最近The Lancet雜志開辟專欄對(duì)HDL（HDL-C）與心血管疾病相關(guān)性的起源、進(jìn)展及前景進(jìn)行了詳細(xì)闡述,。以下為文章概述,，與讀者分享。
前言
高密度脂蛋白（HDL）含有的膽固醇（HDL-C）與冠心病風(fēng)險(xiǎn)呈反比,，是預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素,。盡管HDL具有預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化作用，但是研究者尚不了解HDL與動(dòng)脈粥樣硬化的因果關(guān)系,。而人類遺傳學(xué)及相關(guān)臨床試驗(yàn)的失敗經(jīng)歷加劇了人們的疑惑,。
盡管如此，諸如膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑等升高HDL-C濃度的藥物已經(jīng)進(jìn)入了后期臨床開發(fā)階段,，而包括膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)等促HDL功能的治療方案也進(jìn)入了早期臨床研究階段,。
起源
20世紀(jì)60年代,，研究者通過超速離心法第一次分離出HDL，并對(duì)描述了其性質(zhì),。后來人們成功的在大樣本患者或大型流行病學(xué)研究中測量HDL（HDL-C）膽固醇含量從而分析HDL-C與冠心病相關(guān)性,，這很大程度歸功于含apoB脂蛋白沉淀技術(shù)方面的進(jìn)步。
弗雷明漢心臟研究（Framingham Heart Study）是第一個(gè)給出HDL-C與冠心病關(guān)系令人信服證據(jù)的臨床試驗(yàn),。這些觀察性研究數(shù)據(jù)成為了著名 “好膽固醇HDL”理論的基石,，并促使臨床治療開始關(guān)注HDL，傾向于升HDL-C治療,。
HDL動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用最早于20世紀(jì)80年代至90年代由一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得出,。這些臨床前數(shù)據(jù)與流行病學(xué)數(shù)據(jù)一致，強(qiáng)化了HDL心血管保護(hù)假說,，使HDL成為動(dòng)脈粥樣硬化治療新方案的明星靶點(diǎn),。
與此同時(shí)，人們?cè)谘獫{HDL-C濃度分子及生理調(diào)控機(jī)制方面有重大突破,。全球?qū)嶒?yàn)室通力合作得出了一個(gè)全面但可能尚不完整的HDL代謝途徑,。
1.HDL合成及成熟步驟如下：
（1）HDL起源于肝臟及小腸，兩者可合成分泌apoA-Ⅰ,。 apoA-Ⅰ經(jīng)過短暫的脂質(zhì)結(jié)合蛋白階段,，繼而與膽固醇磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCA1（ATP結(jié)合盒A1）結(jié)合，后獲取脂質(zhì)形成幼稚HDL,，其中ABCA1主要由干細(xì)胞及腸細(xì)胞分泌,。
（2）HDL進(jìn)一步富含甘油三酯的脂蛋白水解的脂質(zhì)及載脂蛋白，正是這一環(huán)節(jié)使HDL與甘油三酯呈負(fù)相關(guān),。
（3）卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）作用于HDL的膽固醇，生成膽固醇酯,，膽固醇酯是成熟HDL顆粒的核心成分,。
2.兩條主要的HDL膽固醇酯代謝通路，及一個(gè)次要通路,，如下：
（1）由肝臟組織或生成類固醇組織經(jīng)HDL清道夫受體B1（SR-BⅠ）直接攝取,。SR-BⅠ具有選擇性，膽固醇酯代謝后,，apoA-Ⅰ解離,、循環(huán)再利用。
（2）經(jīng)血漿CETP運(yùn)送至含apoB脂蛋白,。CETP不僅剝離HDL顆粒膽固醇酯成分,，也促使HDL富含甘油三酸脂。經(jīng)CETP處理后HDL易受肝脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶的脂肪分解修飾,，進(jìn)而形成較小HDL顆粒,，易于快速分解代謝,。
（3）次要通路位于腎臟，少量apoA-Ⅰ在脂質(zhì)結(jié)合蛋白階段后經(jīng)濾過作用入腎,，并最終由近端小管細(xì)胞分解。
