十幾年來，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療一直是急性冠脈綜合癥（acute coronary syndrome ,ACS）的治療基礎(chǔ),。FDA分別在2009和2011年批準了新型的口服P2Y12受體抑制劑—普拉格雷和替格瑞洛的臨床應(yīng)用,。相比于氯吡格雷，上述藥物起效更快,，作用更強,，預(yù)測性更好，從而更好改善ACS患者臨床結(jié)局,，但其出血風險也相應(yīng)增加,。
然而，盡管已經(jīng)使用阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑,，部分患者仍出現(xiàn)不良出血事件,。原因是血小板激活還存在其他通路，如由凝血酶激活的蛋白酶活化受體1（PAR-1）血小板激活通路,。新興的抗血小板藥物如靜脈P2Y12拮抗劑,、口服PAR-1拮抗劑和血栓素受體抑制劑。?
為此，來自佛羅里達大學醫(yī)學院Francesco Franchi和Dominick J. Angiolillo博士綜述了上述新型抗血小板藥物,，包括新近通過審批的藥物,，目前處于臨床研發(fā)階段的新興合成物。同時也述及了ACS患者抗血小板治療相關(guān)的概念演變,，并對未來提出展望,。文章在線發(fā)表于10月7日的Nat Rev Cardiol雜志，現(xiàn)將全文要點編譯如下,，與讀者分享,。?
前言
由動脈粥樣斑塊破裂或侵蝕引起的動脈血栓形成是造成急性冠脈綜合癥的主要病因。因此介導(dǎo)血栓形成的多條血小板信號通路是潛在的治療靶點,。目前主要有三類抗血小板藥物獲得批準用于臨床治療ACS或其二級預(yù)防,，分別是口服環(huán)氧化酶-1（COX-1）抑制劑、口服P2Y12受體抑制劑以及GP IIb/IIIa抑制劑,。
雖然目前阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板療法確實能使患者獲益,，但仍有相當一部分患者出現(xiàn)不良血栓事件?？赡茉从诼冗粮窭卓寡“逍?yīng)的個體間差異性,。接受氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性患者，其動脈血栓形成復(fù)發(fā)風險也相應(yīng)增加,。并且即使COX-1和P2Y12受體得到充分抑制,，血小板仍可由其他通路激活促使血栓形成，這也促進了新型抗血小板制劑的研發(fā),。?
阿司匹林?
阿司匹林不可逆性抑制COX-1,，阻斷血栓素A2 （TXA2）形成，并且抑制G蛋白偶聯(lián)的TXA2受體和血栓素前列腺素受體（TP）介導(dǎo)的血小板激活,。一系列研究均已表明,，阿司匹林治療能明顯減少ACS患者心血管事件發(fā)生率。其最佳獲益劑量為75—100mg,，進一步增加劑量未能使獲益增加,。
相反的，阿司匹林治療患者出血風險呈劑量依賴性增加,，特別是上消化道的出血,。考慮到阿司匹林僅特異性抑制COX-1,，其不能有效抑制由其他因素引起的血小板激活及血栓形成,，如二磷酸腺苷（ADP）和凝血酶。?
GP?IIb/IIIa 抑制劑
靜注的GP IIb/IIIa 抑制劑（阿昔單抗,，埃替非巴肽,，替羅非班）可通過與纖維蛋白原及血管性血友病因子（vWF）競爭GP IIb/IIIa受體,，從而阻斷血小板聚集的最后通路。這類藥物起效快而持久,，并能減少接受PCI術(shù)ACS患者的缺血事件而改善其預(yù)后,。雖然大部分試驗中對照組均采用的是噻氯匹啶或者氯吡格雷，而并未使用新型P2Y12受體抑制劑,。
因此靜脈注射GP IIb/IIIa 抑制劑用于接受PCI術(shù)的高危ACS患者是合理的選擇,。但因其較高的出血并發(fā)癥發(fā)生率以及更加安全的替代藥物不斷出現(xiàn)而致臨床使用受限。雖然口服的GP IIb/IIIa受體抑制劑可用于長期治療,，但也因其死亡率較高而進入臨床使用,。?
