一,、骨肉瘤的發(fā)病機(jī)制
本病的發(fā)病機(jī)制還不很清楚,。它的組織學(xué)特點是增生的梭形腫瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生骨樣基質(zhì)或不成熟骨。但其發(fā)型不同,，組織學(xué)特點也不同,。本文已在概述中描述。
骨肉瘤來源于原始祖細(xì)胞,，這種細(xì)胞有多潛能的特征,，可以分化為骨、軟骨及纖維,，因此骨肉瘤中除有惡性骨母細(xì)胞外,，還有軟骨母細(xì)胞及成纖維細(xì)胞分化。根據(jù)這3種細(xì)胞成分的多少,，中心型骨肉瘤可以分為骨母細(xì)胞型(成骨型),、軟骨母細(xì)胞型(成軟骨型)及成纖維細(xì)胞型(成纖維型)。
1.肉眼所見 腫瘤發(fā)生在髓腔并在髓腔內(nèi)擴(kuò)張和破壞與穿破骨皮質(zhì)進(jìn)入軟組織,。腫瘤因發(fā)生部位不同而形狀不一,，腫瘤切面可因細(xì)胞成分不同而色彩及質(zhì)地各異，灰白色,、質(zhì)軟,、魚肉樣，藍(lán)白色,、質(zhì)脆,、軟骨樣，灰白色,、質(zhì)韌,、橡皮樣和堅如象牙的瘤骨,，壞死及出血區(qū)為灰黃色和紅褐色分布在腫瘤之間。腫瘤偏于某側(cè)被穿破的骨皮質(zhì)無膨脹,，骨膜被掀起可見三角形骨膜反應(yīng),。
2.光鏡所見 腫瘤細(xì)胞梭形、多角形,、圓形,，細(xì)胞間變明顯，細(xì)胞大小不一,，形態(tài)各異,，細(xì)胞核大，核仁明顯,，常見病理核分裂,，在分化較好的地方可以見到腫瘤細(xì)胞的直接形成腫瘤性骨及骨樣組織，呈粉染均質(zhì)條索狀及小片狀,，腫瘤越成熟形成的骨及骨樣組織越多,，有時還可見到破骨細(xì)胞型巨細(xì)胞及出血和壞死區(qū)。
(1)骨母細(xì)胞型：主要由具有明顯異型性的惡性骨母細(xì)胞組成,，形成較多的腫瘤性骨及骨樣組織,，細(xì)胞的分化程度不一，有的分化比較成熟,，異型性不明顯,，形成瘤骨較多，有的則分化較差,，瘤細(xì)胞異型性十分明顯,，核分裂易見，形成腫瘤性骨及骨樣組織少,。
(2)軟骨母細(xì)胞型：腫瘤組織中除骨母細(xì)胞外,，半數(shù)為軟骨肉瘤結(jié)構(gòu)，同時可以見到腫瘤細(xì)胞直接形成腫瘤性骨及骨樣組織,。
(3)成纖維細(xì)胞型：腫瘤細(xì)胞梭形,，排列成車輻狀，其間可見腫瘤細(xì)胞直接形成腫瘤性骨及骨樣組織,。
以上3型往往混合存在,，目前稱以上3型為傳統(tǒng)型。
3.電鏡觀察 由5種細(xì)胞組成,，最基本的是惡性成骨細(xì)胞,，其次為成軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞,、肌纖維母細(xì)胞及不分化細(xì)胞,。除5種細(xì)胞外還有腫瘤性骨樣組織,。
二,、骨肉瘤的癥狀有哪些呢
臨床表現(xiàn)
疼痛為早期癥狀,，可發(fā)生在腫瘤出現(xiàn)以前，起初為間斷性疼痛,，漸轉(zhuǎn)為持續(xù)性劇烈疼痛,，尤以夜間為甚。惡性大的腫瘤疼痛發(fā)生較早且較劇烈,，常有局部創(chuàng)傷史,。骨端近關(guān)節(jié)處腫瘤大，硬度不一,，有壓痛,，局部溫度高，靜脈擴(kuò)張,，有時可摸出搏動,，可有病理骨折。全身健康逐漸下降至衰竭,，多數(shù)病人在一年內(nèi)有肺部轉(zhuǎn)移,。骨肉瘤晚期患者死前癥狀啥樣?臨床上對青少年有近膝關(guān)節(jié)的骨端疼痛，腫脹等應(yīng)認(rèn)真檢查,，根據(jù)病史,、體征及X線片表現(xiàn)，大多可以診斷,，必要時作活體組織檢查,。應(yīng)注意與下述病變鑒別：骨化肌炎、掌骨和跖骨結(jié)核性骨炎(此處骨肉瘤極少發(fā)生),，慢性骨髓炎,、骨囊腫與巨細(xì)胞瘤等。骨肉瘤晚期可出現(xiàn)發(fā)熱,，食欲減退,，消瘦等全身癥狀。局部常表現(xiàn)為固定性,，持續(xù)性及逐漸加重的疼痛,，以及局部包塊，有明顯的夜間痛,，易發(fā)生病理性骨折,。腫塊彌漫性腫脹，壓痛,，邊界不清楚,，皮溫升高,，淺靜脈怒張，常影響鄰近的關(guān)節(jié),。
