丁香園論壇站友@AgnesNg 曾經(jīng)發(fā)過一篇帖子：「長期抗凝：華法林還是利伐沙班等新型口服抗凝藥,？」，該帖中，站友們對傳統(tǒng)口服抗凝藥與新型口服抗凝藥進(jìn)行了比較,。有人提到「新型口服抗凝藥沒有解藥,，不敢用」，真的是這樣嗎,？

然而隨著心腦血管疾病人群增多,，抗凝藥物在防治血栓方面的應(yīng)用越來越廣泛。由于傳統(tǒng)口服抗凝藥自身的局限性,，新型口服抗凝藥的使用逐漸被更多人接納,，而相應(yīng)抗凝逆轉(zhuǎn)劑（俗稱「解藥」）得到了進(jìn)一步的發(fā)展。

尊老愛幼,，先說說傳統(tǒng)的華法林逆轉(zhuǎn)劑

華法林是一種維生素 K 拮抗劑,，通過抑制維生素 K 環(huán)氧化物還原酶，限制合成凝血因子Ⅱ,、Ⅶ,、Ⅸ、X 和抗凝蛋白調(diào)節(jié)素 C 和 S 而發(fā)揮抗凝作用,。治療劑量的華法林可降低約 30%～50% 各種維生素 K 依賴凝血因子的活性形式,。因此，PT 和 INR 的測定能反映外源性凝血途徑且被用于監(jiān)測華法林的抗凝效果,。

1. 維生素 K

維生素 K 是凝血因子Ⅱ,、Ⅶ、Ⅸ,、X 和抗凝蛋白調(diào)節(jié)素 C,、S 合成所必需的共同物質(zhì)。維生素 K 可口服或 IV 給藥 (見表 1),。

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由于不可預(yù)知的吸收和潛在的血腫，不建議皮下注射和肌肉注射給藥,?？诜S生素 K 6～10 h 后起效，24～48 h 時活性最高,?；顒有猿鲅颊邞?yīng)緩慢靜脈注射（大約 20 分鐘）起始劑量 5～10 mg 的維生素 K。靜脈注射后 1～2 h 起效,，12～24 h 時活性最高,。

2. 凝血酶原復(fù)合物（Prothrombin Complex Concentrates ，PCC）

PCCs 可通過 3 因子和 4 因子 PCC 獲得,。Bebulin 和 Propfilnine-SD 是 3 因子 PCC,，包含凝血因子Ⅱ、Ⅸ、X 和少量凝血因子Ⅶ,。FDA 批準(zhǔn) 3 因子 PCC 用于治療乙型血友病患者,。由于其凝血因子Ⅶ含量少，Holland 等認(rèn)為其不能有效降低超過治療范圍的 INR,。

2013 年 FDA 批準(zhǔn) 4 因子 PCC Kcentra 用于逆轉(zhuǎn)華法林相關(guān)凝血障礙,。Kcentra 包含凝血因子Ⅱ、Ⅶ,、Ⅸ,、X 和抗凝蛋白調(diào)節(jié)素 C 和 S。Kcentra 是根據(jù)患者的基線 INR 予以靜脈注射（明顯出血時起始劑量為 2～50IU/kg,，詳見表 2）,。

活化的凝血酶原復(fù)合物（aPCC），也稱為第 8 因子旁路活性抑制劑（factor VIII inhibitor-bypassing activity FEIBA),，適用于凝血因子 VIII 或 IX 缺乏時所致的出血（詳見表 2）,。FEIBA 含有主要的活化凝血因子Ⅶ和少量活化凝血因子Ⅱ、Ⅸ,、X,。僅當(dāng) 4 因子 PCC 不可獲得時可考慮 FEIBA。

3. 新鮮冰凍血漿（Fresh Frozen Plasma,，F(xiàn)FP）

FFP 包含所有的凝血因子,。輸注 FFP 的風(fēng)險包括血源性感染和過敏反應(yīng)。大多數(shù)建議孤立性顱內(nèi)出血使用 2U FFP 以及顱外出血使用 4U FFP（基于 70 kg 的患者中 1 個單位 FFP 逆轉(zhuǎn) 2%-3% 的凝血因子）,，然而危及生命出血時需 10-15 ml/kg 的 FFP,。