P2Y12受體拮抗劑
在ADP誘導(dǎo)下，G蛋白偶聯(lián)嘌呤受體P2Y12能增強并維持血小板的激活狀態(tài),。以一種P2Y12受體拮抗劑和阿司匹林為基礎(chǔ)的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）是ACS患者急性期及長期預(yù)防缺血事件的推薦方案。在阿司匹林基礎(chǔ)上加用P2Y12抑制劑能較單一藥物更顯著地降低血小板反應(yīng)性,。
一系列旨在研究冠脈支架置入患者最佳抗血栓方案的臨床研究均已評估證實了DAPT的這一協(xié)同效應(yīng),。值得注意的是，DAPT針對的是TXA2和ADP介導(dǎo)的血小板激活,，對于其他通路如凝血酶通過PAR介導(dǎo)的血小板激活則沒有作用,。
表1 不同P2Y12受體抑制劑的藥理特性
a雖然大多數(shù)替格瑞洛介導(dǎo)的抗血小板作用是直接起效的，約30-40%作用源于其活性代謝產(chǎn)物（AR?C124910XX）,；b 取決于臨床環(huán)境,。
噻氯匹啶和氯吡格雷
噻氯匹啶是第一個經(jīng)FDA批準的P2Y12受體抑制劑，是第一代噻吩并吡啶類藥物,。然而該藥物副作用發(fā)生率較高,，包括危及生命的血液異常等。氯吡格雷為第二代噻吩并吡啶類藥物,，且安全性優(yōu)于噻氯匹定,。氯吡格雷目前是最廣泛使用的P2Y12受體抑制劑，且是該類藥物中唯一一個推薦用于接受PCI術(shù)的穩(wěn)定型冠心病患者及溶栓治療后的STEMI患者,。
如前所述,，氯吡格雷治療后的血小板高反應(yīng)性，使得DAPT治療后仍有不少患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性血栓事件,?？赡懿糠衷从谧饔么嬖谄漭^高的個體間異質(zhì)性。該異質(zhì)性可能來源于臨床因素（吸收障礙,、藥物間反應(yīng),、ACS、糖尿病,、肥胖,、慢性腎?。⒒蜃儺惾鏑YP多態(tài)性以及細胞因素（血小板更新加速,、CYP3A4代謝活性下降或P2Y12通路上調(diào)）,。
藥效學研究證實，約30-40%患者接受氯吡格雷治療后仍保持高血小板反應(yīng)性,，導(dǎo)致其預(yù)后不佳,。且大型臨床試驗發(fā)現(xiàn)，增加該類患者氯吡格雷劑量并未使患者獲益更多,。?
普拉格雷
普拉格雷為第三代噻吩并吡啶類藥物,，作為口服的前體藥物，需要經(jīng)包含肝CYP酶在內(nèi)的氧化過程產(chǎn)生其活性代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮作用,。雖然普拉格雷與氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物在體外與P2Y12受體親和力相同,，但普拉格雷的代謝轉(zhuǎn)化效率更高，致使其在體內(nèi)更有效,。故相比于氯吡格雷,，上述藥理學特性使得普拉格雷作用更快、抗血小板作用更強及個體間反應(yīng)變異性更小,。
TRITON?TIMI 38試驗研究了普拉格雷有效性,，其共納入13608例行PCI的ACS患者，并隨機給予阿司匹林加普拉格雷,，或阿司匹林加氯吡格雷治療,。平均隨訪14.5個月結(jié)果顯示，相比于合用氯吡格雷,，合用普拉格雷顯著降低患者主要復(fù)合終點事件（心血管死亡,、非致死性心梗或卒中）發(fā)生率（9.9% vs 12.1%,，HR?0.81）,。
其中非致死性心梗發(fā)生率下降最為顯著。盡管普拉格雷組相應(yīng)出血并發(fā)癥發(fā)生率也顯著增加,，但其凈獲益仍優(yōu)于氯吡格雷,，特別是那些STEMI、糖尿病及血栓復(fù)發(fā)患者,。
