作者：廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科? 陳魯原
來源：魯原心論壇
公元前 1550 年,，古埃及人書寫在紙莎草上的文獻(xiàn)上面，記載著一種多飲多尿的疾病,。這是考古學(xué)上可追溯的最早關(guān)于糖尿病的文字記錄,。古代中醫(yī)把糖尿病稱為「消渴病」,，因?yàn)椴∪擞卸嗍扯囡嫸嗄蚝腕w重消減的癥狀，仿佛是饑渴所致,。公元前 400 年,，中國(guó)的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有「消渴」病的記載。兩千多年前,，希臘醫(yī)生亞的阿勒特奧斯描述了「排泄多且甜的尿液」的這種疾病,。
1675 年，英格蘭人托馬斯·威利斯和當(dāng)時(shí)英國(guó)著名的醫(yī)生約翰發(fā)表論文,，并在論文中首次使用了一個(gè)拉丁文詞匯 Mellitus,，意為極甜。除此之外,，他們還把 Mellitus 和阿瑞蒂烏斯在形容這種病時(shí)所使用過的 Diabetes 結(jié)合在了一起,。就這樣，一個(gè)古老的疾病被賦予了新的命名,，它的專有名詞被叫做 Diabetes Mellitus,，也就是糖尿病。
1776 年,，英格蘭醫(yī)生 Matthew Dobson 進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn),，糖尿病患者的血清竟然如同尿液一樣含有糖份。這是一個(gè)令人振奮的發(fā)現(xiàn),，表明糖尿病是一種全身性慢性病變,。在亞洲，四十歲以上的人群,，十人中就有一人患有糖尿病,。著名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布的最新的調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病在中國(guó)的發(fā)病率達(dá)到 9.7%?，F(xiàn)今,，在全世界有超過 3 億糖尿病患者。
在這段關(guān)于胰島素的歷史里講述的不止是人類文明永不會(huì)停歇的智慧探索和社會(huì)進(jìn)步,，更詮釋著人生的執(zhí)著與成功,；忠誠(chéng)與無私以及命運(yùn)的波瀾無常。
醫(yī)學(xué)家發(fā)現(xiàn)糖尿病與胰腺之間的聯(lián)系
1889 年,，兩個(gè)德國(guó)科學(xué)家胡思·梅林和奧斯加·明科夫斯基,，為了研究人體胰腺的消化功能，將一只狗的胰腺切除掉,。其間,，實(shí)驗(yàn)管理員發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)場(chǎng)上一灘狗尿布滿了蒼蠅,，而旁邊的一灘狗尿卻一只蒼蠅也沒有,。敏銳的科學(xué)思維使他們意識(shí)到這兩灘尿的成分一定不同,。經(jīng)過成分分析，得知是那條被切去胰腺的狗患了糖尿病,?；谶@個(gè)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，他們把胰腺鎖定為導(dǎo)致糖尿病的一級(jí)嫌疑犯,。梅林和明科夫斯基將其發(fā)現(xiàn)寫成論文,，發(fā)表在一本醫(yī)學(xué)雜志上，引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注,。
1910 年,，英國(guó)生理學(xué)家 Edward Albert Sharpey-Schafer（1850-1935）經(jīng)過研究，提出糖尿病人是由于缺乏胰腺在正常狀態(tài)下分泌的一種物質(zhì)所導(dǎo)致,。 不少科學(xué)家對(duì)胰腺的功能展開了新的研究,。有人將胰島磨碎,，然后給狗注射的觀察是否有降糖效果,，結(jié)果都不成功。
1909 年,，比利時(shí)醫(yī)學(xué)專家 Jeande Meyer 做出了大量的實(shí)驗(yàn),，上百條實(shí)驗(yàn)狗被切除了胰島。他不止觀察和監(jiān)測(cè)這些被切除了胰島的狗的血糖和尿,，也仔細(xì)的分析了胰島本身所分泌的物質(zhì),，他把這種由胰島分泌出來能夠降低血糖的物質(zhì)命名為「胰島素」。
那么,，胰島素是什么東西呢? 可不可以提取出來呢? 在二十世紀(jì)之前,，人類對(duì)糖尿病完全束手無策。在 1914 年關(guān)于糖尿病的文獻(xiàn)上有這樣的描述：「醫(yī)院里滿是糖尿病人,，許多是兒童,，他們會(huì)慢慢死去。當(dāng)時(shí)的療法就是將他們送進(jìn)醫(yī)院,，注射一些生理鹽水,。」直到 1921 年,，醫(yī)生們還在用饑餓療法來延長(zhǎng)糖尿病人的生命,。
