醫(yī)藥網(wǎng)1月22日訊 2018年對于創(chuàng)新藥無疑是非常熱鬧的一年，根據(jù)FDA及國家藥監(jiān)局（NMPA）數(shù)據(jù),，2018年美國及中國國內(nèi)分別批準(zhǔn)了59個(gè)和51個(gè)創(chuàng)新藥物（含新分子實(shí)體,、新生物制品和創(chuàng)新中藥）。59個(gè)新藥獲批使得2018年成為了FDA批準(zhǔn)新藥上市數(shù)量最高的一年,，較2017年增加14個(gè),。而在國內(nèi)，51個(gè)新藥獲批也比2017年（批準(zhǔn)20個(gè)新藥）增加超過1倍,，是藥審改革以來新藥獲批數(shù)量最高的一年,。鑒于藥審改革前存在新藥不足狀況，因此可以說2018年就是國內(nèi)新藥獲批數(shù)量最高的1年,，這其中國內(nèi)企業(yè)申報(bào)上市的有12個(gè)品種,。
背景·因何而& 熱&
& 中國速度& PK& 美國速度&
兩大政策撐起& 美國速度&
自2016年& 21世紀(jì)治愈法案（21st Century Cures Act）& 通過后,，美國新藥審批標(biāo)準(zhǔn)有放寬趨勢,。該法案的核心是加快緊缺藥物的批準(zhǔn)，尤其是將部分原來普遍要求在上市前完成的臨床驗(yàn)證或安全性試驗(yàn)移到上市后的真實(shí)世界研究中,。該法案在美國參眾兩院都以超過90%的支持率通過,，也提示整個(gè)美國國內(nèi)對于FDA審批速度還有更高的要求。
另一個(gè)導(dǎo)致FDA新藥批準(zhǔn)數(shù)量快速提升的是孤兒藥策略,，2018年獲批的59個(gè)品種,，約四成屬于罕見病用藥，針對極其小眾的目標(biāo)人群,。對于孤兒藥,，F(xiàn)DA往往都會通過加速審查、給予突破性認(rèn)定以及授予孤兒藥資格等方式為其廣開綠燈,，這也為罕見病人群帶來了更多的希望,。
飛躍的中國藥審和中國研發(fā)力量
如果要說對于評審速度的期待，筆者認(rèn)為國內(nèi)可能更為迫切,，之前包括一系列靶向藥物,、疫苗的審評時(shí)間過長導(dǎo)致中國新藥獲批往往明顯晚于其在歐美獲批的時(shí)間。
而隨著近幾年藥監(jiān)部門對于藥品審核積壓的有效治理,，藥品審核速度明顯加快,，特別是《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》的出臺，使得國外創(chuàng)新藥有望同步在國內(nèi)獲批,。該意見對境外已上市的防治嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥品,，進(jìn)口藥品注冊申請人經(jīng)研究認(rèn)為不存在人種差異的，可以提交境外取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接申報(bào)藥品上市注冊申請,。對于該公告發(fā)布前已受理并提出減免臨床試驗(yàn)的上述進(jìn)口藥品臨床試驗(yàn)申請,，符合《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)文件要求的,，可以直接批準(zhǔn)進(jìn)口。
因此,，2018年九價(jià)宮頸癌疫苗得以8天獲批上市,，安斯泰來的羅沙司他更是在中國率先獲準(zhǔn)上市。
另一方面,，自2008年國家新藥創(chuàng)制政策啟動(dòng)后,，中國新藥自主研發(fā)速度得以飛躍。作為創(chuàng)新藥,，10年恰好是一個(gè)收獲期,，因此2018年作為新藥創(chuàng)制政策實(shí)施第11年，自主創(chuàng)新成果已經(jīng)碩果累累,，從藥品審評后續(xù)儲備來看,，中國有望在不久的將來趕超歐盟和日本，成為新藥創(chuàng)新的第二強(qiáng)力量,。
預(yù)判·重磅潛質(zhì)新藥
臨床價(jià)值+市場前景=重磅潛質(zhì)
中美共110個(gè)品種獲批,，其中絕大多數(shù)品種在所涉及的治療領(lǐng)域都將推動(dòng)該疾病治療的進(jìn)展，關(guān)注全部這些創(chuàng)新品種當(dāng)然不太現(xiàn)實(shí),。未來,，唯有兼具較大& 臨床價(jià)值& 和較大& 市場前景& 的新藥品種，才具有重磅藥潛質(zhì),。那么,，2018新上市的這些品種中，哪些兼具更大& 臨床價(jià)值& 及更大& 市場前景& 呢,？
