本文為The Lancet雜志“脂質(zhì)與心臟病”專欄系列文章之三,，我們曾報道過該專欄HDL與心血管疾病關(guān)系（詳見高密度脂蛋白與心血管疾病預(yù)防的前生今世）,。此次我們將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向甘油三酯,，探討該指標(biāo)與心血管疾病的具體關(guān)系。以下為原文概述。
一、前言
在高密度脂蛋白（HDL）試驗(yàn)失敗后,，一部分研究者開始將注意力轉(zhuǎn)移到甘油三酯濃度與心血管相關(guān)性。流行病學(xué)及遺傳學(xué)證據(jù)也顯示升高甘油三酯,、殘余膽固醇及富含甘油三酯的脂蛋白或是心因性死亡及全因死亡率升高的另一種原因,。
我們可以在空腹及非空腹?fàn)顟B(tài)下檢測患者甘油三酯水平——2–10 mmol/L意味著患者心血管疾病風(fēng)險率升高，超過10mmol/L意味著急性胰腺炎及心血管疾病風(fēng)險率升高,。
雖然臨床幾乎沒有證據(jù)顯示降低甘油三酯水平可以帶來心血管治療收益,，但是研究者還是開發(fā)了降甘油三酯藥物，并開展了大型臨床試驗(yàn)為“降甘油三酯是否可以降低心血管疾病風(fēng)險率”這個問題提供決定性的證據(jù),。
二,、被忽視的指標(biāo)
25年前，高全膽固醇水平,、高LDL膽固醇水平以及甘油三酯輕中度升高都被認(rèn)為是心血管風(fēng)險因素,，因此臨床專家試圖降低上述所有指標(biāo)以期預(yù)防心血管疾病,。
另一方面,，臨床醫(yī)生觀察到殘余高脂血癥患者同時存在甘油三酯升高及心血管疾病癥狀，再加上相關(guān)流行病學(xué)證據(jù)及降甘油三酯試驗(yàn)證據(jù),，這一系列事件促使臨床醫(yī)生開始著手降低患者甘油三酯水平,。
同樣值得一提的是Zilversmit假說——該學(xué)說指出動脈粥樣病變多于餐后發(fā)生，而甘油三酯及參與載脂蛋白水平是動脈粥樣硬化的主要原因之一,。
但是此時LDL膽固醇獲得的關(guān)注更多,，而隨著他汀時代的降臨，沒有抓住“前他汀”時代研究熱潮（此時HDL是研究者的寵兒）的甘油三酯似乎已被遺忘,。但是隨著HDL試驗(yàn)的失敗,，研究者開始重新審視甘油三酯的心血管疾病防治意義,。
三、流行病證據(jù)
以下為甘油三酯與心血管疾病相關(guān)性的流行病學(xué)研究匯總,。
1.根據(jù)流行病學(xué)研究,，研究者認(rèn)為，輕中度甘油三酯升高（2–10 mmol/L）很可能會促進(jìn)動脈粥樣硬化,。
2.從20世紀(jì)90年代至今的meta分析及流行病研究都顯示甘油三酯升高與心血管疾病,、心梗及死亡率風(fēng)險升高相關(guān)，而且升高相同數(shù)值的甘油三酯,，女性風(fēng)險率升高幅度更大,，這或可從女性飲酒比例較少解釋。
3. 2009年新興危險因素協(xié)作組（Emerging Risk Factors Collaboration,，ERFC）的統(tǒng)計結(jié)果顯示,，甘油三酯水平平均升高2.8mmol/L可引起冠心病風(fēng)險升高，平均升高2.2mmol/L可引起缺血型卒中風(fēng)險率升高,。
四,、甘油三酯的意義
通過血脂測試，我們可以掌握血漿中兩個最為重要的脂質(zhì)指標(biāo)——膽固醇與甘油三酯,。但是這些脂質(zhì)并不溶于血漿,，而是由載脂蛋白攜帶。而富含甘油三酯的脂蛋白是體積最大的載脂蛋白,。
