時(shí)光荏苒,，轉(zhuǎn)眼間 2017 已經(jīng)過去，現(xiàn)將 2017 年心血管藥物治療領(lǐng)域可能改變目前心臟病學(xué)臨床實(shí)踐的重要研究回顧如下,。

房顫患者 PCI 后抗栓策略新選擇

在長期口服抗凝藥物以降低房顫相關(guān)卒中風(fēng)險(xiǎn)的所有房顫患者中,，高達(dá) 30% 伴發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病，而且可能需要接受 PCI 治療,，以改善冠脈血流及心肌灌注,。房顫合并冠心病 PCI 術(shù)后的最佳抗栓策略選擇一直是臨床上爭論已久的熱點(diǎn)，隨著新型口服抗凝藥（NOAC）的廣泛應(yīng)用,，新的抗栓策略將可能有助于在出血及血栓風(fēng)險(xiǎn)之間獲得更好的平衡點(diǎn),。

2017 ESC 公布的 RE-DUAL PCI 研究是一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽,、盲終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究，旨在驗(yàn)證達(dá)比加群在行 PCI 治療的房顫患者中的安全性和療效,。在 41 個(gè)國家的 414 個(gè)研究中心共入組 2725 例行 PCI 的成年非瓣膜房顫患者,；隨機(jī)分配到達(dá)比加群 110 mg 或 150 mg（每日 2 次）+氯吡格雷/替格瑞洛雙聯(lián)治療組，或華法林+氯吡格雷/替格瑞洛+阿司匹林（≤ 100 mg,，每日 1 次）三聯(lián)治療組,。

主要終點(diǎn)定義為大出血事件或臨床相關(guān)的非大出血事件，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是全因死亡或血栓事件（心肌梗死或卒中/系統(tǒng)性栓塞）和計(jì)劃外血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn),。研究結(jié)果顯示,，相比三聯(lián)治療組，雙聯(lián)治療組主要終點(diǎn)發(fā)生率分別降低 48%（15.4% vs. 26.9%,，HR = 0.52,，95%CI 0.42～0.63，P<0.001）和 28%（20.2% vs. 25.7%,，HR = 0.72,，95% CI 0.58～0.88，P<0.001）,，關(guān)鍵次要終點(diǎn)發(fā)生率相似（13.7% vs. 13.4%,，HR = 1.04，95%CI 0.84～1.29,，Pnon-inferiority = 0.005）,。

該研究顯示,，相比于經(jīng)典的三聯(lián)抗栓治療，達(dá)比加群聯(lián)合一種 P2Y12 抑制劑的雙聯(lián)抗栓治療策略可有效降低出血風(fēng)險(xiǎn),，同時(shí)不增加血栓風(fēng)險(xiǎn),，顯示了雙聯(lián)療法的臨床凈獲益。在抗血小板和抗凝聯(lián)合方案中,，NOAC 是一個(gè)更優(yōu)的選擇,。

膽固醇理論與他汀理論之爭

膽固醇理論認(rèn)為低密度脂蛋白膽固醇是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的主要原因，從 1994 年第一項(xiàng)他汀降脂研究 4S 研究開始了持續(xù)至今的「他汀革命」歷程,，一系列他汀降脂研究有力證實(shí),，應(yīng)用他汀類藥物可以明顯降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，且顯著降低冠心病發(fā)病率,、心血管病死亡率乃至全因死亡率,，從而奠定了他汀在冠心病一、二級(jí)預(yù)防中的基石地位,。

隨后,，關(guān)于他汀在改善內(nèi)皮功能障礙、增加一氧化氮的生物利用度,、抗氧化以及抑制炎癥等方面的生物多效性作用一度提出他汀理論,，即他汀對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)特療效不僅僅是通過降低 LDL-C 水平所獲得，不能類推至其他降低 LDL-C 的藥物,。但近幾年隨著新型降脂藥物的出現(xiàn)以及 IMPROVE-IT 研究結(jié)果的公布,，使得以膽固醇為核心的降脂策略正從他汀類藥物一枝獨(dú)秀的局面轉(zhuǎn)變?yōu)橐园倩R放的新形勢。

1. PCSK9 抑制劑硬終點(diǎn)獲益的直接證據(jù)

之前的多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證實(shí)新型降脂藥物 PCSK9 抑制劑的強(qiáng)效降脂效果,，但降脂同時(shí)能否減少心血管事件一直是大家所期待的問題,。2017 ACC 公布的 FOURIER 研究是關(guān)于 PCSK9 抑制劑的第一項(xiàng)臨床終點(diǎn)研究，并且得到了令人振奮的結(jié)果,。這是一項(xiàng)多中心,、隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對(duì)照研究,，在 49 個(gè)國家的 1272 個(gè)研究中心，共納入 LDL-C ≥ 70 mg/dl 或非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）≥ 100 mg/dl,，且接受他汀治療的穩(wěn)定心血管病患者 27564 例,。