外科醫(yī)生班廷
費(fèi)德里克?格蘭特?班廷（Frederick Banting，1891-1941）,，出生于加拿大安大略阿列斯頓一個(gè)小農(nóng)莊里,。他是兄弟姊妹五人中最小的一個(gè)。當(dāng)他懂事以后,，得知母親因生他而留下病根,，內(nèi)心非常內(nèi)疚,。
從當(dāng)?shù)氐闹袑W(xué)畢業(yè)后，班廷告別母親,，進(jìn)入多倫多大學(xué)神學(xué)院,。一年級(jí)結(jié)束時(shí)，他卻得到了母親逝世的噩耗,。悲痛中的他領(lǐng)悟到：治病救人得靠醫(yī)學(xué),。于是第二學(xué)期開學(xué)時(shí)，他就到醫(yī)學(xué)院改學(xué)醫(yī)學(xué),。在醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)時(shí),，解剖學(xué)吸引了他。到臨床實(shí)習(xí)那年,，他已下定決心當(dāng)一名矯形外科醫(yī)生,。
1916 年，班廷從多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院畢業(yè),，這時(shí)第一次世界大戰(zhàn)已在進(jìn)行中,，前線急需醫(yī)務(wù)人員。同年 12 月,，班廷應(yīng)征入伍,，在加拿大陸軍醫(yī)療隊(duì)任上尉。班亭參加完世界大戰(zhàn)后,，找不到像樣的工作,，只能在一個(gè)小鎮(zhèn)上開了一家診所，同時(shí)在一家醫(yī)學(xué)院兼課勉強(qiáng)度日,。
班廷提取了胰島素
1920 年,，班廷在備課時(shí)看到一份病例報(bào)告，發(fā)現(xiàn)一個(gè)病人因?yàn)橐扰K導(dǎo)管被結(jié)石堵塞,，分泌消化酶的消化腺萎縮,，但胰島細(xì)胞依然存活良好。班廷感到大受啟發(fā),，如果手術(shù)結(jié)扎動(dòng)物導(dǎo)管,，等到消化腺萎縮豈不是就可以提取具有活性的胰島素了！
班廷想到母?！鄠惗啻髮W(xué),，那里的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備先進(jìn)、試劑齊全,。于是,，便去找他的老師麥克里奧德（Macleod）教授。麥克里奧德是蘇格蘭人,，在英國(guó),、德國(guó)及美國(guó)各地都有過完整的研究資歷,，專長(zhǎng)在碳水化合物代謝生理。他聽完班亭的要求后,，擺了擺手,，婉言拒絕了。他想這是世界醫(yī)學(xué)界的難題,，一個(gè)小鎮(zhèn)的醫(yī)生豈能解決它,？班亭只好狼狽地打道回府。但他并沒有灰心,?！?
1921 年，班廷又跑到多倫多大學(xué),。這一次,，麥克里奧德教授同意在自己外出講學(xué)的八周時(shí)間里讓班廷使用實(shí)驗(yàn)室，并為他提供了 10 條狗和兩個(gè)學(xué)生助手,。歷史因此創(chuàng)造,。因?yàn)榘嗤ぶ恍枰粋€(gè)助手，所以學(xué)生查爾斯?貝斯特通過擲硬幣幸運(yùn)地留下來,。
1921 年 5 月,，班廷和貝斯特開始了實(shí)驗(yàn)。班廷為了使胰腺外分泌部停止分泌酶類,，他把胰腺里的胰管結(jié)扎掉，然后再提取胰島的分泌物,。兩個(gè)月過去了,，進(jìn)展甚微。班廷重新審查了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案和操作方法,，發(fā)現(xiàn)了失敗的原因：胰腺里的胰管結(jié)扎不緊,，造成胰腺外分泌部仍在分泌酶，從而影響了提取工作,。
1921 年 7 月 27 日,，班廷重新又做了一次實(shí)驗(yàn)。他們結(jié)扎了狗的胰管,，待七周后,，這些狗的胰腺都萎縮了，并且失去了消化器官的功能,，然而胰島在外觀上仍是完好的,。到了 8 月，實(shí)驗(yàn)終于初見成效,。他們?cè)?10 只糖尿病狗身上,，共注射了 75 次提取液,，收到了降低血糖和尿糖的效果。當(dāng)停止注射時(shí),，糖尿病癥狀就很快出現(xiàn),。