宮頸癌疫苗有可能是國內(nèi)大眾最為關(guān)注和最具話題的新藥品種,，甚至可以說，宮頸癌疫苗在中國的申報(bào)上市推動(dòng)了中國藥品申報(bào)領(lǐng)域改革,。從二價(jià)疫苗在中國的8年研發(fā)歷程,，到九價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗8天過會，體現(xiàn)了藥監(jiān)部門對于藥品進(jìn)口審核思路的大幅變革,。鑒于九價(jià)疫苗更為全面的保護(hù)性,，因此對于國內(nèi)適齡女性而言，首選的宮頸癌疫苗自然是九價(jià)疫苗,。九價(jià)疫苗上市后,，大眾都關(guān)心什么時(shí)候可以使用該產(chǎn)品，而目前九價(jià)疫苗的供給還存在巨大問題,，不久前深圳市第二批九價(jià)疫苗接種搖號結(jié)果& 中簽率& 僅為1.21%,。
Larotrectinib是最近醫(yī)學(xué)網(wǎng)站甚至普通大眾朋友圈刷屏的品種。Larotrectinib的上市使得其研發(fā)公司LOXO Oncology（日前剛被禮來高價(jià)收購）的股價(jià)短時(shí)間從10美元漲到200美元。2018年NEJM的一篇關(guān)于Larotrectinib的研究顯示,，該藥針對帶有NTRK融合基因的癌癥患者有效率為75%,；用藥一年之后，在有效的患者中,，71%的患者依然有效,。NTRK基因（神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶基因）被認(rèn)為是一種癌變基因，可以編碼TRK家族蛋白,，而TRK蛋白的高表達(dá)往往與癌癥密切相關(guān),。Larotrectinib作為首個(gè)獲批的TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，可以有效抑制TRK蛋白表達(dá),，故對于存在NTRK融合基因的惡性腫瘤都有強(qiáng)大的治療效果,。有研究顯示，對于存在NTRK融合基因的兒童腫瘤患者有效率甚至高達(dá)93%,。不過,，盡管Larotrectinib是一個(gè)突破性創(chuàng)新品種，卻并非朋友圈上宣稱的& 神藥& ,，耐藥是一個(gè)值得關(guān)注的問題,。更為重要的是，該藥的覆蓋人群非常狹窄,，存在NTRK融合基因的癌癥人群比例很可能不及1.5%,。
對于& 肝友& 們而言,，2018年有多個(gè)非常有突破性價(jià)值的品種獲批,，最受關(guān)注的無疑是丙酚替諾福韋，也就是醫(yī)生和部分乙肝患者期待的TAF,。
替諾福韋作為高耐藥基因核苷類似物已經(jīng)成為乙肝治療的重要選擇,，但其存在的腎毒性和骨髓毒性會影響產(chǎn)品的長期使用。與替諾福韋相比,，TAF在血漿中的穩(wěn)定性更好,，達(dá)到細(xì)胞內(nèi)相同活性代謝產(chǎn)物（TFV-DP）濃度所需的給藥劑量TAF不及替諾福韋的1/10，從而大幅降低了給藥劑量,。144周的長期臨床觀察也顯示,，盡管兩藥的抗病毒作用相近，但TAF具有更高的腎臟和骨髓安全性,。
2018年,，除了TAF，吉利德的另一個(gè)肝病藥物索磷布韋維帕他韋也獲批進(jìn)入中國,。索磷布韋維帕他韋也就是一般被稱為的& 吉三代& ,，與索磷布韋以及& 吉二代& （索磷布韋雷迪帕韋）相比，& 吉三代& 作為全基因型丙肝用藥,，可以針對所有丙肝人群,，擁有更廣的適用人群,。同時(shí)，& 吉三代& 也是目前國內(nèi)唯一的全基因型丙肝單一口服制劑,，更便于臨床使用,。目前影響該產(chǎn)品使用最關(guān)鍵因素應(yīng)該是售價(jià)和醫(yī)保。
在國內(nèi),，肝癌多數(shù)都是病毒性肝炎誘發(fā)的,，因此對于晚期& 肝友& 而言，也非常關(guān)注靶向抗肝癌藥物,。2018年衛(wèi)材的侖伐替尼在美國增加獲批了肝細(xì)胞癌（HCC）適應(yīng)癥,，國內(nèi)原發(fā)性肝細(xì)胞癌也同年獲批，成為近十余年來第一個(gè)獲批的針對肝癌的靶向藥物,。侖伐替尼屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,，對VEGFR、PDGFR,、cKit等均有作用,。針對中國肝癌人群的臨床研究結(jié)果顯示，與對照組索拉非尼相比,，OS和mPFS提升超過5個(gè)月,，客觀緩解率更是達(dá)到21.5%，顯著高于索拉非尼的8.3%,。對于國內(nèi)廣大乙肝相關(guān)性肝癌,，侖伐替尼無疑是一個(gè)更可靠的治療藥物。