X線片表現(xiàn)
骨質(zhì)致密度不一,。有不規(guī)則的破壞，表面模糊,，界限不清,，病變多起于骺端，因腫瘤生長及骨膜反應(yīng)高起形成考德曼氏三角,，有與骨干垂直方向的放射形骨針,。
三、骨肉瘤如何治療
1.活檢
有了明確的組織學(xué)診斷,，才能確定治療方案,。術(shù)前活檢非常重要，是手術(shù)治療的一部分,，應(yīng)由有經(jīng)驗的醫(yī)生進(jìn)行,，因為不恰當(dāng)?shù)幕顧z可以喪失保留肢體的機(jī)會。針吸活檢有很少污染和危險性小的優(yōu)點,，其診斷陽性率在有經(jīng)驗的醫(yī)院可高達(dá)80%以上,。針吸活檢失敗應(yīng)盡早做切開活檢，切開活檢的切口通常是縱形的,，可在外科切除腫瘤時一并被切除,。
2.化療
化療是成骨肉瘤的重要輔助治療，大劑量多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的化療可對腫瘤局部進(jìn)行殺傷,，術(shù)前化療(新輔助化療)可使瘤細(xì)胞壞死,，瘤體縮小，反應(yīng)區(qū)的水腫和新生的腫瘤性血管消失,，使腫瘤鈣化界限變清楚,。臨床上病人疼痛減輕或消失，腫塊變小,，關(guān)節(jié)活動度增大,，AKP可降至正常。
大劑量化療也是骨肉瘤全身性治療有效方法,，化療可殺滅肺內(nèi)和全身的微小轉(zhuǎn)移灶,。這種治療應(yīng)早期進(jìn)行。微小病灶比大的腫瘤對化療敏感,。輔助化療可以使肺內(nèi)腫瘤數(shù)量較少和推遲出現(xiàn),。肺轉(zhuǎn)移的病人延長生存期的關(guān)鍵是完全切除轉(zhuǎn)移，化療可促進(jìn)整個疾病的根治,，增加治愈率,。國外20%～40%的病人可以經(jīng)過多種途徑治療而治愈,。
如果新輔助化療不能達(dá)到腫瘤壞死，推遲手術(shù)治療將影響生存率,。因為化療無效時,，腫瘤將繼續(xù)在繁殖期，肺的微小病灶將發(fā)展,?；熡行r推遲腫瘤的根治性手術(shù)不會危及生存率。術(shù)前化療可以增加肢體搶救的成功率,，因此說術(shù)前化療對準(zhǔn)備肢體搶救的病人來說是安全有益的。術(shù)前化療的效果可以預(yù)示治愈率,。由于化療的成功進(jìn)行才使得骨肉瘤的病人不但提高了生存率,，而且保留了肢體并具有一定的關(guān)節(jié)功能。
利用順鉑(DDP),、多柔比星(ADR),、甲氨蝶呤-四氫葉酸(MTX-CF)、BCD,、異磷酰胺(IFO),、環(huán)磷酰胺(CTX)等在1982～1988年國外有許多作者采用術(shù)前術(shù)后的化療治療成骨肉瘤，其無轉(zhuǎn)移生存率為42%～89%,。隨診5年以上者,，Jaffe(1988)無轉(zhuǎn)移生存率為56%，Takada(1986)為56%,，Rossen(1982,，1985，1986)為77%,。
利用上述藥物也有許多作者在1982～1988年采用術(shù)后化療對骨肉瘤進(jìn)行治療,，并報道了結(jié)果，無轉(zhuǎn)移生存率在24%～65%,，隨診5年以上者,，法國骨腫瘤研究小組(1988)無轉(zhuǎn)移生存率為41%(隨診70個月)，Gasparin(1987)為45%,，隨診84～132個月,。
3.骨肉瘤的保肢治療
(1)手術(shù)方案的確立決定于對病人的各種資料的評估：①可通過X線片、CT,、MRI,、X線胸片和骨掃描及DSA進(jìn)行外科分期和血運(yùn)情況的估價。②通過新輔助化療前后各種檢查資料的比較,，評估腫瘤的生物學(xué)行為和化療能否控制的情況,。③若病人要求保肢,，還應(yīng)評估腫瘤能否安全地進(jìn)行廣泛性局部切除，各種重建與軟組織修復(fù)如皮瓣移植等,。
