時光荏苒,，轉(zhuǎn)眼間 2017 已經(jīng)過去,，現(xiàn)將 2017 年心血管藥物治療領(lǐng)域可能改變目前心臟病學(xué)臨床實踐的重要研究回顧如下。

房顫患者 PCI 后抗栓策略新選擇

在長期口服抗凝藥物以降低房顫相關(guān)卒中風(fēng)險的所有房顫患者中,，高達 30% 伴發(fā)冠狀動脈疾病,，而且可能需要接受 PCI 治療，以改善冠脈血流及心肌灌注,。房顫合并冠心病 PCI 術(shù)后的最佳抗栓策略選擇一直是臨床上爭論已久的熱點,，隨著新型口服抗凝藥（NOAC）的廣泛應(yīng)用，新的抗栓策略將可能有助于在出血及血栓風(fēng)險之間獲得更好的平衡點,。

2017 ESC 公布的 RE-DUAL PCI 研究是一項前瞻性,、開放標簽、盲終點的隨機對照研究,，旨在驗證達比加群在行 PCI 治療的房顫患者中的安全性和療效,。在 41 個國家的 414 個研究中心共入組 2725 例行 PCI 的成年非瓣膜房顫患者；隨機分配到達比加群 110 mg 或 150 mg（每日 2 次）+氯吡格雷/替格瑞洛雙聯(lián)治療組,，或華法林+氯吡格雷/替格瑞洛+阿司匹林（≤ 100 mg,，每日 1 次）三聯(lián)治療組。

主要終點定義為大出血事件或臨床相關(guān)的非大出血事件,，關(guān)鍵次要終點是全因死亡或血栓事件（心肌梗死或卒中/系統(tǒng)性栓塞）和計劃外血運重建的復(fù)合終點,。研究結(jié)果顯示,，相比三聯(lián)治療組，雙聯(lián)治療組主要終點發(fā)生率分別降低 48%（15.4% vs. 26.9%,，HR = 0.52,，95%CI 0.42～0.63，P<0.001）和 28%（20.2% vs. 25.7%,，HR = 0.72,，95% CI 0.58～0.88，P<0.001）,，關(guān)鍵次要終點發(fā)生率相似（13.7% vs. 13.4%,，HR = 1.04，95%CI 0.84～1.29,，Pnon-inferiority = 0.005）,。

該研究顯示，相比于經(jīng)典的三聯(lián)抗栓治療,，達比加群聯(lián)合一種 P2Y12 抑制劑的雙聯(lián)抗栓治療策略可有效降低出血風(fēng)險,，同時不增加血栓風(fēng)險，顯示了雙聯(lián)療法的臨床凈獲益,。在抗血小板和抗凝聯(lián)合方案中,，NOAC 是一個更優(yōu)的選擇。

膽固醇理論與他汀理論之爭

膽固醇理論認為低密度脂蛋白膽固醇是導(dǎo)致動脈粥樣硬化心血管疾病的主要原因,，從 1994 年第一項他汀降脂研究 4S 研究開始了持續(xù)至今的「他汀革命」歷程,，一系列他汀降脂研究有力證實，應(yīng)用他汀類藥物可以明顯降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平,，且顯著降低冠心病發(fā)病率,、心血管病死亡率乃至全因死亡率，從而奠定了他汀在冠心病一,、二級預(yù)防中的基石地位,。

隨后，關(guān)于他汀在改善內(nèi)皮功能障礙,、增加一氧化氮的生物利用度,、抗氧化以及抑制炎癥等方面的生物多效性作用一度提出他汀理論，即他汀對于動脈粥樣硬化的獨特療效不僅僅是通過降低 LDL-C 水平所獲得,，不能類推至其他降低 LDL-C 的藥物,。但近幾年隨著新型降脂藥物的出現(xiàn)以及 IMPROVE-IT 研究結(jié)果的公布，使得以膽固醇為核心的降脂策略正從他汀類藥物一枝獨秀的局面轉(zhuǎn)變?yōu)橐园倩R放的新形勢,。

1. PCSK9 抑制劑硬終點獲益的直接證據(jù)

之前的多項臨床研究已經(jīng)證實新型降脂藥物 PCSK9 抑制劑的強效降脂效果,，但降脂同時能否減少心血管事件一直是大家所期待的問題。2017 ACC 公布的 FOURIER 研究是關(guān)于 PCSK9 抑制劑的第一項臨床終點研究，并且得到了令人振奮的結(jié)果,。這是一項多中心,、隨機、雙盲,、安慰劑對照研究,，在 49 個國家的 1272 個研究中心，共納入 LDL-C ≥ 70 mg/dl 或非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）≥ 100 mg/dl,，且接受他汀治療的穩(wěn)定心血管病患者 27564 例,。

