前幾天發(fā)了一個丁香園論壇的求助,,一名醫(yī)學生對于教材中低鎂血癥導致低鉀血癥的機制不清楚,,由此引發(fā)了一場討論。問題詳見:低血鎂使得腎小管上皮細胞鈉泵失活,,為啥會導致低血鉀,?
第八版的病理生理教科書上所給的解釋是:低鎂使得腎小管上皮細胞的 Na+-K+-ATP 酶失活,鉀重吸收障礙所致,。
在網(wǎng)上簡單的查找了一些資料,,發(fā)現(xiàn)也是如下的類似解釋:
然而,這樣的解釋經(jīng)不起深究,,因為鈉-鉀-ATP 酶分布實在是太廣泛了,,如果說低鎂血癥引起鈉-鉀-ATP 酶活性減低,那么由此導致的后果絕對不僅僅只有低鉀血癥,。
在通過查找資料以及同行的幫助下,,發(fā)現(xiàn)了這個問題有了新的理解。我們結(jié)合 JASN 上的文章對這個問題進行一些深入的探討。
首先要了解一下,,在遠端腎單位(遠曲小管后段,、連接小管以及皮質(zhì)集合管)分泌鉀的主要原理:
K+通過基底膜側(cè)的鈉-鉀-ATP 酶(圖中藍色橢圓形)進入腎小管上皮細胞,然后通過上皮細胞的管腔側(cè) ROMK 通道(圖中黃色圓柱體)進入小管液(即泌 K+),。
這個 ROMK,,即 the renal outer-medullary K+ channel,是今天要說的一個重要結(jié)構(gòu),,有個很拗口的中文名稱:腎臟外髓鉀通道,。也有稱之為 KIR1.1,學名應(yīng)該是:potassium voltage-gated channel subfamily J member 1,,感興趣的可以看看這方面更多的文獻。
Na+通過 ENaC(綠色圓柱體)從小管液中進入上皮細胞,,使上皮細胞管腔側(cè)去極化,,這是泌 K+的動力。這里其實 ENaC 也是一個非常有意思的結(jié)構(gòu),,即 epithelial sodium channel,,中文稱之為:上皮鈉通道。這個和腎科的日常聯(lián)系更緊密,,有興趣也可以參看相關(guān)的文獻,。
因此,得出結(jié)論:Na+向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移會刺激 K+的分泌
這里還可以解釋醛固酮作為利尿劑作用靶點的一個很重要特性:保鈉排鉀,。即 醛固酮通過 ENaC 增加 Na+的重吸收,,也使得 K+的分泌增加(圖中紅色箭頭所示)。
接下來該看看真正的解釋了,!
如圖所示,,每幅圖中的上下兩個深藍色橢圓形即表示 ROMK。右側(cè)為基底膜側(cè),,淡黃色弧形區(qū)域表示遠端腎單位腎小管上皮細胞,,可以看到,ROMK 位于上皮細胞的頂端,。左側(cè)淡藍色為腎小管管腔側(cè),。
上皮細胞內(nèi) Mg2+濃度為 0 時,K+在驅(qū)動力(見上)的作用下,,可以自由在細胞膜的兩側(cè)移動,。如 圖 A、圖 B
我們再來看看這個時候 K+的轉(zhuǎn)移受哪些因素影響:
第一,、細胞內(nèi)外的 K+濃度差:細胞內(nèi) K+濃度能高到 140 mmol/L,,而細胞外僅僅只有 5 mmol/L,因此化學濃度梯度會促使 K+外流。
第二,、電荷:細胞膜負電荷又促使 K+內(nèi)流,。
內(nèi)流和外流的力量,在膜電位-86mV 時達到平衡(即平衡電位 Ek),。
當細胞膜電位比平衡電位更負的時候,,(比如?-100mV,但實際上生理情況下在遠端腎單位上皮側(cè)很少會出現(xiàn)這么「負」的電位),,鉀離子是表現(xiàn)為內(nèi)流的,。如圖 A 所示。同樣的,,當膜電位比平衡電位更「正」的時候,,(比如-50mV,這種情況其實在生理情況下更常見),,鉀離子表現(xiàn)為向外流,。如圖 B 所示。
當細胞內(nèi) Mg2+為生理濃度(如 1 mmol/L)時,,ROMK 會讓 K+內(nèi)流超過外流(即:內(nèi)向性整流),,這是因為細胞內(nèi) Mg2+是和 ROMK 綁定在一起的,這種綁定阻礙了 K+的外流(見圖 D),。
因此,,一旦出現(xiàn)低鎂血癥,上皮細胞內(nèi) Mg2+也會減少,,這種阻礙作用就弱化了,,細胞內(nèi)的 K+就嘩啦啦的外流到小管液中了(這個時候更多的類似 B 圖所示,因 A 圖不是常態(tài),。),,這么多 K+分泌到管腔中隨尿排出體外,低鉀血癥也就隨之而來咯,。有報道,,低鎂血癥中低鉀血癥的發(fā)生率約 40% ~ 60%。
通過對這個機制的了解,,我們還能明白另外一個臨床上的問題,,對于有些難治性低鉀血癥,為什么需要補鎂,?如果把補鉀比喻成往桶里倒水的話,,水桶下面有一個漏水的孔(ROMK),而鎂就是能夠堵住這個孔的閥門,,不把閥門關(guān)上,,光往桶里倒水,,很難倒?jié)M。
當然,,還有其他情況導致低鎂血癥同時合并低鉀血癥,,比如使用利尿劑、腹瀉,、Bartter 綜合征,、Gitelman 綜合征、腎毒性物質(zhì)損傷了腎小管等等,。
最后還看到一張有意思的圖,,也和大家分享下,如果缺鎂的同時鹽攝入過多或伴有醛固酮升高,,低鉀就更明顯啦,!后果你們自己看:
個人理解難免不足之處,還請大家不吝賜教,!
真心希望教科書能夠與時俱進,!
參考文獻:
1.?Huang CL, Kuo E.Mechanism of hypokalemia in magnesium deficiency.J Am Soc Nephrol. 2007 Oct;18(10):2649-52.
2.?Yang L, Frindt G, Palmer LG.Magnesium modulates ROMK channel-mediated potassium secretion.J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;21(12):2109-16.
特別鳴謝:麻省總院布萊根婦女醫(yī)院 李嘉華