醫(yī)藥網3月13日訊 藥用輔料是具有賦形、充當載體,、提高藥品穩(wěn)定性,、增溶、助溶,、緩控釋等重要功能,，是可能會影響到制劑質量、安全性和有效性的重要成分,。按作用和用途分類,，藥用輔料分為：①注射劑：藥用輔料是抗氧化劑、助溶劑和等滲調節(jié)劑等,；②口服固體類制劑：藥用輔料是潤滑劑,、填充劑、粘合劑和稀釋劑等,；③口服液體制劑：藥用輔料是分散劑,、穩(wěn)定劑和助懸劑等；④外用藥,，藥用輔料是抗粘著劑,、矯味劑、拋射劑等,。
一,、藥用輔料發(fā)展的機遇
圖1：藥用輔料在制劑開發(fā)中的舉足輕重
1.藥用輔料前景與關鍵基礎性作用日益凸顯
我國制劑的開發(fā)路徑慣有& 重原料藥,，輕輔料，& 觀念,，大規(guī)模發(fā)展原料藥產業(yè)之時,，藥用輔料產業(yè)的重視度尚顯不足。我國藥用輔料起步較晚,，在整個藥品制劑產值中占比在3-5%,，2017年我國藥用輔料市場規(guī)模約1193億元?？v觀國際,，國外藥用輔料占整個藥品制劑產值的10-20%，到2023年全球藥用輔料市場預計達到853億美元,。我國藥用輔料市場具有廣闊發(fā)展空間,，在政策鼓勵發(fā)展高端制劑大背景下，原料藥倡導綠色化發(fā)展,，藥用輔料高質量發(fā)展勢在必行,。
2.政策接軌國際聚焦藥用輔料高質量發(fā)展
一方面國家對藥用輔料行業(yè)發(fā)展重視逐步提高。國務院發(fā)布《生物產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》,，明確藥用輔料在藥品發(fā)展領域關鍵基礎性作用,；2016年，國家工信部發(fā)布《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》,，強調要支持新型藥用輔料的開發(fā)和應用。另一方面,，藥用輔料行業(yè)的監(jiān)管體系日漸規(guī)范,。《中國藥典》（2015年版）首次將藥用輔料單獨成冊,，并增加《藥用輔料功能性指標指導原則》,，助推藥用輔料行業(yè)的規(guī)范發(fā)展；2016年,，國家藥品監(jiān)管總局出臺《關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》,，將藥用輔料由單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批，標志著藥用輔料的管理從批文時代進入文檔管理時代,，與國際藥用輔料管理制度接軌,。
3.制劑創(chuàng)新驅動新型藥用輔料發(fā)展大時代
在鼓勵藥品創(chuàng)新發(fā)展的背景下，藥物制劑正向高效,、速效,、長效和服用劑量小、毒副作用小的方向發(fā)展,，口服速釋,、緩控釋等口服調釋給藥系統,，脂質體、脂微球,、納米制劑等新型注射給藥系統,，經皮和粘膜給藥系統，兒童等特殊人群適用劑型等新型高端制劑技術成為趨勢,，新型藥用輔料在高端藥物制劑的開發(fā)生產中起到決定性作用,。
4.一致性評價推動藥用輔料規(guī)范化發(fā)展
仿制藥一致性評價的開展，要求仿制藥應與原研藥的質量和療效一致,，而藥用輔料是保證藥物以一定的程序選擇性運送到特定組織部位,，并控制藥物的釋放速度，是直接影響體外溶出曲線和體內生物等效性的重要因素,。因此,，一致性評價的推行，促使企業(yè)對藥用輔料的質量要求提升,，由追求低成本向高質量,、高穩(wěn)定性改變，在選擇輔料時更加關注輔料生產是否規(guī)范,、質量是否穩(wěn)定,、各項指標是否達標。因此,，參比制劑使用的輔料成為仿制藥企業(yè)的首選,。隨著通過一致性評價品種銷量的增加，以及通過一致性評價藥物數量的增加,，將推動國內輔料行業(yè)從低端大宗輔料加速向精細化高端輔料的轉型升級,。
二、藥用輔料發(fā)展的挑戰(zhàn)
圖2：我國藥用輔料發(fā)展四大挑戰(zhàn)
1. 接軌國際的標準體系待優(yōu)化
