I 期臨床研究正在進(jìn)行中,。
5. 血管緊張素 II 受體拮抗劑
近期一項研究顯示,，坎地沙坦 16 mg 治療與安慰劑相比，在患者每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)方面有顯著獲益,。盡管目前血管緊張素 II 受體拮抗劑尚未獲批用于偏頭痛的預(yù)防,，但對于一線預(yù)防性治療失敗的患者可考慮使用。
6. 抗癲癇藥物
目前僅有丙戊酸和托吡酯可用于偏頭痛預(yù)防性治療,?？滨ィ–arisbamate）是一種新型抗癲癇藥物，是在托吡酯分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改良而成的,，但一項初步研究未能顯示器在預(yù)防偏頭痛方面的療效,。
神經(jīng)調(diào)節(jié)性治療
對于一些難治性慢性偏頭痛或不能耐受藥物治療的患者，外周性神經(jīng)調(diào)節(jié)治療可能是治療方法之一,。表 3 總結(jié)了神經(jīng)調(diào)節(jié)性治療用于偏頭痛患者中的療效,。
表 3. 偏頭痛的神經(jīng)調(diào)節(jié)性治療
1. 枕神經(jīng)刺激術(shù)
枕神經(jīng)刺激術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于一系列原發(fā)性頭痛疾病中，有 3 項研究評估了其在偏頭痛患者中的應(yīng)用,。第一項名為 onSTIM 的研究顯示,，枕神經(jīng)刺激術(shù)治療 3 個月后有效率為 39%，顯著高于藥物治療組,。第二項名為 PRISM 的研究顯示,，在主要終點方面，活性刺激組并不優(yōu)于假治療組,。而近期進(jìn)行的第三項研究也未證實活性刺激優(yōu)于對照組的療效,。基于上述研究結(jié)果,，目前并不推薦枕神經(jīng)刺激術(shù)用于偏頭痛的預(yù)防,。
2. 蝶顎神經(jīng)節(jié)刺激術(shù)
蝶顎神經(jīng)節(jié)是副交感神經(jīng)節(jié)的一種，在偏頭痛的自主神經(jīng)功能癥狀的發(fā)生中發(fā)揮一定作用,。一項納入 38 例患者的研究顯示采用丁哌卡因進(jìn)行的蝶顎神經(jīng)節(jié)阻滯可治療急性偏頭痛發(fā)作,。另一項研究顯示，蝶顎神經(jīng)節(jié)有創(chuàng)性電刺激術(shù)用于治療急性偏頭痛發(fā)作可能有效,。
3. 單脈沖經(jīng)顱磁刺激術(shù)
一項 RCT 研究評估了單脈沖經(jīng)顱磁刺激術(shù)用于先兆偏頭痛患者的療效,，結(jié)果顯示活性刺激組與假刺激組在無痛緩解率方面存在顯著的差異，且治療較為安全,，尤其是針對妊娠期女性,。
4. 經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)
迷走神經(jīng)刺激術(shù)已應(yīng)用于難治性癲癇或難治性抑郁患者中,，但在頭痛患者中治療的研究結(jié)果并不一致，針對某些頭痛的患者治療可能有效,，目前僅考慮用于臨床研究的慢性偏頭痛患者中,。
5. 經(jīng)皮眶上神經(jīng)刺激術(shù)
一項名為 PREMICE 的研究納入了 67 名偏頭痛患者，采用 Cefaly 裝置進(jìn)行經(jīng)皮眶上神經(jīng)刺激術(shù)治療,，治療組中 50% 應(yīng)答率為 38%,，而假刺激組為 12%。另一項開放性研究顯示 54% 的受試者對治療效果較為滿意,?；谀壳耙延械难芯拷Y(jié)果，認(rèn)為僅有有限的證據(jù)表明該裝置治療偏頭痛有效,。
結(jié)論和未來發(fā)展方向
總之,，盡管目前存在一系列有意思的新型治療靶點和方法,，但其中許多方法并不能取得期望的療效,。有創(chuàng)性神經(jīng)刺激術(shù)僅應(yīng)用于臨床研究中，且主要針對慢性難治性偏頭痛患者,；無創(chuàng)性治療的方法可用于其他治療方法無效的患者中,。盡管目前許多臨床研究的結(jié)果令人失望，但未來偏頭痛治療還是充滿希望的,。對偏頭痛基礎(chǔ)機制的研究進(jìn)展將會有助于明確更多的新型治療靶點,。