可以看出,，HDL代謝分解是一個(gè)龐大的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),，因此，血漿HDL-C濃度是眾多步驟的共同作用結(jié)果,，不應(yīng)將其視為反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的衡量指標(biāo),。
部分醫(yī)學(xué)及環(huán)境因素可影響體HDL代謝，如肥胖,、2型糖尿病,、炎癥及吸煙等可降低HDL-C濃度，而雌激素,、甲狀腺激素,、運(yùn)動(dòng)鍛煉及酒精攝入可升高HDL-C。
衍生
雖然HDL假說受到了一定的挑戰(zhàn),，但是其作為心血管疾病預(yù)測因素價(jià)值不可撼動(dòng),，這也是本文要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)。全球不同類型,、數(shù)量眾多的研究一致證明HDL-C是心血管事件獨(dú)立預(yù)測因素,，且預(yù)測效能較強(qiáng)。
在確診心血管疾病患者的二級(jí)預(yù)防方面,，研究者也提供強(qiáng)有力的證據(jù)證明HDL-C心血管事件預(yù)測作用,。但是在他汀時(shí)代，接受他汀治療患者的HDL-C與心血管事件的關(guān)系不甚清楚,，且各研究結(jié)論出入較大,。
但是HDL-C在心血管風(fēng)險(xiǎn)模型中保持不變的中心地位說明HDL-C作為獨(dú)立心血管預(yù)測因素仍起到一定的作用。無論是AHA/ACC指南,，還是歐洲指南都在其風(fēng)險(xiǎn)模型中肯定了HDL-C的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測重要地位,。
有關(guān)HDL-C相關(guān)分析物的其他檢測方式也引發(fā)了人們的研究興趣，而這些因素的預(yù)測能力能否超過HDL-C始終是研究熱點(diǎn),。例如,，許多研究比較了血漿apoA-Ⅰ、HDL亞組分HDL2,、HDL3,、HDL顆粒數(shù)量（HDL-P）等因素與HDL-C在心血管預(yù)測方面的效果。
紛爭
HDL假說面對(duì)兩大挑戰(zhàn)——來自人類基因研究的數(shù)據(jù)及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果,。
1.人類基因研究
在人類基因研究方面,，研究者研究了諸多造成血漿HDL-C降低的遺傳病,，包括apoA-Ⅰ、ABCA1及LCAT等基因遺傳病,。
研究者發(fā)現(xiàn)上述疾病雖然造成了患者HDL-C水平降低,，但是HDL-C減少與早發(fā)冠心病之間的相關(guān)性不明，更有研究者指出一些遺傳病患者HDL-C降低,，但是這并不會(huì)加劇患者的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn),。
另一方面，近期對(duì)一些罕見突變的研究發(fā)現(xiàn),，雖然這些突變升高了患者HDL-C及apoA-Ⅰ濃度,，但是這些變化似乎與冠心病保護(hù)作用無相關(guān)性。
2.失敗的臨床試驗(yàn)
一些升HDL藥物的臨床試驗(yàn)顯示,，藥物并不能減少心血管事件,。雖然這些研究各有缺陷，但是匯總分析的結(jié)果指出,，HDL-C濃度本身未必能降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)率,。
在“前他汀”時(shí)代研究者證明了煙酸類藥物可以升高HDL-C濃度，顯著降低患者膽固醇水平,，但是在近期開展的AIM-HIGH及HPS2-THRIVE研究中,，研究者在他汀背景下加用煙酸，結(jié)果顯示煙酸并不能減少患者心血管事件,。
有關(guān)HDL假說的質(zhì)疑更多來自于CETP抑制劑的臨床經(jīng)驗(yàn),。托徹普是第一個(gè)進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)（ILLUMINATE研究）的CETP抑制劑，但是因?yàn)橥袕仄战M患者過高的冠心病發(fā)病率及死亡率,，該研究被迫過早收?qǐng)觥?/p>
研究者指出托徹普對(duì)血壓及激素生成等環(huán)節(jié)具有脫靶效應(yīng),，這或可解釋服用托徹普后，患者雖然在HDL-C有所升高,，但總體預(yù)后較差,。