患者按 1:1 的比例隨機分入皮下注射 evolocumab 組（140 mg 每兩周一次或 420 mg 每月一次）和安慰劑組。主要終點為心血管死亡,、心肌梗死,、卒中、因不穩(wěn)定型心絞痛住院和血運重建,。研究結(jié)果顯示,，evolocumab 組使 LDL-C 下降 59%，且保持穩(wěn)定的降膽固醇療效,；在他汀治療的基礎(chǔ)上,，與安慰劑相比，evolocumab 組減少主要終點事件 15%（P<0.0001）,，分別降低 MI 發(fā)生率 27%,，降低腦卒中發(fā)生率 21%（P<0.05）,。

該研究顯示 evolocumab 的心血管保護作用獨立于基礎(chǔ)他汀治療強度,、基線 LDL-C 水平以及心血管疾病類型。無論是安慰劑組還是 evolocumab 組,，治療后的 LDL-C 水平越低,，心血管終點事件發(fā)生率越低，從而再一次印證了防治 ASCVD 的膽固醇原則,，并將膽固醇學(xué)說上升為膽固醇理論,，即降膽固醇治療的臨床獲益來源于 LDL-C 降低的幅度和所達到的水平，而并不依賴于降脂藥物,。與 CTT 薈萃分析的結(jié)果進行比對顯示,，PCSK9 抑制劑降低膽固醇幅度與心血管保護作用的關(guān)系與他汀類藥物幾近完全一致。

但同時我們也應(yīng)該看到,，雖然 FOURIER 研究結(jié)果令人振奮,，但仍要保持理性，畢竟 evolocumab 的長期效果并未展示出與降脂療效相匹配的獲益,，盡管主要終點事件減少,，但死亡率未降低。因而，對于 PCSK9 抑制劑的安全性問題,、個體化差異以及長期治療的持續(xù)獲益問題,，仍需進一步的研究證實。

2. 膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑能否絕地逢生

隨著 Torcetrapib 在 ILLUMINATE 研究中,，dalcetrapib 在 Dal-OUTCOMES 研究中和 Evacertrapib 在 ACCELERATE 研究中因心血管危害或明顯缺乏有效性而先后折戟沉沙,，使得膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）抑制劑的前景一度被認為死胡同，但 2017 ESC 公布的 HPS3/TIMI55-REVAEL 研究獲得了令人驚喜的結(jié)果,，第一次證實了 CETP 抑制劑 Anacetrapib 對于 ASCVD 的心血管保護作用,，并為膽固醇理論再添新證。

REVEAL 研究是一項多中心,、大規(guī)模,、隨機、安慰劑對照臨床研究,，共納入來自歐洲,、北美和中國共 30449 例年齡 ≥ 50 歲且確診動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者，其中來自中國的受試患者 9400 例（28%）,。研究前均接受強化他汀治療 8 周并將 LDL-C 控制<2.0 mmol/L,，在此基礎(chǔ)上隨機分為接受 Anacetrapib 100 mg qd 或安慰劑組，平均隨訪 3.8 年,，主要終點為首次主要冠脈事件（冠心病死亡,、心肌梗死或冠脈血運重建），研究結(jié)果表明 anacetrapib 組 LDL-C 水平降低 41%,，non HDL-C 水平降低 18%,，HDL-C 水平升高 104%，主要終點事件發(fā)生率顯著降低（10.8% vs. 11.8%,，HR 0.91,，P = 0.004）。

雖然 HDL-C 被視為心血管系統(tǒng)的保護性因素,，但近年來先后完成的多項臨床試驗均未能證實應(yīng)用不同藥物升高 HDL-C 產(chǎn)生臨床獲益,。在本研究中，Anacetrapib 的獲益可能更多地來源于 LDL 降低而非 HDL 升高,，將 REVEAL 研究結(jié)果與膽固醇治療試驗協(xié)作組（CTT）所開展包含 14 項他汀試驗的前瞻性薈萃分析結(jié)果比對可以看到 REVEAL 研究中 LDL-C 降低幅度和心血管獲益之間的關(guān)系完全符合他汀治療試驗所揭示的一般規(guī)律,，而用 HDL 升高無法解釋這種獲益。

REVEAL 研究使 Anacetrapib 成為繼他汀,、膽固醇吸收抑制劑,、PCSK-9 抑制劑后又一種被證實能夠通過顯著降低 LDL-C 產(chǎn)生臨床獲益的藥物，進一步夯實了膽固醇理論,。