同時普拉格雷治療的臨床結(jié)局也未受到CYP多態(tài)性及質(zhì)子泵抑制劑的影響,。相比之下，普拉格雷對于≥75歲老年人及體重<60Kg患者作用呈中性,，且對于伴有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者有凈危害作用,。
TRILOGY-ACS trial納入9326例藥物治療的NSTE-ACS患者，旨在比較普拉格雷與氯吡格雷對于該類患者的有效性,。平均隨訪17個月結(jié)果顯示,，阿司匹林基礎(chǔ)上,，加用普拉格雷與加用氯吡格雷治療兩組間主要終點事件發(fā)生率無顯著差異（13.9% vs.16%）。且嚴重和顱內(nèi)出血事件發(fā)生率兩組均較低,。
ACCOAST研究了普拉格雷預(yù)處理對于NSTE-ACS患者的作用,。研究中4033例患者血管造影前隨機接受30mg普拉格雷負荷劑量或安慰劑預(yù)處理。結(jié)果顯示,，與標準的術(shù)后普拉格雷治療相比,，普拉格雷預(yù)處理未能顯著改善主要復(fù)合終點（心血管死亡、心梗,、GP IIb/IIIa抑制劑急救或緊急血運重建）（10.0% vs.9.8%）,，且其伴隨顯著增加的出血事件。
在三個亞組,，即造影后近藥物治療,、行PCI治療及行CABG手術(shù)患者中，結(jié)果均一致,，故該實驗結(jié)果不推薦NSTE-ACS患者血管造影前使用普拉格雷預(yù)處理治療,。
BRAVE?4 試驗旨在驗證對于擬行PCI的STEMI患者，普拉格雷加比伐盧定的凈臨床結(jié)局是否優(yōu)于氯吡格雷加普通肝素治療,。然而該試驗因患者募集緩慢而提前終止。?
總的來說,，普拉格雷（60mg負荷量和10mg維持量）目前認可用于行PCI術(shù)的ACS患者,，但需在冠脈造影后使用，除外行直接PCI的STEMI患者,。不推薦普拉格雷用于不接受介入治療的ACS患者,，以及接受PCI術(shù)的穩(wěn)定型冠心病患者。普拉格雷因列禁用于出血高?；颊?、伴有卒中或短暫腦缺血發(fā)作病史患者以及對該藥過敏患者。
對于大于75歲的老年患者,，普拉格雷總體來說是不推薦使用的,，除外那些高危的ACS患者。對于這類患者歐洲藥品管理局推薦使用5mg劑量,，而FDA則推薦標準的10mg劑量,，但是如果患者體重小于60Kg，兩者均推薦降低劑量至5mg,。?
替格瑞洛
替格瑞洛為口服制劑,，非前體藥物而無需代謝活化?？赏ㄟ^別構(gòu)調(diào)節(jié)直接可逆性地抑制血小板P2Y12受體,。雖然近30-40%的抗血小板作用是通過其肝CYP3A4 和 CYP3A5代謝產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物（AR-C124910XX）介導(dǎo)的,。其血清半衰期為8-12小時，需每日給藥兩次,。
與氯吡格雷相比,，替格瑞洛起效更快、更強,，其抗血小板作用也更易預(yù)測,，失效也更快。盡管替格瑞洛相比于噻吩并吡啶類藥物失效更快,，但因其抑制血小板明顯,，故術(shù)前需5天的洗脫期。
PLATO試驗旨在驗證替格瑞洛對于ACS患者,，無論是否接受介入治療的有效性及安全性,。患者在阿司匹林基礎(chǔ)上,，隨機接受替格瑞洛或氯吡格雷治療12個月,。結(jié)果顯示與加用氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低主要終點事件（血管源性死亡,、心?；蜃渲校┌l(fā)生率（9.8%vs. 11.7%）。
并且替格瑞洛顯著減少明確或可能的直接內(nèi)血栓形成,。方案定義的主要缺血事件總體發(fā)生率在兩組之間類似,，分別為替格瑞洛11.6%和氯吡格雷11.2%。
研究同時發(fā)現(xiàn),，替格瑞洛并未減少北美患者的主要終點事件發(fā)生率,。對次的回顧性分析顯示，北美患者較之其他地區(qū)患者,，接受高劑量阿司匹林（≥300 mg）治療更為普遍,，上述地理差異結(jié)果可能源于該治療間的相互作用。盡管隨后的研究顯示,，阿司匹林并不會改變替格瑞洛的藥代動力學及藥效學特性,，目前仍推薦合用低劑量（≤100 mg）阿司匹林治療。
