近期 The Lancet Neurology 雜志發(fā)表了由德國(guó)的學(xué)者 Diener 教授等撰寫的一篇綜述，詳細(xì)描述了目前正在研究和有潛力的一些新型治療藥物和方法,。

偏頭痛急性期治療的新藥物

大約有 40%-70% 的偏頭痛患者對(duì)曲坦類藥物治療療效較差,，或者不能耐受包括曲坦類在內(nèi)的已有藥物的治療。此外,，1/3 初始治療有效的患者也會(huì)經(jīng)常遇到頭痛復(fù)發(fā)的情況,，曲坦類藥物對(duì)中重度頭痛患者的療效顯著降低。因此,，需要開發(fā)新的急性期治療藥物,，一些潛在的替代藥物正在研發(fā)中（表 1）。

表 1. 急性偏頭痛發(fā)作治療新藥物

1. 降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體拮抗劑

CGRP 作為一種強(qiáng)效的血管舒張劑可作用于外周和中樞神經(jīng)元,，并且在疼痛信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮一定作用。一項(xiàng)納入 126 例患者的研究顯示，選擇性 CGRP 受體拮抗劑 olcegepant（BIBN-4096BS）治療有效,。另一 CGRP 受體拮抗劑 Telcagepant（MK-0974）治療也有效,，并且在進(jìn)一步的研發(fā)進(jìn)程中,。動(dòng)物研究顯示化合物 MK3207 的受體親和性是 telcagepant 的 400 多倍,，但由于 I 期臨床研究中出現(xiàn)的肝功能異常而終止了研發(fā)進(jìn)程。

Rimegepant 是一種強(qiáng)效選擇性競(jìng)爭(zhēng)性 CGRP 受體拮抗劑,，一項(xiàng)納入 885 例患者的 RCT 研究顯示 100 mg Rimegepant 治療在 2 小時(shí)無(wú)痛緩解率方面顯著優(yōu)于安慰劑。一項(xiàng)納入 341 例患者的研究顯示,，BI44370 TA 治療急性偏頭痛療效良好,，且呈劑量依賴性。但上述兩種藥物未公布進(jìn)一步研發(fā)計(jì)劃,。

2. 血清素 5-HT1F 受體激動(dòng)劑

Lasmiditan（COL-144）是一種非曲坦類的 5-HT1F 受體激動(dòng)劑，臨床前研究顯示其可抑制由三叉神經(jīng)節(jié)刺激誘導(dǎo)的血漿蛋白滲出,，并可抑制三叉神經(jīng)脊束核尾側(cè)亞核細(xì)胞的激活,。兩項(xiàng) II 期臨床研究評(píng)估了 Lasmiditan 治療急性偏頭痛的療效。第一項(xiàng)研究納入了 130 患者,，顯示 Lasmiditan 治療 2 小時(shí)患者頭痛緩解率顯著高于安慰劑,。第二項(xiàng)研究納入了 305 例患者，顯示不同劑量 Lasmiditan 治療緩解率均顯著高于安慰劑,。2015 年將啟動(dòng) III 期臨床研究計(jì)劃,。

3. 神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）抑制劑

一氧化氮和 CGRP 都是偏頭痛病理生理學(xué)過(guò)程中的關(guān)鍵介質(zhì),。一項(xiàng) II 期臨床研究比較了 600 mg NXN-188 與安慰劑相比的療效,，但該研究主要終點(diǎn)顯示為陰性，次要終點(diǎn)持續(xù)疼痛緩解率方面顯示 NXN-188 優(yōu)于安慰劑,。另一項(xiàng)納入 50 例先兆偏頭痛患者的研究也未顯示 NXN-188 與安慰劑相比的差異,。一種選擇性誘導(dǎo)型 NOS 抑制劑 GW274150 的研究結(jié)果也為陰性,，非選擇性 NOS 抑制劑 546C88 在偏頭痛治療方面顯示了有希望的結(jié)果。