肺癌的發(fā)生與一系列基因異常突變有關(guān),，其中最常見的無疑是EGFR,。當(dāng)然，ALK也是目前較為關(guān)注的一個(gè)位點(diǎn),，約5%的肺癌被認(rèn)為與ALK突變有關(guān),。克唑替尼是第一個(gè)獲批的ALK抑制劑,，對ALK突變的肺癌有不錯(cuò)的治療效果,，但對于腦轉(zhuǎn)移控制以及耐藥問題解決并不理想。
在此背景下,，2018年塞瑞替尼和阿來替尼兩個(gè)第二代ALK抑制劑相繼獲得中國藥監(jiān)局批準(zhǔn),。與克唑替尼相比，塞瑞替尼和阿來替尼擁有更高的靶向性,，同時(shí)對于腦轉(zhuǎn)移和耐藥有更好的控制,，無進(jìn)展生存期也顯著延長。
除此之外，2018年FDA還批準(zhǔn)了被譽(yù)為第三代ALK抑制劑的Lorlatinib,。該藥可以更好地通過血腦屏障,，加強(qiáng)對于肺癌腦轉(zhuǎn)移的控制，顱內(nèi)緩解率可以達(dá)到75%,。對于首次采用ALK抑制劑治療的患者,，Lorlatinib的客觀緩解率甚至可以達(dá)到90%，是目前作用最強(qiáng)大的ALK抑制劑,。對于輝瑞來說,，Lorlatinib有望重新奪取由于二代藥物替換克唑替尼導(dǎo)致其丟失的ALK抑制劑藥物市場。
2018年,，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了1個(gè)PD-1類藥物,，即再生元的PD-L1單抗Cemiplimab；而NMPA一共批準(zhǔn)了4個(gè)PD-1抑制劑,，對于國內(nèi)臨床醫(yī)生而言,，幾乎同一時(shí)間就有了4個(gè)PD-1藥物可供選擇。
2018年6月,，納武利尤單抗（也就是& O藥& ）率先獲得了NMPA的審批,，成為首個(gè)在國內(nèi)上市的PD-1抑制劑。1個(gè)月后,，帕博利珠單抗（也就是& K藥& ）緊跟著獲批,。兩個(gè)藥物將繼續(xù)在中國展開& OK& 之爭?？紤]到中國患者的承受力,，加之國產(chǎn)PD-1的競爭，& O藥& & K藥& 進(jìn)入中國都采取了較低定價(jià)策略,，其定價(jià)顯著低于美國,，同時(shí)輔助的贈(zèng)藥活動(dòng)可以進(jìn)一步降低醫(yī)療負(fù)擔(dān),。
2018年的最后1個(gè)月,，君實(shí)生物的特瑞普利單抗以及信達(dá)生物的信迪利單抗獲得了NMPA的批準(zhǔn)。相比于2014年納武利尤單抗獲批上市,，其差距僅有4年,，這也顯示出中國自主創(chuàng)新藥正在加快追趕全球的步伐。
不過,，對于那些還在布局并且產(chǎn)品甚至都還沒獲得臨床批件的企業(yè)而言,，PD-1過熱已經(jīng)不可避免，未來PD-1領(lǐng)域?qū)⒂胁簧儆?個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品,，自主創(chuàng)新藥還有10余個(gè)處于臨床研究階段的品種,。因此，如果沒有差異化的優(yōu)勢，進(jìn)入該領(lǐng)域無疑將困難重重,。
血小板減少癥包括原發(fā)及繼發(fā)性,，其中原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是最常見的疾病類型。盡管對于多數(shù)病人,，免疫球蛋白以及皮質(zhì)激素是有效的治療方案,，但依然有眾多患者對這些藥物不敏感或不耐受，因此臨床也非常期待其他治療藥物,。
2018年,，NMPA批準(zhǔn)了艾曲泊帕，該藥是首個(gè)在國內(nèi)獲批的口服非肽類促血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）,。實(shí)際上,，該藥在2008年就獲得了FDA的批準(zhǔn)，用于ITP的治療,。