替格瑞洛還可通過非P2Y12途徑升高血清腺苷水平,，通過抑制細胞腺苷攝取而增強其生物作用,，可能一定程度上減少了心血管死亡率。替格瑞洛的這些脫靶作用可能造成了其非出血性副作用,，如呼吸困難,、心室停頓，肌酐及尿酸水平升高等,。這些副作用常為自限性且對于臨床結(jié)局無影響,，但卻是患者停藥的重要因素,。
替格瑞洛（180mg負荷量和90mg 每日兩次維持量）目前已批準用于所有類型ACS患者的治療及二級預(yù)防，不論這些患者是否接受介入治療,。并且替格瑞洛可以在冠脈造影評估前給藥,，也可用于氯吡格雷預(yù)處理患者。但替格瑞洛并未在穩(wěn)定型冠心病患者中試驗其有效性及安全性,，故目前未批準用于該類患者,。
該藥禁用于出血高危患者,、出血性卒中或顱內(nèi)出血史患者,、重度肝功能障礙患者以及對該藥過敏患者。也禁用于病態(tài)竇房結(jié)綜合征或未安置起搏器的高度房室阻滯患者,。?
坎格雷洛
雖然普拉格雷及替格瑞洛的臨床有效性均優(yōu)于氯吡格雷,，但兩者均為口服制劑而本身存在一定臨床應(yīng)用限制，如藥效反應(yīng)的患者間異質(zhì)性,、失效緩慢,、依賴于口服給藥，而限制了其在血流動力學不穩(wěn)定,、服用鎮(zhèn)靜劑,、氣管插管、休克,、低溫治療狀態(tài)或伴有惡心嘔吐的患者,。
坎格雷洛為靜脈注射的ATP類似物，通過與P2Y12受體直接可逆性地結(jié)合而發(fā)揮作用,，無需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化。其抑制血小板作用較強（>80%）且靜脈注射幾分鐘后便可達到血藥穩(wěn)態(tài)濃度,。
坎格雷洛的藥代動力學過程呈線性,，使得其血藥水平可預(yù)測及藥效作用穩(wěn)定。其較短（3-5分鐘）的半衰期使得其失效較快,，停藥后30-60分鐘血小板聚集便可回到基線狀態(tài),。
兩個大型臨床試驗CHAMPION-PCI、 CHAMPION-PLATFORM1評估了坎格雷洛對于接受PCI患者作用,。但兩者因自身缺陷及未顯示出獲益而提前終止了,。
CHAMPION PHOENIX試驗，評估了在DAPT基礎(chǔ)上加用坎格雷洛能否減少接受PCI患者（穩(wěn)定型心絞痛,、NSTE-ACS或STEMI）的PCI相關(guān)缺血并發(fā)癥發(fā)生率,。
結(jié)果顯示DAPT基礎(chǔ)上加用坎格雷洛能顯著減少主要有效終點事件（48小時全因死亡、心梗,、缺血導(dǎo)致的血運重建以及支架血栓形成）發(fā)生率（4.7% vs. 5.9%）,。并且坎格雷洛組患者的次要有效終點（48小時支架血栓形成）風險也顯著下降,。同時該藥并未增加48小時嚴重出血事件發(fā)生率。
坎格雷洛目前尚處全球藥監(jiān)機構(gòu)的評估中,，未進入臨床使用,。未來對于未口服P2Y12受體抑制劑預(yù)處理的PCI患者、ACS患者或DAPT治療的手術(shù)患者以及需要給予P2Y12受體阻滯劑但不能口服給藥的患者,，坎格雷洛靜脈注射可能為其更好的治療選擇,。?
伊諾格雷
伊諾格雷為直接作用的可逆性P2Y12受體抑制劑，能高度抑制血小板活性,，起效和失效均較快,。可同時口服和靜脈注射是其顯著特點,。INNOVATE-PCI試驗評估了不同劑量伊諾格雷在652例擇期PCI患者中的安全性,、有效性及耐受性，并與氯吡格雷比較,。
結(jié)果顯示,，伊諾格雷抑制血小板作用顯著優(yōu)于氯吡格雷，且其TIMI大出血和輕微出血發(fā)生率并未顯著增加,。但伊諾格雷組患者肝酶水平升高及呼吸困難發(fā)生率更高,。但目前無進行中或計劃進行的伊諾格雷相關(guān)三期臨床試驗。?