4. 香草酸瞬時(shí)受體亞型 1（TRPV1）調(diào)節(jié)劑

TRPV1 參與外周性疼痛感知過(guò)程,，并且在腦內(nèi)多個(gè)疼痛相關(guān)的腦區(qū)內(nèi)表達(dá),。SB-705498 是一種強(qiáng)效選擇性口服的 TRPV1 受體拮抗劑。一項(xiàng) RCT 研究顯示,，在 24 小時(shí)疼痛緩解率方面,，SB-705498 與安慰劑無(wú)顯著差異。另一項(xiàng)非對(duì)照研究顯示 TRPV1 受體激動(dòng)劑 Civamide20 μg 和 150 μg 治療后,，患者 2 小時(shí)疼痛緩解率分別為 17% 和 27%，作用強(qiáng)度中等,。根據(jù)上述證據(jù),，此類藥物在治療偏頭痛發(fā)作方面無(wú)效或療效微弱。

5. 谷氨酸能靶點(diǎn)作用相關(guān)的藥物

氯胺酮是一種 NMDA 受體的拮抗劑,，同時(shí)也可調(diào)節(jié)阿片類受體和單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性,。一項(xiàng)納入 11 例先兆偏頭痛的小樣本研究顯示，25 mg 氯胺酮鼻內(nèi)治療后,，5 例患者的疼痛嚴(yán)重程度緩解,。另一項(xiàng) 30 例患者的研究顯示氯胺酮治療可緩解疼痛的嚴(yán)重程度，但對(duì)先兆的持續(xù)時(shí)間無(wú)影響,。這些研究結(jié)果提示氯胺酮可能在先兆偏頭痛的治療中發(fā)揮特定的作用,。

Tezampanel（LY293558）是一種 AMPA 受體拮抗劑。一項(xiàng)納入 45 例患者的研究顯示,，Tezampanel 治療組患者 2 小時(shí)疼痛的緩解率為 69%,，顯著優(yōu)于安慰劑組。另一種新型 AMPA 受體拮抗劑 BGG492 顯示治療急性偏頭痛無(wú)效,。LY466195 是一種選擇性競(jìng)爭(zhēng)性 iGluR5 受體拮抗劑,，一項(xiàng) II 期研究顯示 1 mg 和 3 mg LY466195 與安慰劑相比在主要終點(diǎn)方面均無(wú)顯著差異，但 2 小時(shí)疼痛緩解率方面優(yōu)于安慰劑,。以上研究結(jié)果表明 AMPA 受體可能為急性偏頭痛治療的新型靶點(diǎn)之一,。

6. 異丙酚

異丙酚被認(rèn)為有多種作用機(jī)制，包括增強(qiáng) GABAA 受體的活性,，以及阻斷鈉離子通道等,。一項(xiàng)研究顯示低于麻醉劑量的異丙酚可緩解急性頭痛患者視覺模擬量表（VAS）評(píng)分，并且其療效與皮下舒馬曲坦療效類似,。

7. Tonabersat

Tonabersat 是一種苯并吡喃類的衍生物,，動(dòng)物研究顯示其可抑制三叉神經(jīng)刺激誘導(dǎo)的腦血管反應(yīng)。有兩項(xiàng) RCT 研究評(píng)估了 Tonabersat 治療偏頭痛的療效,。一項(xiàng)國(guó)際性研究顯示 15 mg 和 40 mg Tonabersat 治療均優(yōu)于安慰劑,，但另一項(xiàng)北美研究的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)結(jié)果均為陰性,。基于不一致的研究結(jié)果,，Tonabersat 無(wú)后續(xù)研發(fā)計(jì)劃,。