更為糟糕還在后面，達(dá)塞曲匹3期臨床試驗(yàn)dal-OUTCOMES研究依然顯示CETP抑制劑不能帶來治療收益,。
基于上述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),，研究者現(xiàn)在更傾向于即使CETP抑制劑可以減少心血管事件，其機(jī)制或是降低LDL-C水平,，而不是升高HDL-C,。
變革
基于以上研究結(jié)果及各方意見，研究者開始重組原有的HDL假說,，并獲得了一個(gè)不同以往且更為精妙的理論——HDL功能假說,。新學(xué)說指出，HDL功能與動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用存在因果關(guān)系,，而不是已往認(rèn)為的HDL本身,，另一方面,，HDL功能不能通過HDL-C濃度水平評(píng)估。
作為HDL功能的一個(gè)重要方面,，HDL的促細(xì)胞膽固醇外排能力最為著名,，得到的研究較多，簡稱HDL膽固醇外排,。研究者發(fā)現(xiàn)調(diào)整HDL-C濃度后,，HDL膽固醇外排與冠心病呈顯著負(fù)相關(guān)，但仍需大型研究證實(shí)HDL膽固醇外排的預(yù)測作用,。
此外，巨噬細(xì)胞膽固醇逆向運(yùn)輸,，HDL與apoA-Ⅰ的抗炎,、抗氧化等都是近幾年HDL功能假說的研究方向，研究者試圖證明這些因素與冠心病呈負(fù)相關(guān),，而且是獨(dú)立于HDL-C之外的預(yù)測因素,。
未來
本文作者認(rèn)為現(xiàn)在還不能假設(shè)升高HDL-C可以降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，也不能說HDL-C降低會(huì)升高心血管事件風(fēng)險(xiǎn),。但不是所有升HDL-C治療方案都注定要失敗,，方案的成敗取決于升高HDL的機(jī)制、對(duì)HDL功能的作用以及對(duì)其他脂蛋白的影響,。
一個(gè)最明顯的例子就是上述提及的CETP抑制劑“滑鐵盧事件”,，但是研究者發(fā)現(xiàn)CETP抑制劑降低了患者LDL-C及Lp（a）水平，而且下一步試驗(yàn)研究者應(yīng)著眼于證實(shí)CETP抑制劑改善HDL功能的作用,。
1.部分研究者將研究中心由升高HDL-C轉(zhuǎn)為探索逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)通路,，例如，輸注含apoA-Ⅰ的重組HDL顆?；蛑|(zhì)結(jié)合型HDL顆粒在臨床上已經(jīng)取得了進(jìn)展,。
理論上，上調(diào)巨噬細(xì)胞外流通路具有動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用,，例如肝臟Ⅹ受體可在轉(zhuǎn)錄水平提高ABCA1及ABGA1水平,，研究證實(shí)肝臟Ⅹ受體激動(dòng)劑可促進(jìn)巨噬細(xì)胞逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，而且在動(dòng)脈模型上抑制動(dòng)脈粥樣硬化,。但肝臟Ⅹ受體副作用為加重肝脂肪負(fù)荷,。
2.另一個(gè)治療方式為拮抗miRNA-33。miRNA-33可以靶向作用于ABCA1及ABGA1,，并降低其表達(dá)水平,。研究者發(fā)現(xiàn)在小鼠模型上拮抗miRNA-33可升高逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)并抑制動(dòng)脈粥樣硬化，在非靈長類動(dòng)物模型表現(xiàn)出升高HDL-C作用,。
3.提高LCAT活性也是HDL領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),。
結(jié)語
HDL-C是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)率的高效預(yù)測因素,，這點(diǎn)是無可辯駁的，其衍生物檢測尚帶研究支持,。舊時(shí)的HDL假說已經(jīng)變得不合時(shí)宜,，而HDL功能假說方興未艾，需要進(jìn)一步的研究論證,?；蛟S我們需要從新的角度理解HDL的心血管疾病保護(hù)作用。
關(guān)注“丁香園心血管時(shí)間”,，即可獲得5個(gè)丁當(dāng)獎(jiǎng)勵(lì),。