(2)重建材料的選擇：重建材料的選擇依醫(yī)生的經(jīng)驗,、習(xí)慣和客觀條件決定，如年輕病人瘤骨殼較完整且有一定強(qiáng)度者,，可采用滅活再植瘤骨殼和骨水泥填充加固;也可選用低溫骨庫保存的異體骨進(jìn)行移植,，但應(yīng)向病人交代容易出現(xiàn)異體骨反應(yīng)而使保肢失敗;年長者可選用人工關(guān)節(jié)置換。
(3)軟組織修復(fù)：軟組織修復(fù)最為重要,，應(yīng)盡量減少傷口感染,，皮緣與皮瓣壞死，這些都能導(dǎo)致保肢失敗,。
(4)肺轉(zhuǎn)移：有肺轉(zhuǎn)移者,，新輔助化療能控制轉(zhuǎn)移灶的生長，胸外科能做轉(zhuǎn)移灶的外科切除的也可對原發(fā)腫瘤行保肢治療,。
(5)股骨中下段巨大腫瘤：可保留神經(jīng)血管對腫瘤行階段性截除,，將小腿旋轉(zhuǎn)180°上移再植，用小腿代替大腿,，踝關(guān)節(jié)代替膝關(guān)節(jié),。用前足穿戴小腿假肢負(fù)重走路，而且有一定活動度的膝關(guān)節(jié)功能,。
(6)膝部腫瘤的軟組織修復(fù)：腓腸肌肌皮瓣,、背闊肌游離皮瓣的移植能使我們有可能將先前可能施行截肢的病人進(jìn)行肢體搶救手術(shù)，特別是脛骨近端的大的病變,。
(7)肱骨近端病變：可采用單純近端肱骨的廣泛切除,，當(dāng)病變靠近關(guān)節(jié)面時，可采用連同肩胛盂的肱骨大塊切除,。重建方法因人而異,，年輕人需要無痛、穩(wěn)定可考慮肩關(guān)節(jié)融合,，老年人可考慮做連枷肩,。肱骨近端巨大腫瘤只要神經(jīng)血管束未被侵犯，便可采用Tikhoff-Linberg手術(shù),，這種手術(shù)可保留手及肘的功能,，明顯優(yōu)于截肢。
(8)近端股骨廣泛切除：較為困難,，保肢的重建可采用人工假體或異體骨人工假體復(fù)合物進(jìn)行重建,。
(9)脊柱骨肉瘤：少見，國外文獻(xiàn)報道反復(fù)外科切除和大劑量輔助化療與放療可延長病人的生存期，個別病人可以治愈,。
(10)對化療敏感的骨盆成骨肉瘤：可行骨盆廣泛性切除,，滅活再植、人工全髖關(guān)節(jié)移植術(shù),。
4.截肢術(shù)
對于就醫(yī)較晚,，無力進(jìn)行化療的病人，為了解除痛苦,，延長生存期,，截肢術(shù)仍然是較好的治療方法。通常術(shù)前也應(yīng)做較短療程的化療,，術(shù)后2周繼續(xù)化療,。
5.其他治療
各種生物治療的應(yīng)用時冷時熱，呈波浪式前進(jìn),，其療效悲觀與樂觀的說法都是不實際的,。中醫(yī)中藥治療可有增強(qiáng)免疫力，減少放,、化療毒性的作用。
四,、治療骨肉瘤的靶向藥
近年來,，抗腫瘤靶向藥物作為新的治療手段，成功地應(yīng)用于多種類型腫瘤的治療當(dāng)中,。傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療藥物主要通過抑制細(xì)胞分裂產(chǎn)生抗腫瘤作用,。抗腫瘤靶向藥物則通過干擾腫瘤發(fā)展及其生長所必需的特定蛋白而阻滯腫瘤細(xì)胞增殖,，雖然在這些蛋白中也可能存在于正常組織,，但在腫瘤中卻多已變異或呈過度表達(dá)狀態(tài)?？鼓[瘤靶向藥物可簡單分為單克隆抗體和小分子抑制劑兩大類,。河南省腫瘤醫(yī)院骨與軟組織科姚偉濤