偏頭痛預(yù)防性治療的新藥物

已獲批用于偏頭痛預(yù)防的藥物包括β受體阻滯劑美托洛爾和普萘洛爾，抗癲癇藥物丙戊酸和托吡酯,，三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林以及鈣離子通道調(diào)節(jié)劑氟桂利嗪,；一些新型的治療藥物也正在研發(fā)中（表 2）。

表 2. 偏頭痛預(yù)防的治療新藥物

 1. 針對(duì) CGRP 通路的單克隆抗體

LY2951742 是一種人源性 CGRP 單克隆抗體,，一項(xiàng) II 期臨床研究顯示 150 mg 每日 2 次的 LY2951742 治療可顯著改善患者偏頭痛發(fā)作的天數(shù),，治療中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。ALD403 是另一種人源性 CGRP 單克隆抗體,，II 期臨床研究顯示 ALD403 1 g/ 天靜脈內(nèi)治療與安慰劑相比可減少偏頭痛發(fā)作天數(shù),。

另一項(xiàng) II 期研究卻未發(fā)現(xiàn) AMG334 與安慰劑相比在改善偏頭痛發(fā)作天數(shù)方面的獲益；有關(guān) TEV-48125 的 II 期臨床研究正在進(jìn)行中,?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，針對(duì) CGRP 通路的阻斷作用可能是偏頭痛預(yù)防的有效策略之一,，需要進(jìn)一步臨床研究來(lái)證實(shí),。

2. Tonabersat

一項(xiàng)納入 126 例患者的 RCT 研究未能顯示 Tonabersat 在改善偏頭痛發(fā)作天數(shù)方面的獲益，但在其他 10 項(xiàng)次要終點(diǎn)中,，有 2 項(xiàng)顯示為陽(yáng)性,。另一項(xiàng)納入 31 例先兆偏頭痛患者的研究顯示 Tonabersat 40 mg 治療 3 個(gè)月顯著改善偏頭痛發(fā)作的天數(shù)。因此,，有關(guān) Tonabersat 在偏頭痛預(yù)防方面的數(shù)據(jù)并不一致,，并且未有進(jìn)一步臨床研究在進(jìn)行中。

3. 雙重食欲素受體拮抗劑

食欲素能系統(tǒng)由食欲素神經(jīng)肽 A 和 B 組成,，在疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo),、溫度調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌和自主神經(jīng)功能方面發(fā)揮一定的作用,。Filorexant（MK-6069）是一種雙重（OX1/OX2）食欲素受體拮抗劑,，已被獲批用于治療失眠。但遺憾的是,，一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究并未顯示 Filorexant 與安慰劑相比在改善偏頭痛發(fā)作天數(shù)方面的獲益,。

4. 非選擇性磷酸二酯酶抑制劑

異丁司特是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，具有擴(kuò)血管,、抑制血小板聚集,、減少氣道高反應(yīng)性、抑制炎癥反應(yīng)等作用,?；谄淇寡滓约耙种撇±硇阅z質(zhì)細(xì)胞激活的作用,，異丁司特可能作為偏頭痛預(yù)防性治療的藥物之一，一項(xiàng) I 期臨床研究正在進(jìn)行中,。

5. 血管緊張素 II 受體拮抗劑

近期一項(xiàng)研究顯示,，坎地沙坦 16 mg 治療與安慰劑相比，在患者每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)方面有顯著獲益,。盡管目前血管緊張素 II 受體拮抗劑尚未獲批用于偏頭痛的預(yù)防,，但對(duì)于一線預(yù)防性治療失敗的患者可考慮使用。

6. 抗癲癇藥物

目前僅有丙戊酸和托吡酯可用于偏頭痛預(yù)防性治療,?？滨ィ–arisbamate）是一種新型抗癲癇藥物，是在托吡酯分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改良而成的,，但一項(xiàng)初步研究未能顯示器在預(yù)防偏頭痛方面的療效,。