2018年FDA則批準(zhǔn)了3個(gè)血小板減少癥用藥,，其中兩個(gè)藥物被認(rèn)為是第二代TPO-RA，分別是鹽野義的Lusutrombopag以及多瓦制藥的Avatrombopag,，其中后者已經(jīng)被復(fù)星引入中國,。
而鑒于包括ITP在內(nèi)的多種血小板減少癥更主要的原因不是血小板生成不足，而是血小板被破壞,，因此另一個(gè)獲批的Fostamatinib值得期待,。Fostamatinib是口服Syk抑制劑，通過阻斷抗血小板自身抗體從而阻止其破壞患者血小板,?？紤]到起效時(shí)間，該藥應(yīng)該主要針對慢性血小板減少癥,。
單克隆抗體在腫瘤,、血液及自身免疫領(lǐng)域已經(jīng)成為重要的治療藥物。此外,，在一些慢性多發(fā)病領(lǐng)域,，單抗的研發(fā)也比較活躍。隨著新藥獲批,，高膽固醇血癥以及偏頭痛領(lǐng)域也都跨入單抗治療時(shí)代,。
2018年8月，安進(jìn)的依洛尤單抗獲得NMPA的批準(zhǔn),，較其美國獲批晚了恰好3年,。該藥是首個(gè)在國內(nèi)獲批的PCSK9抑制劑。面對越來越多的高血脂患者,，他汀類藥物也有些力不從心,，對于部分他汀類藥物效果不佳的人群,，新機(jī)制藥物無疑是一個(gè)期望。PCSK9是人肝細(xì)胞中存在的一種蛋白酶,，抑制PCSK9可以有效降低患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）,。
降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是體內(nèi)一種活性肽，與一系列疼痛都有關(guān)系,，并且CGRP也被認(rèn)為是誘發(fā)包括偏頭痛,、叢集性頭痛和三叉神經(jīng)痛在內(nèi)的多種神經(jīng)相關(guān)疼痛的重要物質(zhì)，因此抑制CGRP有望改善偏頭痛的治療,。偏頭痛的治療一直是臨床難點(diǎn),，曲普坦類藥物并不能可靠地減少疾病復(fù)發(fā)，甚至在中國基本就未被臨床醫(yī)生接受,，而CGRP抑制劑則有望成為一個(gè)解決方案,。2018年FDA一口氣批準(zhǔn)了3個(gè)單抗類CGRP抑制劑，首先獲批的是安進(jìn)的Erenumab-aooe,，每月1次注射給藥可顯著降低偏頭痛發(fā)作頻次,；梯瓦的Fremanezumab-vfrm可實(shí)現(xiàn)每季度給藥一次，帶來更好的依從性,，同時(shí)臨床研究顯示給藥1次后偏頭痛月發(fā)作頻次從9.2次降低至5.3次,。此外，2018年獲批的該類藥物還有禮來的Galcanezumab-gnlm,。
對于ER+乳腺癌,，最常用的依然是內(nèi)分泌藥物治療，但對于耐藥人群往往缺乏有效治療手段,。不過,，CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)，為患者帶來了新的機(jī)會,。研究認(rèn)為,，CDK4/6抑制劑可阻斷CDK4/6激酶活性，恢復(fù)細(xì)胞周期控制,，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖,，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的擴(kuò)增。2015年,，輝瑞的哌柏西利獲得FDA的批準(zhǔn),，成為首個(gè)獲批的選擇性CDK4/6抑制劑，此后Ribociclib和Abemaciclib也相繼獲批,。
2018年，哌柏西利獲得NMPA的批準(zhǔn),。與來曲唑等內(nèi)分泌藥物相比,，哌柏西利中位無進(jìn)展生存期可以延長10個(gè)月,，同時(shí)對于耐藥患者而言，哌柏西利無疑也是一個(gè)機(jī)會,。
2018年,，國內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)的抗艾藥物前沿生物的艾博衛(wèi)泰獲得了NMPA的批準(zhǔn)，該藥被定為一線藥物無效的二線藥物選擇,，并且只需每周給藥1次,。但考慮到需要聯(lián)合多種每日需給藥的其他藥物，故依從性提升有限,。
對于艾滋病患者而言,，基于恩曲他濱聯(lián)合丙酚替諾福韋（& FTC+TAF& ）為主的治療方案已成為一線治療選擇。而隨著吉利德的抗艾滋病& 四合一& 藥物艾考恩丙替獲批,，國內(nèi)艾滋病患者有了更好的治療藥物,。作為目前全球最暢銷的抗艾藥物，艾考恩丙替除了包含& FTC+TAF& ,，還包括整合酶抑制劑艾維雷韋以及抗癌增效劑Cobicistat,。