表2 新型P2Y12受體抑制劑主要進行中的三期臨床試驗
PAR-1拮抗劑
目前已知4類不同的G蛋白偶聯(lián)PAR受體,。人類血小板表達PAR-1和PAR-4,。PAR-1在低凝血酶濃度下介導(dǎo)血小板激活，而PAR-4則需要高濃度凝血酶誘導(dǎo),。重要的是,，PAR-1介導(dǎo)形成富血小板的阻塞性血栓，但不能形成最初單層的血小板黏附,，因此其可能與病理性血栓形成有關(guān),，而不是一種保護性止血反反應(yīng)。目前已開發(fā)的PAR-1拮抗劑共5種,，其中僅2種（口服制劑atopaxar和vorapaxar）進入臨床二期和三期試驗,。?
Atopaxar
臨床前研究表明atopaxar展現(xiàn)出強有力的血小板一直作用，而不會同時增加出血時間,。J-LANCELOT試驗,、LANCELOT-ACS試驗及LANCELOT-CAD三項試驗結(jié)果表明，在ACS或高危冠心病患者中,，Atopaxar安全性較高,，一定程度上減少不良缺血事件發(fā)生率，但無統(tǒng)計學顯著性。但上述試驗一致表明,，Atopaxar使用后出現(xiàn)校正QT間期延長及肝功能異常,。目前其三期臨床試驗正在進行。?
Vorapaxar
Vorapaxar為選擇性強效PAR-1抑制劑,，能阻斷凝血酶介導(dǎo)的血小板激活,，但不會干擾凝血酶介導(dǎo)的纖維蛋白原裂解。Vorapaxar吸收迅速,，生物利用度高,，其半衰期約為311小時，且在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝,。兩項大型三期臨床試驗TRACER和TRA?2P-TIMI?50對該藥物進行了研究,。
TRACER試驗比較了在標準抗血小板治療下加用Vorapaxar的安全性及有效性。隨訪2年結(jié)果顯示,，Vorapaxar降低患者主要有效性復(fù)合終點事件（心血管死亡,、心梗、卒中,、復(fù)發(fā)性缺血再住院或緊急冠脈血運重建）發(fā)生率,，但與安慰劑組相比無顯著性差異。同時其出血事件發(fā)生率顯著增加,。
另一TRA?2P-TIMI?50試驗評估了Vorapaxar在已知動脈粥樣硬化血栓形成疾病患者的缺血事件二級預(yù)防中的作用,。平均隨訪30個月發(fā)現(xiàn)，Vorapaxar顯著減少主要終點事件（心血管死亡,、心?；蜃渲校┌l(fā)生率（9.3%vs.10.5%）。但與安慰劑組相比,，其中重度出血及顱內(nèi)出血事件發(fā)生率也顯著增加,，削弱了該藥預(yù)防缺血事件的獲益。
FDA于今年5月批準了Vorapaxar的臨床應(yīng)用,，推薦劑量為2.5mg每日一次,。用于伴有心梗病史或周圍動脈疾病患者血栓性心血管事件的預(yù)防，但必須在標準抗血小板治療（阿司匹林,、氯吡格雷或兩者聯(lián)用）基礎(chǔ)上使用，因目前尚無證據(jù)支持單用Vorapaxar治療,。該藥禁用于伴有卒中病史,、短暫腦缺血發(fā)作、顱內(nèi)出血及活動性病理性患者,。?