由于臨床原因,，血脂報告常規(guī)項(xiàng)包括HDL膽固醇、LDL膽固醇及殘余膽固醇,。我們將殘余膽固醇定義為所有富含甘油三酯的脂蛋白攜帶的膽固醇,，如空腹或非空腹?fàn)顟B(tài)下的殘余CM、VLDL及IDL水平,。部分實(shí)驗(yàn)室以VLDL替代殘余膽固醇項(xiàng),。
LDL膽固醇及殘余膽固醇可用于評估非HDL膽固醇及apoB水平，而殘余膽固醇水平可反映體內(nèi)甘油三酯情況,。一般來說,，殘余膽固醇水平升高與心血管疾病風(fēng)險升高相關(guān)。
哥本哈根人口研究入組人群中約27%個體存在低中度甘油三酯水平升高（2–10 mmol/L）,，僅有0.1%是重度甘油三酯水平升高（>10 mmol/L）,。剩余膽固醇方面，45%的入組人群處于0·5–1 mmol/L水平,，超過1mmol/L的比例為21%,。
引起甘油三酯水平升高的常見原因?yàn)轱嬀啤⒎逝旨疤悄虿≈委熐芳选?/p>
五、空腹與非空腹
傳統(tǒng)的血脂測試在患者空腹?fàn)顟B(tài)進(jìn)行,，現(xiàn)在依然有許多國家在沿用此法,。但是丹麥等國早在2009年就將非空腹血脂測試作為標(biāo)準(zhǔn)檢測。若患者非空腹甘油三酯＞4mmol/L,，醫(yī)生可要求患者加做空腹檢測,。
非空腹檢測的優(yōu)勢是患者血樣提取更為便捷，降脂治療及血脂監(jiān)控依從性得到提高,。而且由于多數(shù)人進(jìn)餐時間規(guī)律,，所以非空腹血脂或更為真實(shí)的反映了患者平均血脂水平。
支持空腹檢測的人們提出了以下幾點(diǎn)質(zhì)疑,，非空腹支持者給出了相應(yīng)回應(yīng)：
1.空腹?fàn)顟B(tài)下的甘油三酯水平更為穩(wěn)定,？
事實(shí)上，我們并沒有足夠的證據(jù)證實(shí)空腹檢測優(yōu)于非空腹,。
2.空腹檢測中的公式不適用于非空腹LDL膽固醇檢測,？
有研究已經(jīng)證實(shí)了該公式在非空腹及空腹都適用。
3.空腹檢測是臨床診斷常用手段,？
實(shí)際情況是血脂測試是唯一一項(xiàng)需空腹進(jìn)行的血液檢查項(xiàng)目,，現(xiàn)在甚至連空腹血糖都被糖化血紅蛋白濃度檢測所替代。
六,、甘油三酯與心血管疾病
眾多研究的證實(shí)已經(jīng)證實(shí),，甘油三酯可以被多數(shù)細(xì)胞代謝，而膽固醇卻不能,，因此富含甘油三酯的脂蛋白引起動脈粥樣硬化及心血管疾病風(fēng)險率升高的罪魁禍?zhǔn)资悄懝檀?，而不是甘油三酯?/p>
富含甘油三酯的脂蛋白屬于殘余膽固醇，而殘余膽固醇可以造成血管內(nèi)膜脂質(zhì)堆積,、低度炎癥,、促使泡沫細(xì)胞形成、加速動脈粥樣斑塊形成,、最后導(dǎo)致心血管疾病及死亡率升高,。
簡而言之，甘油三酯在這個過程更像是一個殘余膽固醇的生物標(biāo)記物——甘油三酯升高意味著殘余膽固醇升高,。
七,、遺傳學(xué)證據(jù)
一般來說低中度甘油三酯濃度升高是多個基因共同作用的結(jié)果,，超過30個基因在生活方式的影響下參與了該過程,。但是也存在罕見的常染色體隱性單基因病變造成的甘油三酯水平升高，現(xiàn)已探明的基因包括LPL,、APOC2、APOA5,、LMF1,、GPIHBP1與 GPD1,。