2018年，F(xiàn)DA則批準(zhǔn)了吉利德的更新一款抗艾滋病藥物Biktarvy,。該藥同樣以& FTC+TAF& 為基礎(chǔ),，但與& 四合一& 不同，該藥選擇新一代整合酶抑制劑Bictegravir,。與艾維雷韋相比,，Bictegravir擁有更好的抗耐藥屬性、半衰期更長,，同時(shí)不需要抗癌增效劑,，故該藥是目前最理想的抗艾藥物之一。鑒于此,，2018年一項(xiàng)市場分析結(jié)果預(yù)測到2024年Biktarvy將成為全球最暢銷的抗艾藥物,，年銷售額達(dá)61億美元。
2018年,，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了一個(gè)抗艾滋病的單克隆抗體Ibalizumab-uiyk,。該藥是中國臺灣的制藥企業(yè)中裕開發(fā)的產(chǎn)品，通過結(jié)合體內(nèi)CD4免疫細(xì)胞從而阻止HIV對CD4的攻擊,，對于一線藥物耐藥的患者而言,，Ibalizumab-uiyk是一個(gè)新的選擇。
自1999年FDA批準(zhǔn)扎那米韋和奧司他韋后,，盡管在全球范圍內(nèi)又爆發(fā)了多次大規(guī)模的流感疫情,，然而一直沒有更為有效的治療藥物，對于達(dá)菲耐藥后的選擇,，并未有太好的解決辦法,。
不過,，2018年鹽野義研發(fā)的Baloxavir marboxil將成為20年來FDA批準(zhǔn)的首個(gè)創(chuàng)新抗流感藥物。研究結(jié)果顯示,，與奧司他韋相比,，Baloxavir marboxil起效更快并且可以有效殺滅抗奧司他韋流感病毒，同時(shí)每日只需給藥1次,。為了進(jìn)一步增強(qiáng)羅氏在流感領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位,，羅氏也與鹽野義達(dá)成協(xié)議，獲得Baloxavir marboxil除日本以及中國臺灣外其余市場的開發(fā)銷售權(quán)益,。
宮頸癌疫苗有可能是國內(nèi)大眾最為關(guān)注和最具話題的新藥品種,，甚至可以說，宮頸癌疫苗在中國的申報(bào)上市推動(dòng)了中國藥品申報(bào)領(lǐng)域改革,。從二價(jià)疫苗在中國的8年研發(fā)歷程,，到九價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗8天過會，體現(xiàn)了藥監(jiān)部門對于藥品進(jìn)口審核思路的大幅變革,。鑒于九價(jià)疫苗更為全面的保護(hù)性,，因此對于國內(nèi)適齡女性而言，首選的宮頸癌疫苗自然是九價(jià)疫苗,。九價(jià)疫苗上市后,，大眾都關(guān)心什么時(shí)候可以使用該產(chǎn)品，而目前九價(jià)疫苗的供給還存在巨大問題,，不久前深圳市第二批九價(jià)疫苗接種搖號結(jié)果& 中簽率& 僅為1.21%,。
Larotrectinib是最近醫(yī)學(xué)網(wǎng)站甚至普通大眾朋友圈刷屏的品種。Larotrectinib的上市使得其研發(fā)公司LOXO Oncology（日前剛被禮來高價(jià)收購）的股價(jià)短時(shí)間從10美元漲到200美元。2018年NEJM的一篇關(guān)于Larotrectinib的研究顯示,，該藥針對帶有NTRK融合基因的癌癥患者有效率為75%,；用藥一年之后，在有效的患者中,，71%的患者依然有效,。NTRK基因（神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶基因）被認(rèn)為是一種癌變基因，可以編碼TRK家族蛋白,，而TRK蛋白的高表達(dá)往往與癌癥密切相關(guān),。Larotrectinib作為首個(gè)獲批的TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，可以有效抑制TRK蛋白表達(dá),，故對于存在NTRK融合基因的惡性腫瘤都有強(qiáng)大的治療效果,。有研究顯示，對于存在NTRK融合基因的兒童腫瘤患者有效率甚至高達(dá)93%,。不過,，盡管Larotrectinib是一個(gè)突破性創(chuàng)新品種，卻并非朋友圈上宣稱的& 神藥& ,，耐藥是一個(gè)值得關(guān)注的問題,。更為重要的是，該藥的覆蓋人群非常狹窄,，存在NTRK融合基因的癌癥人群比例很可能不及1.5%,。