而靶向藥物的靶點蛋白可以是細(xì)胞分化群表面標(biāo)志物(如CD20)或生長因子相關(guān)蛋白(如表皮生長因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),、表皮生長因子受體-2(EGFR-2)等,。這些靶點可以多種方式抑制腫瘤細(xì)胞，包括通過結(jié)合和中和其配基(如能結(jié)合至細(xì)胞上特定受體位置的分子),、占據(jù)受體結(jié)合位置(進(jìn)而阻止配基結(jié)合),、阻滯腫瘤細(xì)胞內(nèi)的受體信號傳導(dǎo)或干擾下游胞內(nèi)分子等。例如,，針對EGFR靶點的單克隆抗體及小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)都可以通過調(diào)整細(xì)胞水平的凋亡相關(guān)蛋白,，而增強(qiáng)細(xì)胞凋亡過程，且這兩類藥物都已成熟地應(yīng)用于臨床。
靶向藥物既可單藥使用也可與化療聯(lián)合,，除針對個別病種的個別藥物外,，短期療效一般不及化療，但臨床受益率高,，副作用也較化療輕,，耐受性好。目前已有多種藥物應(yīng)用于STS的治療,，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南也推薦部分藥物用于STS的治療,。
伊馬替尼)：伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑，可特異性抑制Bcr-Abl,、KIT,、FMS(receptorforcolonystimulatingfactor1)、ARG(ABL-relatedgene),、血小板源性生長因子受體α(PDGFRα)和PDGFRβ等基因,，最早應(yīng)用于STS的分子靶向治療，療效也最為確切,。美國食品藥品管理局(FDA)于2001年5月和2002年2月分別批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細(xì)胞白血病(CML)和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST),。
在GIST患者的系統(tǒng)治療中使用伊馬替尼，目前已較為成熟,，可用于術(shù)前,、術(shù)后輔助治療及轉(zhuǎn)移、無法切除的GIST者,。隆突性皮膚纖維肉瘤可發(fā)生PDGFRβ基因的重排,，在隆突性皮膚纖維肉瘤的新輔助治療中伊馬替尼有潛在的活性。治療前采用細(xì)胞遺傳學(xué)分析等手段進(jìn)行靶標(biāo)檢測,，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼對隆突性皮膚纖維肉瘤的療效與腫瘤組織的t(17,，22)和22q13易位有關(guān)，具有t(17,，22)異常者的療效優(yōu)于不具有者,，部分患者近期療效取得完全緩解(completeresponse，CR),。因此,，美國FDA批準(zhǔn)了伊馬替尼治療隆突性皮膚纖維肉瘤，可用于不可切除,、復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性隆突性皮膚纖維肉瘤的治療,。
此外，2012年美國NCCN指南也指出伊馬替尼可用于治療不可切除的韌帶樣纖維瘤及難治復(fù)發(fā)性絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎/腱鞘滑膜性巨細(xì)胞腫瘤,。近年來有個案報道,，伊馬替尼可改善難治性色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎的癥狀和影像學(xué)表現(xiàn),。
