最近The Lancet雜志開辟專欄對HDL（HDL-C）與心血管疾病相關性的起源,、進展及前景進行了詳細闡述,。以下為文章概述，與讀者分享,。
前言
高密度脂蛋白（HDL）含有的膽固醇（HDL-C）與冠心病風險呈反比,，是預測心血管疾病風險的關鍵因素。盡管HDL具有預防動脈粥樣硬化作用,，但是研究者尚不了解HDL與動脈粥樣硬化的因果關系,。而人類遺傳學及相關臨床試驗的失敗經歷加劇了人們的疑惑。
盡管如此,，諸如膽固醇酯轉運蛋白（CETP）抑制劑等升高HDL-C濃度的藥物已經進入了后期臨床開發(fā)階段,，而包括膽固醇逆轉運等促HDL功能的治療方案也進入了早期臨床研究階段。
起源
20世紀60年代,，研究者通過超速離心法第一次分離出HDL,，并對描述了其性質。后來人們成功的在大樣本患者或大型流行病學研究中測量HDL（HDL-C）膽固醇含量從而分析HDL-C與冠心病相關性,，這很大程度歸功于含apoB脂蛋白沉淀技術方面的進步,。
弗雷明漢心臟研究（Framingham Heart Study）是第一個給出HDL-C與冠心病關系令人信服證據的臨床試驗。這些觀察性研究數(shù)據成為了著名 “好膽固醇HDL”理論的基石,，并促使臨床治療開始關注HDL,，傾向于升HDL-C治療。
HDL動脈粥樣硬化保護作用最早于20世紀80年代至90年代由一系列動物實驗數(shù)據得出,。這些臨床前數(shù)據與流行病學數(shù)據一致,，強化了HDL心血管保護假說，使HDL成為動脈粥樣硬化治療新方案的明星靶點,。
與此同時,，人們在血漿HDL-C濃度分子及生理調控機制方面有重大突破。全球實驗室通力合作得出了一個全面但可能尚不完整的HDL代謝途徑,。
1.HDL合成及成熟步驟如下：
（1）HDL起源于肝臟及小腸,，兩者可合成分泌apoA-Ⅰ。 apoA-Ⅰ經過短暫的脂質結合蛋白階段,，繼而與膽固醇磷脂轉運體ABCA1（ATP結合盒A1）結合,，后獲取脂質形成幼稚HDL，其中ABCA1主要由干細胞及腸細胞分泌,。
（2）HDL進一步富含甘油三酯的脂蛋白水解的脂質及載脂蛋白,，正是這一環(huán)節(jié)使HDL與甘油三酯呈負相關,。
（3）卵磷脂膽固醇酰基轉移酶（LCAT）作用于HDL的膽固醇,，生成膽固醇酯,，膽固醇酯是成熟HDL顆粒的核心成分。
2.兩條主要的HDL膽固醇酯代謝通路,，及一個次要通路,，如下：
（1）由肝臟組織或生成類固醇組織經HDL清道夫受體B1（SR-BⅠ）直接攝取。SR-BⅠ具有選擇性,，膽固醇酯代謝后,，apoA-Ⅰ解離,、循環(huán)再利用,。
（2）經血漿CETP運送至含apoB脂蛋白。CETP不僅剝離HDL顆粒膽固醇酯成分,，也促使HDL富含甘油三酸脂,。經CETP處理后HDL易受肝脂肪酶和內皮脂肪酶的脂肪分解修飾，進而形成較小HDL顆粒,，易于快速分解代謝,。
（3）次要通路位于腎臟，少量apoA-Ⅰ在脂質結合蛋白階段后經濾過作用入腎,，并最終由近端小管細胞分解,。
可以看出，HDL代謝分解是一個龐大的網絡系統(tǒng),，因此,，血漿HDL-C濃度是眾多步驟的共同作用結果，不應將其視為反向膽固醇轉運的衡量指標,。
部分醫(yī)學及環(huán)境因素可影響體HDL代謝,，如肥胖、2型糖尿病,、炎癥及吸煙等可降低HDL-C濃度,，而雌激素、甲狀腺激素,、運動鍛煉及酒精攝入可升高HDL-C,。
衍生
雖然HDL假說受到了一定的挑戰(zhàn)，但是其作為心血管疾病預測因素價值不可撼動,，這也是本文要強調的一點,。全球不同類型、數(shù)量眾多的研究一致證明HDL-C是心血管事件獨立預測因素,，且預測效能較強,。
在確診心血管疾病患者的二級預防方面,，研究者也提供強有力的證據證明HDL-C心血管事件預測作用。但是在他汀時代,，接受他汀治療患者的HDL-C與心血管事件的關系不甚清楚,，且各研究結論出入較大。
但是HDL-C在心血管風險模型中保持不變的中心地位說明HDL-C作為獨立心血管預測因素仍起到一定的作用,。無論是AHA/ACC指南,，還是歐洲指南都在其風險模型中肯定了HDL-C的風險預測重要地位。
有關HDL-C相關分析物的其他檢測方式也引發(fā)了人們的研究興趣,，而這些因素的預測能力能否超過HDL-C始終是研究熱點,。例如，許多研究比較了血漿apoA-Ⅰ,、HDL亞組分HDL2,、HDL3、HDL顆粒數(shù)量（HDL-P）等因素與HDL-C在心血管預測方面的效果,。
紛爭
HDL假說面對兩大挑戰(zhàn)——來自人類基因研究的數(shù)據及隨機對照試驗結果,。