接下來重復(fù)實(shí)驗(yàn)的時(shí)候已經(jīng)沒有狗可用了，班廷想到了屠宰場(chǎng),，兩人買回 9 只牛胰臟,。兩個(gè)人突然想到，可以直接用酸化酒精處理破壞胰臟的消化酶,，防止胰島素降解,。實(shí)驗(yàn)證明，方法可行,，兩個(gè)不信邪的年輕人也開始慨嘆這么簡(jiǎn)單的事情為什么之前想不到,。班廷用牛做了同樣的實(shí)驗(yàn)，也取得相同的結(jié)果,。這意味著胰島分泌物已確實(shí)提取到了,。這使班廷和貝斯特興奮不已。
我們知道,，胰腺里除了有胰島素外,，還有很多蛋白酶，其他人提取的時(shí)候蛋白酶把胰島素給分解了,，而班亭結(jié)扎胰管導(dǎo)致外分泌腺的失活,，不能分泌消化酶，最后得到了未被消化的胰島素,?！?/p>
麥克里奧德教授講學(xué)回來后，當(dāng)看到班亭重新一次演示性的實(shí)驗(yàn)后,，他不再猶豫了,，調(diào)動(dòng)全部資源推進(jìn)胰島素的研究，并請(qǐng)生物化學(xué)家克里普進(jìn)一步純化了牛胰島素,。他們終于提得較純的胰島素,。
現(xiàn)在的問題是，這種動(dòng)物身上提取出來的胰島素能否用在人的身上呢,？班廷決定先在自己身上注射,，但貝斯特認(rèn)為應(yīng)當(dāng)由他來冒險(xiǎn)，理由是「你的技術(shù)更熟練,，更應(yīng)該受到保護(hù)的是你,。」班廷當(dāng)然不同意。兩人爭(zhēng)論不休,，最后班廷表示再考慮一天,，兩人相約第二天再做決定。當(dāng)天晚上,，兩人不約而同地各自偷偷在自己身上注射了牛胰島素,，完成了人體實(shí)驗(yàn)，確定牛胰島素應(yīng)用在人體是安全的,，這種無私和無畏也終將帶給他們好運(yùn),。
第一例接受胰島素治療的患者
1922 年，在多倫多大學(xué)醫(yī)院里一位叫叫蘭納德·湯姆森的孩子正在接受饑餓療法,，體重已經(jīng)剩下不到 30 公斤,，估計(jì)幾個(gè)星期后就會(huì)死去。1922 年 1 月 11 日,，醫(yī)生給蘭納德注入了班廷團(tuán)隊(duì)提取的胰島素,。半個(gè)小時(shí)后，男孩的血糖值就下降了 25%,。12 天以后,，醫(yī)生開始給他連續(xù)注射，蘭納德的血糖指標(biāo)下降了 75%,，尿糖近乎完全消失,，精神、體力明顯恢復(fù),。之后,，醫(yī)生們又在幾個(gè)成年糖尿病人身上進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)，也獲得了驚人的效果,。胰島素對(duì)糖尿病的療效,，已經(jīng)確鑿無疑了。
胰島素的提取,，給成千上萬單純性缺乏胰島素的病人帶來了福音。只要按時(shí)按量注射胰島素,，盡管不能治愈糖尿病,，但可以大大緩解糖尿病的癥狀，不僅能延長(zhǎng)患者生命,，而且能極大地改善生活質(zhì)量,。
大量制造胰島素
當(dāng)時(shí)獲得胰島素的方法就是從屠宰場(chǎng)拿到冷凍的牛和豬的胰臟，再從磨成粉的胰臟中提純胰島素,，這只能滿足很少一部分病人的需求?，F(xiàn)在，如何大量制造胰島素是擺在班廷面前的一個(gè)難題。
在胰島素的產(chǎn)業(yè)化過程中,，美國(guó)禮來公司參與進(jìn)來,。1923 年 2 月．禮來公司和美國(guó)多倫多大學(xué)合作生產(chǎn)的胰島素剛能批量生產(chǎn)，開始供應(yīng)北美醫(yī)療市場(chǎng),。
當(dāng)班廷發(fā)現(xiàn)胰島素的消息轟動(dòng)世界的時(shí)候,，一對(duì)丹麥夫婦正在美國(guó)度假?？肆_格因是哥本哈根大學(xué)的一位教授,，曾獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他的妻子瑪麗是一名醫(yī)生,，也是一名糖尿病患者,。憑著職業(yè)的敏感，他們意識(shí)到這個(gè)將會(huì)改變成千上萬糖尿病患者命運(yùn)的發(fā)現(xiàn)也將改變他們的生活,。經(jīng)過談判,，最終，他們獲得了在丹麥生產(chǎn)胰島素的許可權(quán),?；氐降満螅肆_格因夫婦創(chuàng)辦了一家公司,，專門從事胰島素的大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn),，這就是現(xiàn)今全球最大的胰島素制造商諾和諾德公司的前身。
1936 年,，Hans Christian Hagedorn 發(fā)現(xiàn)魚精蛋白可以起到延緩胰島素釋放的作用,，中性魚精蛋白胰島素隨后在 1946 年上市，并以他的名字命名：Neutral Protamine Hagedorn,，簡(jiǎn)稱 NPH,。