貝伐單抗(avastin)：貝伐單抗是一種重組人源化單克隆抗體，包含了93%的人類IGg片段和7%的鼠源結(jié)構(gòu),，其輕鏈可變區(qū)由鼠源部分組成,，可以特異性結(jié)合VEGF，阻礙其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合,，抑制其生物學(xué)活性,，減少新生血管形成，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的,。此外,，貝伐單抗的抗腫瘤活性還可通過影響腫瘤脈管系統(tǒng)、組織間隙壓和血管通透性,，來促進(jìn)化療藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞,。該藥于2004年2月首次獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Avastin,。
其在臨床上常與標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)用,，用于治療結(jié)/直腸癌、腎細(xì)胞癌,、前列腺癌,、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等,，一般不單獨使用,。D’Adamo等報道，17例轉(zhuǎn)移性STS患者在使用阿霉素(75mg/m2)治療失敗后,，使用貝伐單抗(15mg/kg，每3周1次),，2例(12%)獲部分緩解(PR),，11例(65%)穩(wěn)定(SD)。Park等則聯(lián)合應(yīng)用替莫唑胺和貝伐單抗(5mg/kg,，第8天和第22天給藥,，每4周為1個周期)治療無法手術(shù)的孤立性纖維瘤和血管外皮瘤患者14例，中位隨訪34個月后,，PR11例,，起效的中位時間為2.5個月，SD2例,。上述報道提示,，存在通過抑制腫瘤血管治療STS的可能。
索拉非尼(sorafenib)：索拉非尼是一種多位點激酶抑制劑,，具有抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制及腫瘤血管生成的作用,。索拉非尼最初被認(rèn)為具有抑制Raf激酶的作用，隨后又發(fā)現(xiàn)該藥也能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子β受體,、類FMS酪氨酸激酶,、c-Kit蛋白以及RET受體酪氨酸激酶。由此可見,，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng),，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路,，直接抑制腫瘤生長;另一方面,，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長,。Maki等用索拉非尼(400mg,，2次/日)治療145例STS患者，其中37例晚期血管肉瘤患者中取得CR1例,、PR4例,、SD21例，中位無進(jìn)展生存期為3.8個月,，中位總生存期為14.9個月,。
舒尼替尼(sunitinib)：舒尼替尼是一種多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑。2006年1月美國FDA批準(zhǔn)其作為晚期腎透明細(xì)胞癌的一線藥物和胃腸道間質(zhì)瘤伊馬替尼治療失敗后的二線藥物,。舒尼替尼顯示出了治療多種軟組織腫瘤的潛能：Stacchiotti等的研究中,，11例轉(zhuǎn)移性孤立性纖維瘤患者接受舒尼替尼37.5mg/天治療，除1例因嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)而過早停藥外,，在10例可評價患者中PR6例,、SD1例、疾病進(jìn)展(PD)3例,，緩解持續(xù)的時間均至少半年;此外,，還有研究表明舒尼替尼在腺泡STS、透明細(xì)胞肉瘤中顯示出抗腫瘤活性;另有研究報道,，舒尼替尼治療腺泡狀STS8例中,，PR5例、SD1例,。目前,，NCCN也已推薦舒尼替尼用于血管肉瘤的治療。