表3 新型抗血小板制劑已完成的主要三期臨床試驗
血栓素受體拮抗劑
盡管血栓素A2是血栓素（TP）受體介導(dǎo)的血小板激活通路的主要激動劑,，其他的類花生酸類物質(zhì)，如異前列腺素、內(nèi)過氧化物等也是TP受體重要的激動劑,，他們無需COX酶的作用,。雖然阿司匹林治療后阻斷血栓素A2生成，但患者仍不斷有缺血事件發(fā)生,。
有研究者認為TP受體拮抗劑能比COX-1抑制劑帶來更多的獲益,，而且很多TP拮抗劑同時也有抑制血栓素A2合成的作用。目前TP受體拮抗劑包括達曲班,、磺曲苯和特魯曲班,，血栓素A2合成酶和TP受體雙聯(lián)抑制劑包括EV-077、吡考他胺及利多格雷,。
但目前TP受體拮抗劑的先關(guān)臨床試驗結(jié)果令人失望,。唯一一個在ACS患者中試驗的藥物，利多格雷用于急性心肌梗死患者的獲益也未優(yōu)于阿司匹林,。特魯曲班和吡考他胺也未被證實優(yōu)于阿司匹林,。值得關(guān)注的是EV-077在健康志愿者及糖尿病患者中顯示出強有力的血小板抑制作用，但目前尚處二期開發(fā),，未開展該藥的相關(guān)臨床試驗,。?
其他新型抗血小板制劑
目前試驗中的其他針對血小板聚集信號通路多個靶點的新型藥物，包括P2Y12受體拮抗劑MRS2179,、 MRS2500,；口服GP IIb/IIIa抑制劑MNS、RUC-1,；血小板膠原受體抑制劑,，如GP?VI拮抗劑kistomin、 revacept,，GP?Ib拮抗劑6B4–Fab單克隆抗體,；一氧化氮供體LA846、LA419,；前列腺素E受體3拮抗劑DG-041,；血清素受體抑制劑APD791；磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑TGX-221等,。
圖2 現(xiàn)有和新型抗血小板藥物在血小板激活通路中的作用點
未來展望
不斷累積的有關(guān)抗血小板藥物優(yōu)勢及限制的臨床證據(jù),，以及新型藥物和治療技術(shù)的不斷出現(xiàn)，勢必會改變這類患者抗血栓的治療方案,。?
選擇不同P2Y12受體抑制劑
過去十幾年,，以阿司匹林和氯吡格雷為基礎(chǔ)的DAPT一直是ACS患者抗血栓治療的基礎(chǔ)。盡管如此,，新型的P2Y12受體抑制劑作用更快,、更強及更以預(yù)測，其臨床結(jié)局也優(yōu)于使用氯吡格雷的DAPT療法。但這些新型藥物出血風險相對較高,。阿司匹林聯(lián)合普拉格雷或替格瑞洛的DAPT應(yīng)該成為ACS患者治療方案之一,。
但由于目前尚缺乏兩者直接比較的證據(jù)，選擇哪一種藥物需要根據(jù)禁忌癥及患者的特點決定,?？紤]到替格瑞洛需要每日服用兩次，服藥依從性差的患者可能非首選,。
但替格瑞洛的可逆性特點使得其失效較快,、術(shù)前洗脫期較短及術(shù)中潛在出血風險較小，這些特點使得其對于血小板更新較快患者,，理論上效果優(yōu)于其他不可逆的PY12受體抑制劑,。
雖然普拉格雷及替格瑞洛對于高風險的ACS患者十分關(guān)鍵，但不少藥效學研究者認為,，對于STEMI患者,，仍需要比目前可用藥物起效更快、作用更強的抗血小板治療,。?
抗血小板藥物預(yù)處理?
目前指南中I類推薦對于NSTE-ACS患者,，入院后應(yīng)盡快給予氯吡格雷或替格瑞洛負荷劑量預(yù)處理治療。然而支持氯吡格雷預(yù)處理治療的先關(guān)臨床證據(jù)有限且存在爭議,，而替格瑞洛預(yù)處理治療的獲益也未明確證實,，因PLATO試驗中所有患者均接受預(yù)處理治療。同時另一研究ACCOAST試驗顯示普拉格雷預(yù)處理并未使患者獲益,，且會增加出血風險,。
患者若需要接受CABG手術(shù)，抗血小板藥物預(yù)處理治療可能會增加其出血風險,，因該類患者需要5-7天的藥物洗脫期,。
早期強效的血小板抑制治療似乎只能減少STEMI患者死亡率，因一項大型meta分析顯示,，對于接受PCI治療的STEMI患者,，氯吡格雷預(yù)處理可降低其死亡率達50%。因此普拉格雷,、替格瑞洛或氯吡格雷負荷劑量預(yù)處理被推薦用于行直接PCI的STEMI患者,。
但上述數(shù)據(jù)僅來源于氯吡格雷，新型的P2Y12受體抑制劑能否降低這類患者死亡率仍待明確,。因此ATLANTIC試驗研究了替格瑞洛負荷量預(yù)處理對于該類患者的作用,，結(jié)果顯示院前使用替格瑞洛未能降低主要終點事件發(fā)生率，但其主要出血事件發(fā)生率未明顯增加,，提示對于急性STEMI患者，替格瑞洛預(yù)處理是安全的，但未改善患者PCI術(shù)前的冠脈再灌注,。?