患者按 1:1 的比例隨機(jī)分入皮下注射 evolocumab 組（140 mg 每兩周一次或 420 mg 每月一次）和安慰劑組。主要終點(diǎn)為心血管死亡,、心肌梗死,、卒中、因不穩(wěn)定型心絞痛住院和血運(yùn)重建。研究結(jié)果顯示,，evolocumab 組使 LDL-C 下降 59%,，且保持穩(wěn)定的降膽固醇療效；在他汀治療的基礎(chǔ)上,，與安慰劑相比,，evolocumab 組減少主要終點(diǎn)事件 15%（P<0.0001），分別降低 MI 發(fā)生率 27%,，降低腦卒中發(fā)生率 21%（P<0.05）,。

該研究顯示 evolocumab 的心血管保護(hù)作用獨(dú)立于基礎(chǔ)他汀治療強(qiáng)度、基線 LDL-C 水平以及心血管疾病類型,。無論是安慰劑組還是 evolocumab 組,，治療后的 LDL-C 水平越低，心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率越低,，從而再一次印證了防治 ASCVD 的膽固醇原則,，并將膽固醇學(xué)說上升為膽固醇理論，即降膽固醇治療的臨床獲益來源于 LDL-C 降低的幅度和所達(dá)到的水平,，而并不依賴于降脂藥物,。與 CTT 薈萃分析的結(jié)果進(jìn)行比對(duì)顯示，PCSK9 抑制劑降低膽固醇幅度與心血管保護(hù)作用的關(guān)系與他汀類藥物幾近完全一致,。

但同時(shí)我們也應(yīng)該看到,，雖然 FOURIER 研究結(jié)果令人振奮，但仍要保持理性,，畢竟 evolocumab 的長期效果并未展示出與降脂療效相匹配的獲益,，盡管主要終點(diǎn)事件減少，但死亡率未降低,。因而，對(duì)于 PCSK9 抑制劑的安全性問題,、個(gè)體化差異以及長期治療的持續(xù)獲益問題,，仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2. 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑能否絕地逢生

隨著 Torcetrapib 在 ILLUMINATE 研究中,，dalcetrapib 在 Dal-OUTCOMES 研究中和 Evacertrapib 在 ACCELERATE 研究中因心血管危害或明顯缺乏有效性而先后折戟沉沙，使得膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑的前景一度被認(rèn)為死胡同,，但 2017 ESC 公布的 HPS3/TIMI55-REVAEL 研究獲得了令人驚喜的結(jié)果,，第一次證實(shí)了 CETP 抑制劑 Anacetrapib 對(duì)于 ASCVD 的心血管保護(hù)作用,，并為膽固醇理論再添新證。

REVEAL 研究是一項(xiàng)多中心、大規(guī)模,、隨機(jī),、安慰劑對(duì)照臨床研究，共納入來自歐洲,、北美和中國共 30449 例年齡 ≥ 50 歲且確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者,，其中來自中國的受試患者 9400 例（28%）。研究前均接受強(qiáng)化他汀治療 8 周并將 LDL-C 控制<2.0 mmol/L,，在此基礎(chǔ)上隨機(jī)分為接受 Anacetrapib 100 mg qd 或安慰劑組,，平均隨訪 3.8 年，主要終點(diǎn)為首次主要冠脈事件（冠心病死亡,、心肌梗死或冠脈血運(yùn)重建），研究結(jié)果表明 anacetrapib 組 LDL-C 水平降低 41%,，non HDL-C 水平降低 18%，HDL-C 水平升高 104%,，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低（10.8% vs. 11.8%,，HR 0.91,，P = 0.004）,。

雖然 HDL-C 被視為心血管系統(tǒng)的保護(hù)性因素，但近年來先后完成的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均未能證實(shí)應(yīng)用不同藥物升高 HDL-C 產(chǎn)生臨床獲益,。在本研究中，Anacetrapib 的獲益可能更多地來源于 LDL 降低而非 HDL 升高,，將 REVEAL 研究結(jié)果與膽固醇治療試驗(yàn)協(xié)作組（CTT）所開展包含 14 項(xiàng)他汀試驗(yàn)的前瞻性薈萃分析結(jié)果比對(duì)可以看到 REVEAL 研究中 LDL-C 降低幅度和心血管獲益之間的關(guān)系完全符合他汀治療試驗(yàn)所揭示的一般規(guī)律，而用 HDL 升高無法解釋這種獲益,。

REVEAL 研究使 Anacetrapib 成為繼他汀,、膽固醇吸收抑制劑、PCSK-9 抑制劑后又一種被證實(shí)能夠通過顯著降低 LDL-C 產(chǎn)生臨床獲益的藥物,，進(jìn)一步夯實(shí)了膽固醇理論。