【基因療法使糖尿病小鼠血糖恢復(fù)正?！?型糖尿病是一種慢性疾病，其中免疫系統(tǒng)攻擊和破壞胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞,，導(dǎo)致高血糖水平,。“細(xì)胞干細(xì)胞”1月4日發(fā)表的一項研究表明,，基因治療方法可以在糖尿病小鼠中導(dǎo)致功能性β細(xì)胞的長期存活以及長時間的正常血糖水平,。研究人員利用腺相關(guān)病毒(AAV)載體將兩種蛋白質(zhì)Pdx1和MafA遞送到小鼠胰腺中,，Pdx1和MafA將豐富的α細(xì)胞重編程為功能性的產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞,。
匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的高級研究作者George Gittes說：“這項研究基本上是臨床上可實現(xiàn)的，對自身免疫性糖尿病的簡單單一干預(yù)的首次描述,，導(dǎo)致正常的血糖,，重要的是沒有免疫抑制。 “在可預(yù)見的未來,，1型和2型糖尿病患者的臨床試驗是相當(dāng)現(xiàn)實的,，糖尿病逆轉(zhuǎn)以及患者進(jìn)行AAV基因治療的可行性是相當(dāng)令人激動的?！?/p>
全世界大約有9%的成年人患有糖尿病，這會導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題,，如心臟病,，神經(jīng)損傷,，眼睛疾病和腎臟疾病。糖尿病治療的一個基本目標(biāo)是保存和恢復(fù)功能性β細(xì)胞,，從而補(bǔ)充稱為胰島素的激素水平,，其將血糖轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中以促進(jìn)其能量需求。但在1型糖尿病患者中,，β細(xì)胞替代療法很可能注定失敗,，因為新細(xì)胞可能成為破壞原始細(xì)胞的同一自身免疫的受害者。
這個問題的一個可能的解決方案是將其他細(xì)胞類型重新編程成功能性的β樣細(xì)胞,，其可以產(chǎn)生胰島素但是不同于β細(xì)胞,，因此不被免疫系統(tǒng)識別或攻擊。為了探索這種方法的可行性,，匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Gittes和第一作者Xiangwei Xiao設(shè)計了一種AAV載體,，向小鼠傳遞胰腺蛋白質(zhì)(稱為Pdx1和MafA，它們支持β細(xì)胞的成熟,，增殖和功能),。目標(biāo)是從胰腺α細(xì)胞產(chǎn)生功能性β樣細(xì)胞，這可能是β細(xì)胞替代的理想來源,。例如,，α細(xì)胞豐富，類似于β細(xì)胞,，處于正確的位置,，所有這些都可以促進(jìn)重編程。
通過比較正常β細(xì)胞和源自α細(xì)胞的產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞的基因表達(dá)模式,，研究人員證實幾乎完全的細(xì)胞重編程,。這種基因治療方法在糖尿病小鼠中恢復(fù)了長時間的正常血糖水平，通常約四個月,，新的產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞幾乎全部來自α細(xì)胞,。而且，該策略成功地從人類α細(xì)胞中產(chǎn)生功能性的產(chǎn)胰島素的細(xì)胞,。
說：“病毒基因療法似乎創(chuàng)造了這些新的產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞,，這些細(xì)胞對自身免疫攻擊相對有抵抗力。 “這種抵抗似乎是由于這些新細(xì)胞與正常胰島素細(xì)胞稍有不同,，但沒有如此不同以至于不能很好地發(fā)揮作用,。”
這種方法的幾個特點可以促進(jìn)其在人類中的轉(zhuǎn)化,。首先,，本研究中使用的AAV載體目前正在進(jìn)行各種人類基因治療試驗。此外,，病毒載體可以通過常規(guī)進(jìn)行的非手術(shù)內(nèi)窺鏡程序直接遞送至人類胰腺;然而,，這個程序可以引起胰腺炎癥,。另外，不需要免疫抑制,，所以患者可以避免相關(guān)的副作用,，如感染風(fēng)險。
然而,，一個主要的擔(dān)心是小鼠最終會回到糖尿病狀態(tài),，這表明這種治療方法不能代表該疾病的明確治療方法。 Gittes說：“對小鼠復(fù)發(fā)性糖尿病的保護(hù)并不是永久性的,，盡管一些研究表明在小鼠中的過程高度加速,，所以在小鼠中4個月可能會相當(dāng)于人類中的幾年?！?/p>
目前,，研究人員正在靈長類動物測試他們的方法。 Gittes說：“如果我們能夠在非人類靈長類動物中表現(xiàn)出療效,，我們將開始與FDA合作,，獲得在1型和2型糖尿病患者中使用這種病毒基因療法的批準(zhǔn)?！?/p>