《中國藥典》是我國藥用輔料研發(fā),、生產應遵循的法定技術標準,，是我國藥用輔料行業(yè)規(guī)范化、標準化發(fā)展的重要技術標準,。目前,，我國正在使用的藥用輔料數量為540余種，藥典收納的輔料標準已從2010年版的132種增加到2015版的270種,。美國和歐洲正在使用的藥用輔料品種數量分別約為1500種,、3000種，收錄的藥用輔料標準分別約為750種和1500種,，數量和標準量遠遠高于我國,。此外，很多新型藥用輔料在國外已廣泛應用,，但是國內尚無注冊,。因此,，在品種數和規(guī)格型號上，我國藥用輔料標準都有很大的拓展空間,。
2.實現進口替代待多重布局
我國大宗藥用輔料基本能滿足國內需求,，但質量標準與國外存在差距；復雜,、新型藥用輔料則具有較強的進口依賴性,。目前，國外藥用輔料在我國的注冊數量共144種,，注冊品種數最多的為微晶纖維素和乳糖,，進口藥用輔料最大的生產地為德國和美國，其次是日本,。對高端制劑的開發(fā),，藥用輔料供應已成為我國制藥企業(yè)的一個不小的痛點。近年來,，我國開始布局生產新型輔料,，新建天津新藥用輔料基地、珠海凝膠產業(yè)化基地,?？傮w而言，新型品種仍然較少,，規(guī)格,、劑型遠遠不能適應新劑型的開發(fā)生產以及提高藥物制劑質量的要求。因此,，必須布局新型輔料的研究與開發(fā),，成為推動國內輔料行業(yè)的一號工程。
3.技術門檻與研發(fā)投入待突破
新型藥用輔料的生產對技術要求較高,。藥用輔料的生產是從化工粗品到輔料精品的煉制過程，國內化工企業(yè)生產藥用輔料技術多不成熟,，專門生產藥用輔料的企業(yè)研發(fā)投入不足,，并且質量管理較為滯后。很多大分子藥用輔料質量檢驗僅停留在理化性質的簡單鑒別,，缺少對功能性指標的鑒別與檢測,。復雜和新型輔料多由生產技術較成熟的國際大型化工企業(yè)生產，主要供應商包括陶氏杜邦,、巴斯夫,、瓦克化學、亞什蘭,、阿科瑪,、贏創(chuàng)等,。因此，我國藥用輔料技術突破任重道遠,。
4.上下游產業(yè)鏈閉環(huán)待打通
我國藥用輔料行業(yè)呈現& 兩極化& ,。受資金和技術限制，國產藥用輔料產品多處于低端市場,，工藝簡單,，對技術要求低，產品競爭激烈,。對工藝復雜,、技術要求高、質量要求高的新型和復雜產品則供給不足,。我國藥用輔料生產企業(yè)共約470家,，多分布在環(huán)渤海、長三角和珠三角地區(qū),，山東,、江蘇、廣東和河北是藥用輔料生產企業(yè)的聚集省份,。專門從事輔料生產的企業(yè)一般從食品添加劑企業(yè)和化工企業(yè)轉型而來,，普遍規(guī)模小，產品單一,、規(guī)范化程度差,。目前，我國規(guī)模較大的藥用輔料生產企業(yè)有湖南爾康制藥,、山河藥輔,、黃山膠囊、紅日制藥等,，但四家企業(yè)在藥用輔料行業(yè)的市場份額不足5%,。整體而言，國內藥用輔料上下游產業(yè)鏈條銜接性差,，尚未形成化工企業(yè)-輔料企業(yè)-制藥企業(yè)或化工企業(yè)-制藥企業(yè)的產業(yè)鏈銜接,。
三、藥用輔料的發(fā)展方向
筆者認為,，隨著制劑研發(fā)創(chuàng)新和質量要求不斷提升,，新型輔料將是我國藥用輔料今后重點發(fā)展方向。新型藥用輔料的開發(fā)方向主要有：一是全新藥用輔料的開發(fā),；二是現有輔料二次開發(fā)新規(guī)格,；三是預混輔料的開發(fā)。全新輔料和新規(guī)格輔料的研發(fā)周期長,、風險大,、投入大,、回報率低。預混輔料是將多種單一輔料按一定配方比例,，以一定的生產工藝預先混合均勻,，作為一個輔料整體在制劑中使用，具有特定的配方組成,、多種功能的集合,、時間和成本的節(jié)約等特點。因此,，預混輔料的開發(fā)是新型藥用輔料研發(fā)應用的優(yōu)選路徑,。
隨著制度體系和標準體系的逐漸完善，行業(yè)的專業(yè)化程度,、規(guī)?；潭戎饾u提升，未來我國藥用輔料行業(yè)將逐步進入成熟階段,。在數量上,，我國藥用輔料使用品種數和規(guī)格型號有較大增長空間；在質量上,，一致性評價的推行將帶來輔料進口增加以及國內輔料市場的規(guī)范化,，加速行業(yè)轉型升級。在新制劑開發(fā)的創(chuàng)新驅動下,，加快推動國內輔料行業(yè)與國際接軌勢在必行,。