FFP 很少用于房顫、心血管疾病和心室功能紊亂患者抗凝的逆轉(zhuǎn),，因為 FFP 顯著增加了血管容量繼而導(dǎo)致失代償性心力衰竭或輸血相關(guān)肺損傷,。由于 FFP 的 INR 為 1.5，因此單純輸入 FFP 不可能獲得小于 1.5 的 INR,。

4. 重組凝血因子 VIIa（Recombinant Factor VIIa,，rFVIIa）

rFVIIa 用于治療甲型血友病、乙型血友病和先天性 VII 因子缺乏,。鑒于其增加了血栓事件的風(fēng)險,，不推薦 rFVIIa 用于逆轉(zhuǎn)華法林。

還有,，肝素和低分子肝素逆轉(zhuǎn)劑

肝素,、低分子肝素（依諾肝素）、達(dá)替肝素和磺達(dá)肝素均被用于深靜脈血栓和肺栓塞的預(yù)防和治療,。此外也用于心肌梗死的治療,。肝素和低分子肝素結(jié)合抗凝血酶 III，增強(qiáng)后者對活化的Ⅱ、Ⅸ,、X,、Ⅺ 和 Ⅻ 凝血因子的抑制作用。aPTT 被用于監(jiān)測肝素的抗凝效果,，目標(biāo)為正常值范圍的 1.5～2.5 倍,。抗 Xa 因子效價測定是監(jiān)測低分子肝素治療的金標(biāo)準(zhǔn),。

1.? 魚精蛋白

如需快速逆轉(zhuǎn)肝素,，應(yīng)立即停止肝素并開始使用硫酸魚精蛋白。魚精蛋白能逆轉(zhuǎn)抗凝血酶 III 的抑制作用,。魚精蛋白的給藥劑量應(yīng)基于肝素使用時間進(jìn)行計算,。

若肝素使用后立即給藥，可每 100U 肝素予以 1.0～1.5 mg 的魚精蛋白,。若肝素使用后 30～60 分鐘時給藥,，可每 100U 肝素予以 0.5～0.75 mg 的魚精蛋白。若肝素使用后超過 2 小時給藥,，可每 100U 肝素予以 0.25～0.375 mg 的魚精蛋白（詳見表 3）,。

魚精蛋白可用于逆轉(zhuǎn)低分子肝素、依諾肝素和達(dá)替肝素,。然而由于其處理 Xa 因子抑制作用的能力有限,，魚精蛋白逆轉(zhuǎn)這些抗凝藥物的有效性僅為 60%。

磺達(dá)肝素不能被魚精蛋白中和,。若使用魚精蛋白逆轉(zhuǎn)依諾肝素和磺達(dá)肝素,，推薦每毫克的依諾肝素和磺達(dá)肝素予以 1 mg 的魚精蛋白（1:1）。若持續(xù)出血,，建議每毫克的依諾肝素和磺達(dá)肝素額外予以 0.5 mg 的魚精蛋白（詳見表 3）,。

魚精蛋白總量不應(yīng)超過 50 mg，因為在該濃度下可能繼發(fā) V 因子抑制,。鑒于和魚精蛋白相關(guān)的風(fēng)險：過敏反應(yīng),、低血壓、心動過緩,，輸液速度不應(yīng)超過 20 mg/min,。

2. Andexanet alfa

Andexanet alfa 是一種重組的對抗新型抗凝藥物 Xa 因子抑制劑的拮抗劑,，可逆轉(zhuǎn)肝素,，下文將繼續(xù)介紹。

3. Aripazine (PER977, Ciraparantag, Perosphere)

Aripazine (PER977, Ciraparantag, Perosphere) 是一種合成的小分子物質(zhì),，可以廣泛地拮抗直接凝血酶抑制劑,、Xa 因子抑制劑和肝素、低分子肝素。Ansell 等證實 ciraparantag 能完全逆轉(zhuǎn)依諾肝素,。