對于& 肝友& 們而言,，2018年有多個(gè)非常有突破性價(jià)值的品種獲批,，最受關(guān)注的無疑是丙酚替諾福韋，也就是醫(yī)生和部分乙肝患者期待的TAF,。
替諾福韋作為高耐藥基因核苷類似物已經(jīng)成為乙肝治療的重要選擇,，但其存在的腎毒性和骨髓毒性會影響產(chǎn)品的長期使用。與替諾福韋相比,，TAF在血漿中的穩(wěn)定性更好,，達(dá)到細(xì)胞內(nèi)相同活性代謝產(chǎn)物（TFV-DP）濃度所需的給藥劑量TAF不及替諾福韋的1/10，從而大幅降低了給藥劑量,。144周的長期臨床觀察也顯示,，盡管兩藥的抗病毒作用相近，但TAF具有更高的腎臟和骨髓安全性,。
2018年,，除了TAF，吉利德的另一個(gè)肝病藥物索磷布韋維帕他韋也獲批進(jìn)入中國,。索磷布韋維帕他韋也就是一般被稱為的& 吉三代& ,，與索磷布韋以及& 吉二代& （索磷布韋雷迪帕韋）相比，& 吉三代& 作為全基因型丙肝用藥,，可以針對所有丙肝人群,，擁有更廣的適用人群,。同時(shí)，& 吉三代& 也是目前國內(nèi)唯一的全基因型丙肝單一口服制劑,，更便于臨床使用,。目前影響該產(chǎn)品使用最關(guān)鍵因素應(yīng)該是售價(jià)和醫(yī)保。
在國內(nèi),，肝癌多數(shù)都是病毒性肝炎誘發(fā)的,，因此對于晚期& 肝友& 而言，也非常關(guān)注靶向抗肝癌藥物,。2018年衛(wèi)材的侖伐替尼在美國增加獲批了肝細(xì)胞癌（HCC）適應(yīng)癥,，國內(nèi)原發(fā)性肝細(xì)胞癌也同年獲批，成為近十余年來第一個(gè)獲批的針對肝癌的靶向藥物,。侖伐替尼屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,，對VEGFR、PDGFR,、cKit等均有作用,。針對中國肝癌人群的臨床研究結(jié)果顯示，與對照組索拉非尼相比,，OS和mPFS提升超過5個(gè)月,，客觀緩解率更是達(dá)到21.5%，顯著高于索拉非尼的8.3%,。對于國內(nèi)廣大乙肝相關(guān)性肝癌,，侖伐替尼無疑是一個(gè)更可靠的治療藥物。
肺癌的發(fā)生與一系列基因異常突變有關(guān),，其中最常見的無疑是EGFR,。當(dāng)然，ALK也是目前較為關(guān)注的一個(gè)位點(diǎn),，約5%的肺癌被認(rèn)為與ALK突變有關(guān),。克唑替尼是第一個(gè)獲批的ALK抑制劑,，對ALK突變的肺癌有不錯(cuò)的治療效果,，但對于腦轉(zhuǎn)移控制以及耐藥問題解決并不理想。
在此背景下,，2018年塞瑞替尼和阿來替尼兩個(gè)第二代ALK抑制劑相繼獲得中國藥監(jiān)局批準(zhǔn),。與克唑替尼相比，塞瑞替尼和阿來替尼擁有更高的靶向性,，同時(shí)對于腦轉(zhuǎn)移和耐藥有更好的控制,，無進(jìn)展生存期也顯著延長。
除此之外，2018年FDA還批準(zhǔn)了被譽(yù)為第三代ALK抑制劑的Lorlatinib,。該藥可以更好地通過血腦屏障,，加強(qiáng)對于肺癌腦轉(zhuǎn)移的控制，顱內(nèi)緩解率可以達(dá)到75%,。對于首次采用ALK抑制劑治療的患者,，Lorlatinib的客觀緩解率甚至可以達(dá)到90%，是目前作用最強(qiáng)大的ALK抑制劑,。對于輝瑞來說,，Lorlatinib有望重新奪取由于二代藥物替換克唑替尼導(dǎo)致其丟失的ALK抑制劑藥物市場。
2018年,，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了1個(gè)PD-1類藥物,，即再生元的PD-L1單抗Cemiplimab；而NMPA一共批準(zhǔn)了4個(gè)PD-1抑制劑,，對于國內(nèi)臨床醫(yī)生而言,，幾乎同一時(shí)間就有了4個(gè)PD-1藥物可供選擇。