圖3：我國新型藥用輔料三大開發(fā)方向
圖1：藥用輔料在制劑開發(fā)中的舉足輕重
1.藥用輔料前景與關鍵基礎性作用日益凸顯
我國制劑的開發(fā)路徑慣有& 重原料藥,，輕輔料，& 觀念,，大規(guī)模發(fā)展原料藥產業(yè)之時,，藥用輔料產業(yè)的重視度尚顯不足。我國藥用輔料起步較晚,，在整個藥品制劑產值中占比在3-5%,，2017年我國藥用輔料市場規(guī)模約1193億元?？v觀國際,，國外藥用輔料占整個藥品制劑產值的10-20%，到2023年全球藥用輔料市場預計達到853億美元,。我國藥用輔料市場具有廣闊發(fā)展空間,，在政策鼓勵發(fā)展高端制劑大背景下，原料藥倡導綠色化發(fā)展,，藥用輔料高質量發(fā)展勢在必行,。
2.政策接軌國際聚焦藥用輔料高質量發(fā)展
一方面國家對藥用輔料行業(yè)發(fā)展重視逐步提高。國務院發(fā)布《生物產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》,，明確藥用輔料在藥品發(fā)展領域關鍵基礎性作用,；2016年，國家工信部發(fā)布《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》,，強調要支持新型藥用輔料的開發(fā)和應用。另一方面,，藥用輔料行業(yè)的監(jiān)管體系日漸規(guī)范,。《中國藥典》（2015年版）首次將藥用輔料單獨成冊,，并增加《藥用輔料功能性指標指導原則》,，助推藥用輔料行業(yè)的規(guī)范發(fā)展；2016年,，國家藥品監(jiān)管總局出臺《關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》,，將藥用輔料由單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批，標志著藥用輔料的管理從批文時代進入文檔管理時代,，與國際藥用輔料管理制度接軌,。
3.制劑創(chuàng)新驅動新型藥用輔料發(fā)展大時代
在鼓勵藥品創(chuàng)新發(fā)展的背景下，藥物制劑正向高效,、速效,、長效和服用劑量小、毒副作用小的方向發(fā)展,，口服速釋,、緩控釋等口服調釋給藥系統,，脂質體、脂微球,、納米制劑等新型注射給藥系統,，經皮和粘膜給藥系統，兒童等特殊人群適用劑型等新型高端制劑技術成為趨勢,，新型藥用輔料在高端藥物制劑的開發(fā)生產中起到決定性作用,。
4.一致性評價推動藥用輔料規(guī)范化發(fā)展
仿制藥一致性評價的開展，要求仿制藥應與原研藥的質量和療效一致,，而藥用輔料是保證藥物以一定的程序選擇性運送到特定組織部位,，并控制藥物的釋放速度，是直接影響體外溶出曲線和體內生物等效性的重要因素,。因此,，一致性評價的推行，促使企業(yè)對藥用輔料的質量要求提升,，由追求低成本向高質量,、高穩(wěn)定性改變，在選擇輔料時更加關注輔料生產是否規(guī)范,、質量是否穩(wěn)定,、各項指標是否達標。因此,，參比制劑使用的輔料成為仿制藥企業(yè)的首選,。隨著通過一致性評價品種銷量的增加，以及通過一致性評價藥物數量的增加,，將推動國內輔料行業(yè)從低端大宗輔料加速向精細化高端輔料的轉型升級,。
二、藥用輔料發(fā)展的挑戰(zhàn)
圖2：我國藥用輔料發(fā)展四大挑戰(zhàn)
1. 接軌國際的標準體系待優(yōu)化
《中國藥典》是我國藥用輔料研發(fā),、生產應遵循的法定技術標準,，是我國藥用輔料行業(yè)規(guī)范化、標準化發(fā)展的重要技術標準,。目前,，我國正在使用的藥用輔料數量為540余種，藥典收納的輔料標準已從2010年版的132種增加到2015版的270種,。美國和歐洲正在使用的藥用輔料品種數量分別約為1500種,、3000種，收錄的藥用輔料標準分別約為750種和1500種,，數量和標準量遠遠高于我國,。此外，很多新型藥用輔料在國外已廣泛應用,，但是國內尚無注冊,。因此,，在品種數和規(guī)格型號上，我國藥用輔料標準都有很大的拓展空間,。
