P2Y12?受體抑制劑聯(lián)合阿司匹林已成為急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者 PCI 術(shù)后的常規(guī)用藥,。隨著 P2Y12受體抑制劑使用愈發(fā)廣泛,，其不良反應(yīng)也逐漸受到關(guān)注,。替格瑞洛引起呼吸困難是臨床熟知的不良反應(yīng)?1，PLATO 研究觀察到,，以替格瑞洛治療的患者呼吸困難的發(fā)生率較氯吡格雷組高（13.8% vs 7.8%,，P < 0.001）2。但在隨機對照試驗以外,，使用 P2Y12?受體抑制劑的 PCI 術(shù)后患者發(fā)生呼吸困難的數(shù)據(jù)仍非常少,。故 Alexopoulos 等?3?對 GRAPE 研究中呼吸困難相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析，探討真實世界中 P2Y12?受體抑制劑相關(guān)呼吸困難的發(fā)生情況及對用藥持續(xù)性的影響,。
研究基本信息概覽
GRAPE 研究是一項前瞻性多中心隊列研究,，覆蓋希臘 8 家醫(yī)院 2012 年 1 月至 2013 年 8 月間接受 PCI 治療的中高危 ACS 患者，術(shù)后規(guī)范使用 P2Y12?受體抑制劑,，并分別在 1 個月、6 個月,、12 個月時進行隨訪,，了解死亡、非致死性心肌梗死（MI）,、緊急血運重建和卒中等主要不良心血管事件（MACE）,，以及出血事件和呼吸困難，呼吸困難被分為輕度,、中度或重度,。
替格瑞洛與呼吸困難發(fā)生獨立相關(guān)
該研究初期納入 2047 例患者,，其中 2005 例于出院時處方 P2Y12?受體抑制劑，其中應(yīng)用氯吡格雷 773 人,，普拉格雷 492 人,，替格瑞洛 740 人。1 個月,、6 個月,、12 個月隨訪時各組分別有部分患者失訪，共 1989 例患者納入終點分析,。
在為期 1 年的隨訪中,，共有 249 / 1989（12.5%）例患者報告呼吸困難事件的發(fā)生，大部分呼吸困難事件發(fā)生于隨訪的第一個月,，此后逐漸減少,。在 1 個月和 6 個月時，替格瑞洛組的呼吸困難發(fā)生率明顯高于氯吡格雷 / 普拉格雷組（1 個月：12.2% vs 4.2%,，P < 0.001,；6 個月：7.1% vs 2.8%，P < 0.001,；圖 1A）,，且同一時期中至重度呼吸困難在替格瑞洛組更常見（1 個月：6.5% vs 1.8%，P < 0.001,；6 個月：2.4% vs 0.6%,，P = 0.001；圖 1B）,。
圖 1 應(yīng)用不同 P2Y12 抑制劑的呼吸困難 (A) 及中至重度呼吸困難 (B) 發(fā)生率時間趨勢
Logistic 回歸分析顯示,，出院時處方替格瑞洛與呼吸困難的發(fā)生獨立相關(guān)（OR 2.45，95% CI 1.85-3.23,，P < 0.001）,。 此外，老年,、低血細(xì)胞比容以及既往有出血史的患者更傾向于發(fā)生呼吸困難,。
呼吸困難影響 P2Y12?受體抑制劑用藥持續(xù)性
在 1 年的隨訪中，相比無呼吸困難的患者,，發(fā)生呼吸困難的患者用藥持續(xù)性更差（圖 2）,，主要體現(xiàn)于更高的 P2Y12?抑制劑換藥率（20.9% vs 12.5%，P for trend = 0.002）,，兩組停藥率未見統(tǒng)計學(xué)差異（10.8% vs 10.9%）,。在發(fā)生呼吸困難的患者中，袢利尿劑使用率更高（18.1% vs 7.5%，P < 0.001）,，但其在替格瑞洛組和氯吡格雷/普拉格雷組之間無統(tǒng)計學(xué)差異（8.5% vs 9.0%,，P = 0.7）。
圖 2 隨訪 1 年內(nèi) P2Y12?抑制劑使用的持續(xù)率,、換藥率和停藥率
替格瑞洛引起呼吸困難的確切機制尚不清楚,。有研究表明，替格瑞洛可通過鈉依賴平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白 - 1（ENT-1）抑制腺苷再攝取,，細(xì)胞外腺苷水平的增加可能刺激位于肺迷走神經(jīng) C 纖維上的 A1 和 A2 受體,，從而引起呼吸困難?4。另有假說認(rèn)為,，替格瑞洛抑制位于感覺神經(jīng)元 C 纖維上的 P2Y12?受體亦與呼吸困難相關(guān)?5,。
PLATO 研究中，替格瑞洛組發(fā)生呼吸困難的患者較氯吡格雷組發(fā)生呼吸困難的患者停藥率更高?4,。本研究的結(jié)果提示,，在真實世界中應(yīng)用 P2Y12?受體抑制劑的 PCI 患者發(fā)生呼吸困難癥狀并不少見，尤其在治療早期和使用替格瑞洛的患者中,，且呼吸困難癥狀影響患者的用藥持續(xù)性,。
相關(guān)文獻
1.Wittfeldt A1, et al. J Am Coll Cardiol. 2013, 61(7).
2.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009, 361(11).
3.Alexopoulos D, et al. Platelets. 2017, 28(7).
4.Storey RF, et al. Eur Heart J. 2011, 32(23).
5.Cattaneo M, Faioni EM. Thromb Haemost. 2012, 108(6).
6.Alexopoulos D,? et al. Platelets. 2017, 28(7).