2018年6月,，納武利尤單抗（也就是& O藥& ）率先獲得了NMPA的審批,，成為首個(gè)在國內(nèi)上市的PD-1抑制劑。1個(gè)月后,，帕博利珠單抗（也就是& K藥& ）緊跟著獲批,。兩個(gè)藥物將繼續(xù)在中國展開& OK& 之爭?？紤]到中國患者的承受力,，加之國產(chǎn)PD-1的競爭，& O藥& & K藥& 進(jìn)入中國都采取了較低定價(jià)策略,，其定價(jià)顯著低于美國,，同時(shí)輔助的贈(zèng)藥活動(dòng)可以進(jìn)一步降低醫(yī)療負(fù)擔(dān),。
2018年的最后1個(gè)月,，君實(shí)生物的特瑞普利單抗以及信達(dá)生物的信迪利單抗獲得了NMPA的批準(zhǔn)。相比于2014年納武利尤單抗獲批上市,，其差距僅有4年,，這也顯示出中國自主創(chuàng)新藥正在加快追趕全球的步伐。
不過,，對于那些還在布局并且產(chǎn)品甚至都還沒獲得臨床批件的企業(yè)而言,，PD-1過熱已經(jīng)不可避免，未來PD-1領(lǐng)域?qū)⒂胁簧儆?個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品,，自主創(chuàng)新藥還有10余個(gè)處于臨床研究階段的品種,。因此，如果沒有差異化的優(yōu)勢，進(jìn)入該領(lǐng)域無疑將困難重重,。
血小板減少癥包括原發(fā)及繼發(fā)性,，其中原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是最常見的疾病類型。盡管對于多數(shù)病人,，免疫球蛋白以及皮質(zhì)激素是有效的治療方案,，但依然有眾多患者對這些藥物不敏感或不耐受，因此臨床也非常期待其他治療藥物,。
2018年,，NMPA批準(zhǔn)了艾曲泊帕，該藥是首個(gè)在國內(nèi)獲批的口服非肽類促血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）,。實(shí)際上,，該藥在2008年就獲得了FDA的批準(zhǔn)，用于ITP的治療,。
2018年FDA則批準(zhǔn)了3個(gè)血小板減少癥用藥,，其中兩個(gè)藥物被認(rèn)為是第二代TPO-RA，分別是鹽野義的Lusutrombopag以及多瓦制藥的Avatrombopag,，其中后者已經(jīng)被復(fù)星引入中國,。
而鑒于包括ITP在內(nèi)的多種血小板減少癥更主要的原因不是血小板生成不足，而是血小板被破壞,，因此另一個(gè)獲批的Fostamatinib值得期待,。Fostamatinib是口服Syk抑制劑，通過阻斷抗血小板自身抗體從而阻止其破壞患者血小板,?？紤]到起效時(shí)間，該藥應(yīng)該主要針對慢性血小板減少癥,。
單克隆抗體在腫瘤,、血液及自身免疫領(lǐng)域已經(jīng)成為重要的治療藥物。此外,，在一些慢性多發(fā)病領(lǐng)域,，單抗的研發(fā)也比較活躍。隨著新藥獲批,，高膽固醇血癥以及偏頭痛領(lǐng)域也都跨入單抗治療時(shí)代,。
2018年8月，安進(jìn)的依洛尤單抗獲得NMPA的批準(zhǔn),，較其美國獲批晚了恰好3年,。該藥是首個(gè)在國內(nèi)獲批的PCSK9抑制劑。面對越來越多的高血脂患者,，他汀類藥物也有些力不從心,，對于部分他汀類藥物效果不佳的人群,，新機(jī)制藥物無疑是一個(gè)期望。PCSK9是人肝細(xì)胞中存在的一種蛋白酶,，抑制PCSK9可以有效降低患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）,。
降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是體內(nèi)一種活性肽，與一系列疼痛都有關(guān)系,，并且CGRP也被認(rèn)為是誘發(fā)包括偏頭痛,、叢集性頭痛和三叉神經(jīng)痛在內(nèi)的多種神經(jīng)相關(guān)疼痛的重要物質(zhì)，因此抑制CGRP有望改善偏頭痛的治療,。偏頭痛的治療一直是臨床難點(diǎn),，曲普坦類藥物并不能可靠地減少疾病復(fù)發(fā)，甚至在中國基本就未被臨床醫(yī)生接受,，而CGRP抑制劑則有望成為一個(gè)解決方案,。2018年FDA一口氣批準(zhǔn)了3個(gè)單抗類CGRP抑制劑，首先獲批的是安進(jìn)的Erenumab-aooe,，每月1次注射給藥可顯著降低偏頭痛發(fā)作頻次,；梯瓦的Fremanezumab-vfrm可實(shí)現(xiàn)每季度給藥一次，帶來更好的依從性,，同時(shí)臨床研究顯示給藥1次后偏頭痛月發(fā)作頻次從9.2次降低至5.3次,。此外，2018年獲批的該類藥物還有禮來的Galcanezumab-gnlm,。