1.人類基因研究
在人類基因研究方面，研究者研究了諸多造成血漿HDL-C降低的遺傳病,，包括apoA-Ⅰ,、ABCA1及LCAT等基因遺傳病。
研究者發(fā)現(xiàn)上述疾病雖然造成了患者HDL-C水平降低,，但是HDL-C減少與早發(fā)冠心病之間的相關性不明,，更有研究者指出一些遺傳病患者HDL-C降低，但是這并不會加劇患者的動脈粥樣硬化風險,。
另一方面,，近期對一些罕見突變的研究發(fā)現(xiàn)，雖然這些突變升高了患者HDL-C及apoA-Ⅰ濃度,，但是這些變化似乎與冠心病保護作用無相關性,。
2.失敗的臨床試驗
一些升HDL藥物的臨床試驗顯示，藥物并不能減少心血管事件,。雖然這些研究各有缺陷,，但是匯總分析的結果指出，HDL-C濃度本身未必能降低心血管疾病風險率,。
在“前他汀”時代研究者證明了煙酸類藥物可以升高HDL-C濃度,，顯著降低患者膽固醇水平，但是在近期開展的AIM-HIGH及HPS2-THRIVE研究中,，研究者在他汀背景下加用煙酸,，結果顯示煙酸并不能減少患者心血管事件。
有關HDL假說的質疑更多來自于CETP抑制劑的臨床經驗,。托徹普是第一個進入3期臨床試驗（ILLUMINATE研究）的CETP抑制劑,，但是因為托徹普組患者過高的冠心病發(fā)病率及死亡率,，該研究被迫過早收場。
研究者指出托徹普對血壓及激素生成等環(huán)節(jié)具有脫靶效應,，這或可解釋服用托徹普后,，患者雖然在HDL-C有所升高，但總體預后較差,。
更為糟糕還在后面,，達塞曲匹3期臨床試驗dal-OUTCOMES研究依然顯示CETP抑制劑不能帶來治療收益。
基于上述臨床試驗數(shù)據,，研究者現(xiàn)在更傾向于即使CETP抑制劑可以減少心血管事件,，其機制或是降低LDL-C水平，而不是升高HDL-C,。
變革
基于以上研究結果及各方意見,，研究者開始重組原有的HDL假說，并獲得了一個不同以往且更為精妙的理論——HDL功能假說,。新學說指出,，HDL功能與動脈粥樣硬化保護作用存在因果關系，而不是已往認為的HDL本身,，另一方面，HDL功能不能通過HDL-C濃度水平評估,。
作為HDL功能的一個重要方面,，HDL的促細胞膽固醇外排能力最為著名，得到的研究較多,，簡稱HDL膽固醇外排,。研究者發(fā)現(xiàn)調整HDL-C濃度后，HDL膽固醇外排與冠心病呈顯著負相關,，但仍需大型研究證實HDL膽固醇外排的預測作用,。
此外，巨噬細胞膽固醇逆向運輸,，HDL與apoA-Ⅰ的抗炎,、抗氧化等都是近幾年HDL功能假說的研究方向，研究者試圖證明這些因素與冠心病呈負相關,，而且是獨立于HDL-C之外的預測因素,。
未來
本文作者認為現(xiàn)在還不能假設升高HDL-C可以降低心血管事件風險，也不能說HDL-C降低會升高心血管事件風險,。但不是所有升HDL-C治療方案都注定要失敗,，方案的成敗取決于升高HDL的機制、對HDL功能的作用以及對其他脂蛋白的影響,。
一個最明顯的例子就是上述提及的CETP抑制劑“滑鐵盧事件”,，但是研究者發(fā)現(xiàn)CETP抑制劑降低了患者LDL-C及Lp（a）水平,，而且下一步試驗研究者應著眼于證實CETP抑制劑改善HDL功能的作用。
1.部分研究者將研究中心由升高HDL-C轉為探索逆向膽固醇轉運通路,，例如,，輸注含apoA-Ⅰ的重組HDL顆粒或脂質結合型HDL顆粒在臨床上已經取得了進展,。
理論上,，上調巨噬細胞外流通路具有動脈粥樣硬化保護作用，例如肝臟Ⅹ受體可在轉錄水平提高ABCA1及ABGA1水平,，研究證實肝臟Ⅹ受體激動劑可促進巨噬細胞逆向膽固醇轉運,，而且在動脈模型上抑制動脈粥樣硬化。但肝臟Ⅹ受體副作用為加重肝脂肪負荷,。
2.另一個治療方式為拮抗miRNA-33,。miRNA-33可以靶向作用于ABCA1及ABGA1，并降低其表達水平,。研究者發(fā)現(xiàn)在小鼠模型上拮抗miRNA-33可升高逆向膽固醇轉運并抑制動脈粥樣硬化,，在非靈長類動物模型表現(xiàn)出升高HDL-C作用。
3.提高LCAT活性也是HDL領域的研究熱點,。
結語
HDL-C是心血管疾病風險率的高效預測因素,，這點是無可辯駁的，其衍生物檢測尚帶研究支持,。舊時的HDL假說已經變得不合時宜,，而HDL功能假說方興未艾，需要進一步的研究論證,?；蛟S我們需要從新的角度理解HDL的心血管疾病保護作用。
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