2.實現進口替代待多重布局
我國大宗藥用輔料基本能滿足國內需求,，但質量標準與國外存在差距；復雜,、新型藥用輔料則具有較強的進口依賴性,。目前，國外藥用輔料在我國的注冊數量共144種,，注冊品種數最多的為微晶纖維素和乳糖,，進口藥用輔料最大的生產地為德國和美國，其次是日本,。對高端制劑的開發(fā),，藥用輔料供應已成為我國制藥企業(yè)的一個不小的痛點。近年來,，我國開始布局生產新型輔料,，新建天津新藥用輔料基地、珠海凝膠產業(yè)化基地,?？傮w而言，新型品種仍然較少,，規(guī)格,、劑型遠遠不能適應新劑型的開發(fā)生產以及提高藥物制劑質量的要求。因此,，必須布局新型輔料的研究與開發(fā),，成為推動國內輔料行業(yè)的一號工程。
3.技術門檻與研發(fā)投入待突破
新型藥用輔料的生產對技術要求較高,。藥用輔料的生產是從化工粗品到輔料精品的煉制過程，國內化工企業(yè)生產藥用輔料技術多不成熟,，專門生產藥用輔料的企業(yè)研發(fā)投入不足,，并且質量管理較為滯后。很多大分子藥用輔料質量檢驗僅停留在理化性質的簡單鑒別,，缺少對功能性指標的鑒別與檢測,。復雜和新型輔料多由生產技術較成熟的國際大型化工企業(yè)生產，主要供應商包括陶氏杜邦,、巴斯夫,、瓦克化學、亞什蘭,、阿科瑪,、贏創(chuàng)等,。因此，我國藥用輔料技術突破任重道遠,。
4.上下游產業(yè)鏈閉環(huán)待打通
我國藥用輔料行業(yè)呈現& 兩極化& ,。受資金和技術限制，國產藥用輔料產品多處于低端市場,，工藝簡單,，對技術要求低，產品競爭激烈,。對工藝復雜,、技術要求高、質量要求高的新型和復雜產品則供給不足,。我國藥用輔料生產企業(yè)共約470家,，多分布在環(huán)渤海、長三角和珠三角地區(qū),，山東,、江蘇、廣東和河北是藥用輔料生產企業(yè)的聚集省份,。專門從事輔料生產的企業(yè)一般從食品添加劑企業(yè)和化工企業(yè)轉型而來,，普遍規(guī)模小，產品單一,、規(guī)范化程度差,。目前，我國規(guī)模較大的藥用輔料生產企業(yè)有湖南爾康制藥,、山河藥輔,、黃山膠囊、紅日制藥等,，但四家企業(yè)在藥用輔料行業(yè)的市場份額不足5%,。整體而言，國內藥用輔料上下游產業(yè)鏈條銜接性差,，尚未形成化工企業(yè)-輔料企業(yè)-制藥企業(yè)或化工企業(yè)-制藥企業(yè)的產業(yè)鏈銜接,。
三、藥用輔料的發(fā)展方向
筆者認為,，隨著制劑研發(fā)創(chuàng)新和質量要求不斷提升,，新型輔料將是我國藥用輔料今后重點發(fā)展方向。新型藥用輔料的開發(fā)方向主要有：一是全新藥用輔料的開發(fā),；二是現有輔料二次開發(fā)新規(guī)格,；三是預混輔料的開發(fā)。全新輔料和新規(guī)格輔料的研發(fā)周期長,、風險大,、投入大,、回報率低。預混輔料是將多種單一輔料按一定配方比例,，以一定的生產工藝預先混合均勻,，作為一個輔料整體在制劑中使用，具有特定的配方組成,、多種功能的集合,、時間和成本的節(jié)約等特點。因此,，預混輔料的開發(fā)是新型藥用輔料研發(fā)應用的優(yōu)選路徑,。
隨著制度體系和標準體系的逐漸完善，行業(yè)的專業(yè)化程度,、規(guī)?；潭戎饾u提升，未來我國藥用輔料行業(yè)將逐步進入成熟階段,。在數量上,，我國藥用輔料使用品種數和規(guī)格型號有較大增長空間；在質量上,，一致性評價的推行將帶來輔料進口增加以及國內輔料市場的規(guī)范化,，加速行業(yè)轉型升級。在新制劑開發(fā)的創(chuàng)新驅動下,，加快推動國內輔料行業(yè)與國際接軌勢在必行,。
圖3：我國新型藥用輔料三大開發(fā)方向