對于ER+乳腺癌,，最常用的依然是內(nèi)分泌藥物治療，但對于耐藥人群往往缺乏有效治療手段,。不過,，CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)，為患者帶來了新的機(jī)會,。研究認(rèn)為,，CDK4/6抑制劑可阻斷CDK4/6激酶活性，恢復(fù)細(xì)胞周期控制,，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖,，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的擴(kuò)增。2015年,，輝瑞的哌柏西利獲得FDA的批準(zhǔn),，成為首個(gè)獲批的選擇性CDK4/6抑制劑，此后Ribociclib和Abemaciclib也相繼獲批,。
2018年，哌柏西利獲得NMPA的批準(zhǔn),。與來曲唑等內(nèi)分泌藥物相比,，哌柏西利中位無進(jìn)展生存期可以延長10個(gè)月,，同時(shí)對于耐藥患者而言，哌柏西利無疑也是一個(gè)機(jī)會,。
2018年,，國內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)的抗艾藥物前沿生物的艾博衛(wèi)泰獲得了NMPA的批準(zhǔn)，該藥被定為一線藥物無效的二線藥物選擇,，并且只需每周給藥1次,。但考慮到需要聯(lián)合多種每日需給藥的其他藥物，故依從性提升有限,。
對于艾滋病患者而言,，基于恩曲他濱聯(lián)合丙酚替諾福韋（& FTC+TAF& ）為主的治療方案已成為一線治療選擇。而隨著吉利德的抗艾滋病& 四合一& 藥物艾考恩丙替獲批,，國內(nèi)艾滋病患者有了更好的治療藥物,。作為目前全球最暢銷的抗艾藥物，艾考恩丙替除了包含& FTC+TAF& ,，還包括整合酶抑制劑艾維雷韋以及抗癌增效劑Cobicistat,。
2018年，F(xiàn)DA則批準(zhǔn)了吉利德的更新一款抗艾滋病藥物Biktarvy,。該藥同樣以& FTC+TAF& 為基礎(chǔ),，但與& 四合一& 不同，該藥選擇新一代整合酶抑制劑Bictegravir,。與艾維雷韋相比,，Bictegravir擁有更好的抗耐藥屬性、半衰期更長,，同時(shí)不需要抗癌增效劑,，故該藥是目前最理想的抗艾藥物之一。鑒于此,，2018年一項(xiàng)市場分析結(jié)果預(yù)測到2024年Biktarvy將成為全球最暢銷的抗艾藥物,，年銷售額達(dá)61億美元。
2018年,，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了一個(gè)抗艾滋病的單克隆抗體Ibalizumab-uiyk,。該藥是中國臺灣的制藥企業(yè)中裕開發(fā)的產(chǎn)品，通過結(jié)合體內(nèi)CD4免疫細(xì)胞從而阻止HIV對CD4的攻擊,，對于一線藥物耐藥的患者而言,，Ibalizumab-uiyk是一個(gè)新的選擇。
自1999年FDA批準(zhǔn)扎那米韋和奧司他韋后,，盡管在全球范圍內(nèi)又爆發(fā)了多次大規(guī)模的流感疫情,，然而一直沒有更為有效的治療藥物，對于達(dá)菲耐藥后的選擇,，并未有太好的解決辦法,。
不過,，2018年鹽野義研發(fā)的Baloxavir marboxil將成為20年來FDA批準(zhǔn)的首個(gè)創(chuàng)新抗流感藥物。研究結(jié)果顯示,，與奧司他韋相比,，Baloxavir marboxil起效更快并且可以有效殺滅抗奧司他韋流感病毒，同時(shí)每日只需給藥1次,。為了進(jìn)一步增強(qiáng)羅氏在流感領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位,，羅氏也與鹽野義達(dá)成協(xié)議，獲得Baloxavir marboxil除日本以及中國臺灣外其余市場的開發(fā)銷售權(quán)益,。