研究者對這些單基因遺傳疾病的探索一方面為相關(guān)疾病提供了治療依據(jù)，另一方面通過分析混雜因素較少的單功能基因異常闡明了甘油三酯水平升高與心血管疾病的關(guān)系,。
在多基因因素層面,，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）為甘油三酯水平升高與心血管疾病相關(guān)性提供了許多證據(jù)。
總之,，遺傳學(xué)研究的結(jié)果強(qiáng)有力的支持了“甘油三酯—心血管疾病”假說,，即甘油三酯水平升高或殘余膽固醇水平升高與心血管疾病風(fēng)險率升高相關(guān)，而HDL僅僅是該過程的一個“旁觀者”,。
八,、治療措施
在低中度甘油三酯升高的治療中，我們首先應(yīng)該排除引起甘油三酯水平升高的次要原因或?qū)ζ溥M(jìn)行對癥治療,。生活方式干預(yù)是接下來的重要治療手段,，多為控制患者體重。然后,，給予他汀治療控制患者血脂,。
如果患者甘油三酯水平經(jīng)過上述治療依然不理想，可加用貝特類藥物,。另外,，煙酸類藥物及魚油都可以降低甘油三酯水平，但是我們?nèi)圆荒艽_定其是否可以降低心血管疾病風(fēng)險率,?？刂蒲强梢杂绊?型糖尿病患者甘油三酯水平。
1.生活方式干預(yù)
對于低中度甘油三酯升高的患者來說,，控制體重?zé)o疑是最重要的生活方式干預(yù)手段,。通過體育鍛煉，患者可以消耗掉多余熱量,。攝入富含魚油的食物也可以降低甘油三酯水平,。
對于飲酒較多的患者，戒酒對于肝臟與甘油三酯水平都有積極意義,。
2.藥物治療
實(shí)際上還沒有一個大型研究真正關(guān)注過甘油三酯與心血管疾病風(fēng)險率的相關(guān)性,，而且多數(shù)血脂研究都將甘油三酯＞4.5mmol/L的患者納入排除標(biāo)準(zhǔn)。因此,，這些研究并不能說明降低甘油三酯是否可以控制心血管疾病風(fēng)險率,。
更為槽糕的是，以這些研究為樣本的meta分析使人們誤以為甘油三酯已經(jīng)得到了足夠的研究,，而且已被證實(shí)無效,。事實(shí)恰恰相反。
另一方面，已有研究初步探索了煙酸類藥物及貝特類藥物在心血管疾病方面的作用,，但是藥物治療證據(jù)有待完善,。
3.新的藥物靶點(diǎn)
遺傳學(xué)研究為控制甘油三酯提供了新的藥物靶點(diǎn)，包括載脂蛋白C3,、載脂蛋白A5及脂蛋白脂肪酶,。其中脂蛋白脂肪酶是甘油三酯代謝的關(guān)鍵酶，而載脂蛋白C3與載脂蛋白A5可以修飾脂蛋白脂肪酶,、影響其功能以及影響肝臟殘余膽固醇攝入,。
4.最新藥物治療方案
研究者正在開展大型臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證降低甘油三酯藥物的效果,，包括n - 3脂肪酸（魚油）,、載脂蛋白C3抑制劑LPL基因替代療法。
其他可能具有降甘油三酯功能的藥物或治療方案包括蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換酶酶枯草溶菌素9抑制劑,、微粒體甘油三酸酯蛋白抑制劑,、載脂蛋白B反義療法、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑,、過氧化物酶體增殖物受體激動劑以及甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶-1抑制劑。