神經(jīng)調(diào)節(jié)性治療

對(duì)于一些難治性慢性偏頭痛或不能耐受藥物治療的患者，外周性神經(jīng)調(diào)節(jié)治療可能是治療方法之一,。表 3 總結(jié)了神經(jīng)調(diào)節(jié)性治療用于偏頭痛患者中的療效。

表 3. 偏頭痛的神經(jīng)調(diào)節(jié)性治療

1. 枕神經(jīng)刺激術(shù)

枕神經(jīng)刺激術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于一系列原發(fā)性頭痛疾病中,，有 3 項(xiàng)研究評(píng)估了其在偏頭痛患者中的應(yīng)用,。第一項(xiàng)名為 onSTIM 的研究顯示，枕神經(jīng)刺激術(shù)治療 3 個(gè)月后有效率為 39%,，顯著高于藥物治療組,。第二項(xiàng)名為 PRISM 的研究顯示，在主要終點(diǎn)方面,，活性刺激組并不優(yōu)于假治療組,。而近期進(jìn)行的第三項(xiàng)研究也未證實(shí)活性刺激優(yōu)于對(duì)照組的療效?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果,，目前并不推薦枕神經(jīng)刺激術(shù)用于偏頭痛的預(yù)防。

2. 蝶顎神經(jīng)節(jié)刺激術(shù)

蝶顎神經(jīng)節(jié)是副交感神經(jīng)節(jié)的一種,，在偏頭痛的自主神經(jīng)功能癥狀的發(fā)生中發(fā)揮一定作用,。一項(xiàng)納入 38 例患者的研究顯示采用丁哌卡因進(jìn)行的蝶顎神經(jīng)節(jié)阻滯可治療急性偏頭痛發(fā)作。另一項(xiàng)研究顯示,，蝶顎神經(jīng)節(jié)有創(chuàng)性電刺激術(shù)用于治療急性偏頭痛發(fā)作可能有效,。

3. 單脈沖經(jīng)顱磁刺激術(shù)

一項(xiàng) RCT 研究評(píng)估了單脈沖經(jīng)顱磁刺激術(shù)用于先兆偏頭痛患者的療效，結(jié)果顯示活性刺激組與假刺激組在無(wú)痛緩解率方面存在顯著的差異,，且治療較為安全,，尤其是針對(duì)妊娠期女性。

4. 經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)

迷走神經(jīng)刺激術(shù)已應(yīng)用于難治性癲癇或難治性抑郁患者中，但在頭痛患者中治療的研究結(jié)果并不一致,，針對(duì)某些頭痛的患者治療可能有效，目前僅考慮用于臨床研究的慢性偏頭痛患者中,。

5. 經(jīng)皮眶上神經(jīng)刺激術(shù)

一項(xiàng)名為 PREMICE 的研究納入了 67 名偏頭痛患者,，采用 Cefaly 裝置進(jìn)行經(jīng)皮眶上神經(jīng)刺激術(shù)治療,，治療組中 50% 應(yīng)答率為 38%，而假刺激組為 12%,。另一項(xiàng)開放性研究顯示 54% 的受試者對(duì)治療效果較為滿意,。基于目前已有的研究結(jié)果,，認(rèn)為僅有有限的證據(jù)表明該裝置治療偏頭痛有效,。

結(jié)論和未來(lái)發(fā)展方向

總之，盡管目前存在一系列有意思的新型治療靶點(diǎn)和方法,，但其中許多方法并不能取得期望的療效,。有創(chuàng)性神經(jīng)刺激術(shù)僅應(yīng)用于臨床研究中，且主要針對(duì)慢性難治性偏頭痛患者,；無(wú)創(chuàng)性治療的方法可用于其他治療方法無(wú)效的患者中,。盡管目前許多臨床研究的結(jié)果令人失望，但未來(lái)偏頭痛治療還是充滿希望的,。對(duì)偏頭痛基礎(chǔ)機(jī)制的研究進(jìn)展將會(huì)有助于明確更多的新型治療靶點(diǎn),。