帕唑帕尼(pazopanib)：帕唑帕尼是特異性靶向血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑,，可強(qiáng)效抑制血管內(nèi)皮生長因子和血小板衍生生長因子受體,。II期臨床試驗發(fā)現(xiàn)該藥對平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤有效。多中心III期隨機(jī)臨床試驗進(jìn)一步證實了其臨床效果,，治療組和安慰劑組的無進(jìn)展生存期分別為4.6個月和1.6個月,。雖然總緩解率僅為6%,，但67%的患者病情穩(wěn)定?；诖私Y(jié)果,，于2012年4月獲美國FDA和歐盟批準(zhǔn)用于治療成人晚期STS。
哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑：mTOR蛋白在PI3K-Akt-mTOR信號通路中Akt的下游,，控制蛋白質(zhì)合成,、血管新生和細(xì)胞周期等。mTOR抑制劑,，主要包括西羅莫司(temsirolimus),、依維莫司(everolimus)和地磷莫司(ridaforolimus)，可通過抑制mTOR蛋白,，抑制腫瘤生長,，縮小腫瘤。西羅莫司和依維莫斯已被美國FDA批準(zhǔn)治療晚期腎癌,。雖然臨床前試驗結(jié)果顯示mTOR信號通路抑制劑對平滑肌肉瘤有治療價值,，但臨床試驗發(fā)現(xiàn)西羅莫司和地磷莫斯對STS無效。
II期臨床試驗證明,，地磷莫司治療216例接受過化療的平滑肌肉瘤患者,，其緩解率僅為1.9%，但能使約30%的患者病情穩(wěn)定長達(dá)至少16周;隨后的III期臨床試驗發(fā)現(xiàn),，與安慰劑組相比,，地磷莫司用于維持治療時，其中位無進(jìn)展生存期僅高出3.1周,。因此,，可以認(rèn)為mTOR抑制劑對肉瘤患者無效，尤其是對平滑肌肉瘤的患者,，其原因可能是癌細(xì)胞對信號通路抑制劑產(chǎn)生了耐受,，如腫瘤細(xì)胞通過提高胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)和其它生長因子信號傳導(dǎo)，抵消了藥物的抗增殖活性,。II期臨床試驗報道，mTOR抑制劑與IGF-1R抑制劑聯(lián)合用藥對骨肉瘤有效,。
克唑替尼(crizotinib)：克唑替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑,，可以抑制刺激腫瘤生長酶的活性，尤其抑制一種間變性淋巴瘤激酶(ALK)的活性,。該藥最先被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于ALK陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌的治療,，后有研究證實其對具有ALK易位的炎性肌纖維母細(xì)胞瘤具有抗腫瘤活性。目前,，該藥已被NCCN指南推薦用于肌纖維母細(xì)胞瘤的治療,。STS亞型眾多,、分類復(fù)雜，是發(fā)生在軟組織中,，由不同分子遺傳特征構(gòu)成的獨立的腫瘤群,。探索各種STS發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用的基因、尋求或采用新的靶向藥物治療也為STS的治療帶來新的契機(jī),。迄今腫瘤靶向藥物有限的臨床研究已經(jīng)為該類疾病的治療帶來了新的希望,，但仍需大規(guī)模實驗數(shù)據(jù)的支持。隨著不同STS乃至不同亞型特異性的分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn),，針對不同亞型腫瘤給予不同方案的個體化治療,，必將是未來腫瘤治療發(fā)展的趨勢。
