前幾天發(fā)了一個(gè)丁香園論壇的求助,,一名醫(yī)學(xué)生對于教材中低鎂血癥導(dǎo)致低鉀血癥的機(jī)制不清楚,由此引發(fā)了一場討論。問題詳見:低血鎂使得腎小管上皮細(xì)胞鈉泵失活,,為啥會(huì)導(dǎo)致低血鉀?
第八版的病理生理教科書上所給的解釋是:低鎂使得腎小管上皮細(xì)胞的 Na+-K+-ATP 酶失活,,鉀重吸收障礙所致,。
在網(wǎng)上簡單的查找了一些資料,發(fā)現(xiàn)也是如下的類似解釋:
然而,,這樣的解釋經(jīng)不起深究,,因?yàn)殁c-鉀-ATP 酶分布實(shí)在是太廣泛了,如果說低鎂血癥引起鈉-鉀-ATP 酶活性減低,,那么由此導(dǎo)致的后果絕對不僅僅只有低鉀血癥,。
在通過查找資料以及同行的幫助下,發(fā)現(xiàn)了這個(gè)問題有了新的理解,。我們結(jié)合 JASN 上的文章對這個(gè)問題進(jìn)行一些深入的探討,。
首先要了解一下,在遠(yuǎn)端腎單位(遠(yuǎn)曲小管后段,、連接小管以及皮質(zhì)集合管)分泌鉀的主要原理:
K+通過基底膜側(cè)的鈉-鉀-ATP 酶(圖中藍(lán)色橢圓形)進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞,,然后通過上皮細(xì)胞的管腔側(cè) ROMK 通道(圖中黃色圓柱體)進(jìn)入小管液(即泌 K+)。
這個(gè) ROMK,,即 the renal outer-medullary K+ channel,,是今天要說的一個(gè)重要結(jié)構(gòu),有個(gè)很拗口的中文名稱:腎臟外髓鉀通道,。也有稱之為 KIR1.1,,學(xué)名應(yīng)該是:potassium voltage-gated channel subfamily J member 1,感興趣的可以看看這方面更多的文獻(xiàn),。
Na+通過 ENaC(綠色圓柱體)從小管液中進(jìn)入上皮細(xì)胞,,使上皮細(xì)胞管腔側(cè)去極化,這是泌 K+的動(dòng)力,。這里其實(shí) ENaC 也是一個(gè)非常有意思的結(jié)構(gòu),即 epithelial sodium channel,,中文稱之為:上皮鈉通道,。這個(gè)和腎科的日常聯(lián)系更緊密,有興趣也可以參看相關(guān)的文獻(xiàn),。
因此,,得出結(jié)論:Na+向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移會(huì)刺激 K+的分泌
這里還可以解釋醛固酮作為利尿劑作用靶點(diǎn)的一個(gè)很重要特性:保鈉排鉀。即 醛固酮通過 ENaC 增加 Na+的重吸收,,也使得 K+的分泌增加(圖中紅色箭頭所示),。
接下來該看看真正的解釋了!
如圖所示,,每幅圖中的上下兩個(gè)深藍(lán)色橢圓形即表示 ROMK,。右側(cè)為基底膜側(cè),,淡黃色弧形區(qū)域表示遠(yuǎn)端腎單位腎小管上皮細(xì)胞,可以看到,,ROMK 位于上皮細(xì)胞的頂端,。左側(cè)淡藍(lán)色為腎小管管腔側(cè)。
上皮細(xì)胞內(nèi) Mg2+濃度為 0 時(shí),,K+在驅(qū)動(dòng)力(見上)的作用下,,可以自由在細(xì)胞膜的兩側(cè)移動(dòng)。如 圖 A,、圖 B
我們再來看看這個(gè)時(shí)候 K+的轉(zhuǎn)移受哪些因素影響:
第一,、細(xì)胞內(nèi)外的 K+濃度差:細(xì)胞內(nèi) K+濃度能高到 140 mmol/L,而細(xì)胞外僅僅只有 5 mmol/L,,因此化學(xué)濃度梯度會(huì)促使 K+外流,。
第二、電荷:細(xì)胞膜負(fù)電荷又促使 K+內(nèi)流,。
內(nèi)流和外流的力量,,在膜電位-86mV 時(shí)達(dá)到平衡(即平衡電位 Ek)。
當(dāng)細(xì)胞膜電位比平衡電位更負(fù)的時(shí)候,,(比如?-100mV,,但實(shí)際上生理情況下在遠(yuǎn)端腎單位上皮側(cè)很少會(huì)出現(xiàn)這么「負(fù)」的電位),鉀離子是表現(xiàn)為內(nèi)流的,。如圖 A 所示,。同樣的,當(dāng)膜電位比平衡電位更「正」的時(shí)候,,(比如-50mV,,這種情況其實(shí)在生理情況下更常見),鉀離子表現(xiàn)為向外流,。如圖 B 所示,。
當(dāng)細(xì)胞內(nèi) Mg2+為生理濃度(如 1 mmol/L)時(shí),ROMK 會(huì)讓 K+內(nèi)流超過外流(即:內(nèi)向性整流),,這是因?yàn)榧?xì)胞內(nèi) Mg2+是和 ROMK 綁定在一起的,,這種綁定阻礙了 K+的外流(見圖 D)。
因此,,一旦出現(xiàn)低鎂血癥,,上皮細(xì)胞內(nèi) Mg2+也會(huì)減少,這種阻礙作用就弱化了,,細(xì)胞內(nèi)的 K+就嘩啦啦的外流到小管液中了(這個(gè)時(shí)候更多的類似 B 圖所示,,因 A 圖不是常態(tài)。),這么多 K+分泌到管腔中隨尿排出體外,,低鉀血癥也就隨之而來咯,。有報(bào)道,低鎂血癥中低鉀血癥的發(fā)生率約 40% ~ 60%,。
通過對這個(gè)機(jī)制的了解,,我們還能明白另外一個(gè)臨床上的問題,對于有些難治性低鉀血癥,,為什么需要補(bǔ)鎂,?如果把補(bǔ)鉀比喻成往桶里倒水的話,水桶下面有一個(gè)漏水的孔(ROMK),,而鎂就是能夠堵住這個(gè)孔的閥門,,不把閥門關(guān)上,光往桶里倒水,,很難倒?jié)M,。
當(dāng)然,還有其他情況導(dǎo)致低鎂血癥同時(shí)合并低鉀血癥,,比如使用利尿劑,、腹瀉、Bartter 綜合征,、Gitelman 綜合征,、腎毒性物質(zhì)損傷了腎小管等等。
最后還看到一張有意思的圖,,也和大家分享下,,如果缺鎂的同時(shí)鹽攝入過多或伴有醛固酮升高,低鉀就更明顯啦,!后果你們自己看:
個(gè)人理解難免不足之處,,還請大家不吝賜教!
真心希望教科書能夠與時(shí)俱進(jìn),!
參考文獻(xiàn):
1.?Huang CL, Kuo E.Mechanism of hypokalemia in magnesium deficiency.J Am Soc Nephrol. 2007 Oct;18(10):2649-52.
2.?Yang L, Frindt G, Palmer LG.Magnesium modulates ROMK channel-mediated potassium secretion.J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;21(12):2109-16.
特別鳴謝:麻省總院布萊根婦女醫(yī)院 李嘉華