新型口服抗凝藥有「解藥」,！

目前非維生素 K 拮抗劑口服抗凝藥（NOACs）包括直接抑制凝血酶的達(dá)比加群和抑制 Xa 因子的沙班類藥物（如利伐沙班）。NOACs 的逆轉(zhuǎn)劑主要分為：1,、達(dá)比加群的特異性逆轉(zhuǎn)劑 Idarucizumab（已上市）,；2、沙班類藥物拮抗劑 Andexanet（已上市）?,；3,、能拮抗所有 NOACs 的 Aripazine alfa（未來可期）。

圖片來源：Reversal agents for non-vitamin K antagonist oral anticoagulants

1. Idarucizumab

Idarucizumab 是為人源性單克隆抗體片段（Fab）,，能夠特異性與達(dá)比加群分子結(jié)合,，對達(dá)比加群的親和力約為凝血酶的 350 倍，競爭性阻礙達(dá)比加群與凝血酶結(jié)合,，中和其抗凝作用,。

2015 年 FDA 批準(zhǔn) Idarucizumab 用于急診/緊急外科操作和危及生命或無法控制的出血。Idarucizumab 的推薦劑量為 5 g,，由兩瓶規(guī)格為 2.5 g/50 mL 提供,，兩瓶間隔時間不超過 15 分鐘。2017 年 NEJM 雜志上公布的 RE-VERSE AD Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明,，應(yīng)用 Idarucizumab 可快速,、完全、持續(xù)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用,。

當(dāng) Idarucizumab 不可獲得時,，鑒于達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟代謝，可予以透析治療,。美國血液協(xié)會推薦對于危及生命出血時,，考慮使用 PCC 或 aPCC，然而證據(jù)有限,?？刂坪皖A(yù)防出血時，建議 aPCC 50～100U/kg 或 PCC 50U/kg,。當(dāng)纖維蛋白原<200 mg/dL 時,，使用 2 個單位的冷沉淀。

2. Andexanet alfa (Annexa; Portola Pharmaceuticals)

Andexanet alfa 是一種重組的對抗新型抗凝藥物 Xa 因子抑制劑的逆轉(zhuǎn)劑,，可拮抗 Xa 因子抑制劑,，使體內(nèi)的 Xa 因子再次參與凝血過程。

兩個?III 期臨床試驗 ANNEXA-A 研究（阿哌沙班）和 ANNEXA-R 研究（利伐沙班）表明,，在有效性方面,，阿哌沙班組和利伐沙班組的抗 Xa 因子活性降低從基線中位分別降低了 97% 和 92%,，安全性方面，兩個研究均未發(fā)生血栓栓塞事件及嚴(yán)重不良事件,。

基于這兩個研究,，2018 年 5 月 FDA 批準(zhǔn) Andexanet alfa 用于繼發(fā)于阿哌沙班和利伐沙班的危及生命出血或未控制的出血。2018 年 ACC 大會上公布的 ANNEXA-4 研究表明,，Andexanet alfa 在降低 Xa 因子抑制劑抗凝活性方面,，利伐沙班組降低 88%，阿哌沙班組降低 91%,，依諾肝素組降低 75%,。

3. Aripazine（PER977, Ciraparantag，Perosphere）

Aripazine 是一種合成的小分子物質(zhì),，通過非共價氫鍵和電子交換與抗凝藥結(jié)合,，可廣泛地拮抗直接凝血酶抑制劑、Xa 因子抑制劑和肝素,、低分子肝素,。

在出血動物模型中（無抗凝治療），該逆轉(zhuǎn)劑被證實可減少血液丟失,。在口服 NOAC 的動物研究中,，Aripazine 能減少血液丟失并改善 PT 和 aPTT。一項納入 80 名健康男性接受 60 mg 依度沙班的雙盲,、安慰劑對照試驗表明,，在 10～30 分鐘內(nèi)使用 100～300 mg 的 Aripazine 能完全逆轉(zhuǎn)依度沙班的抗凝。Ⅱ期臨床試驗正在進(jìn)行中,?？傊磥砜善凇?/p>

參考文獻(xiàn)：
1. Simon EM,?Streitz MJ,?Sessions DJ,?Kaide CG. Anticoagulation Reversal. Emerg Med Clin North Am.2018 Aug;36(3);585-601.
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3.ANNEXA-4 Suggests Experimental Drug Controls Bleeding in Patients Taking Factor Xa Inhibitors. ACC. Mar 12, 2018.