班廷時(shí)代的胰島素現(xiàn)在看來只是粗制品。班廷和麥克勞德獲獎(jiǎng)二十多年之后的 1955 年,，英國(guó)的圣格確定了胰島素的結(jié)構(gòu),，并完成了胰島素的純化工作，他也因此獲得 1958 年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),。
1965 年我國(guó)科學(xué)家完成了牛結(jié)晶胰島素的合成,，這是世界上第一次人工合成多肽類生物活性物質(zhì)。只就該成果的意義來說能獲得諾貝爾獎(jiǎng),，但諾貝爾獎(jiǎng)對(duì)同一成果獲獎(jiǎng)人數(shù)有要求,。在那個(gè)強(qiáng)調(diào)集體主義的時(shí)代，不能為了沽名釣譽(yù)而把這個(gè)成果算作其中少數(shù)人,，最終失去了獲得諾貝爾獎(jiǎng)的機(jī)會(huì),。
八十余年來,，胰島素的劑型不斷推陳出現(xiàn)，目前已發(fā)展為速效,、短效,、中效、長(zhǎng)效和預(yù)混胰島素等多種劑型,。從不同濃度到牛,，豬、重組人胰島素等不同來源,；從結(jié)晶胰島素,、純化胰島素、人工合成胰島素等不同純度到皮下注射,，胰島素筆,，胰島素泵以及口服、經(jīng)鼻,、經(jīng)眼,、經(jīng)直腸、經(jīng)皮膚等無創(chuàng)途徑,。
班廷和麥克里奧德獲得醫(yī)學(xué)和生理學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)
1923 年班廷和麥克里奧德獲得醫(yī)學(xué)和生理學(xué)諾貝爾獎(jiǎng),，這是加拿大人首次獲得諾貝爾獎(jiǎng)。當(dāng)時(shí),，班廷準(zhǔn)備放棄諾貝爾獎(jiǎng),，因?yàn)楠?jiǎng)金沒給貝斯特。經(jīng)過勸說,，當(dāng)時(shí) 32 歲的班廷接受了獎(jiǎng)金,，當(dāng)他接受了獎(jiǎng)金以后，分給貝斯特一半,。麥克里奧德一看也不好意思了,，自己分了一半獎(jiǎng)金給生物化學(xué)家詹姆斯-克林普。到目前為止,，班廷仍是最年輕的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者（按獲獎(jiǎng)年齡計(jì)）,。
為了緬懷班亭的功績(jī)，1991 年世界衛(wèi)生組織（WHO）和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）決定把他的生日——11 月 14 日作為世界防治糖尿病日,，號(hào)召世界各國(guó)在這一天廣泛開展糖尿病宣傳,、教育和防治工作，以推動(dòng)國(guó)際糖尿病防治事業(yè)的開展,。
我國(guó)第一例接受胰島素治療的病例
1923 年胰島素作為商品上市，據(jù)粗略統(tǒng)計(jì),，當(dāng)年有近 8000 名醫(yī)師對(duì) 25000 多名糖尿病患者使用了該藥,。
我國(guó)第一例接受胰島素治療的病例是在 1923 年 7 月，北京協(xié)和醫(yī)院。這份病歷的病案號(hào)是 5524,。在病歷首頁的出院情況部分,，赫然寫著：This is the first case of diabetes ever treated with insulin inthis hospital ! (這是我院第一例用胰島紊治療的糖尿病患者!)。
這是 1 例同時(shí)出現(xiàn)多種合并癥的糖尿病患者,?；颊邽?41 歲男性商人,，于 1923 年 7 月 16 日人院．入院記錄的主訴是「口渴,、多尿約 4 年」。
1923 年 7 月 17 日的病程是這樣記錄的：「空腹血糖為 334 mg/dl(18.5 mmol/L),。在 11 AM,，午餐前半小時(shí)注入 2 U 胰島素……」。在傍晚再次注射 4 u 胰島紊后,。7 月 18 日空腹血糖已降至 154 mg/dl(8.5 retool/L),。19 日空腹 m 糖也維持于 140 mg/m(7.8 mmol/L)。在血糖得到控制后,，患者先后接受了兩次手術(shù),，拇指指骨膿腫切開引流術(shù)和足趾切除術(shù)，成功地挽救了患者的生命,，并于 9 月 13 日出院,。考慮到胰島素上市不久,，當(dāng)時(shí)中美之間的運(yùn)輸主要靠海運(yùn),，常需要 3 個(gè)月時(shí)間，因此北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科醫(yī)生可謂是緊跟國(guó)際潮流,。