雙聯(lián)抗血小板持續(xù)時間
現(xiàn)行的指南推薦在ACS出現(xiàn)后DAPT應(yīng)持續(xù)治療12個月,，不論接受了何種治療方案（介入或非介入）、血運重建方式（經(jīng)皮或手術(shù)）及支架類型（裸金屬或藥物洗脫）,。
迄今為止,，延長DAPT治療超過12個月的最佳證據(jù)來源于CHARISMA試驗的回顧性分析，其結(jié)果顯示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的DAPT治療48個月獲益由于單用阿司匹林,。
目前正在進行的PEGASUS-TIMI?54試驗,，將評估阿司匹林基礎(chǔ)上加用替格瑞洛，并延長治療時間（12-24個月）是否能減少心梗病史患者的主要不良心血管事件發(fā)生率,。并且這一試驗還將重點評估替格瑞洛對于ACS患者二級預(yù)防的長期（1-3年）有效性,。
這也與目前大多數(shù)旨在研究不同支架置入后DAPT最佳治療時間的試驗不同。這些試驗往往旨在縮短DAPT時間以減少出血風險,，特別是應(yīng)用了新一代更安全的藥物洗脫支架,。
對此，相關(guān)試驗結(jié)果也顯示了,，置入新一代依維莫司或佐他莫司洗脫支架的患者,，3-6個月的DAPT治療是安全的。但是這些試驗并非特異性針對ACS患者,，因此闡釋力度有限,。正在進行中的ISAR-SAFE和DAPT試驗納入了ACS患者，將有助于進一步闡釋該問題,。?
停用阿司匹林
由于新型P2Y12受體抑制劑有抗血小板作用強效而全面,，新觀點認為急性期后應(yīng)停用阿司匹林，而繼續(xù)使用普拉格雷或替格瑞洛單藥治療,。CAPRIE試驗最早驗證了P2Y12受體抑制劑單藥治療用于二級預(yù)防效果,，結(jié)果表明單用氯吡格雷治療減少缺血事件作用優(yōu)于單用阿司匹林。氯吡格雷這一作用可能源于經(jīng)嘌呤及非嘌呤途徑強大的血小板抑制作用,。
相似的,，替格瑞洛和普拉格雷也能同時有效抑制ADP-P2Y12依賴性及血栓素A2依賴性血小板聚集通路。并且阿司匹林聯(lián)聯(lián)用強效的P2Y12受體抑制劑,，其血小板抑制作用并不強于單用P2Y12受體抑制劑,，這也導(dǎo)致了對于普拉格雷或替格瑞洛是否有必要聯(lián)用阿司匹林的質(zhì)疑。正在進行中的GLOBAL LEADERS試驗有望解答上述疑問,。?
個體化的抗血小板治療
利用遺傳學研究和血小板功能檢測數(shù)據(jù)來制定適合患者最佳的抗血小板治療策略似乎獨具吸引力,，特別是這些檢測其本身也可以作為風險預(yù)測標志。但是該領(lǐng)域的最近的三個大型隨機試驗并未顯示出該治療策略的獲益,。盡管這些試驗存在著不少局限性,，如不同患者群體,、治療策略、采樣時間及不同定義高血小板反應(yīng)性的截斷值等,。
血小板功能檢測可能有助于鑒別哪些ACS患者對氯吡格雷有最佳的反應(yīng)性,，避免其使用其他更昂貴的新型P2Y12受體抑制劑。進行中的TROPICAL-ACS和TAILOR-PCI試驗將評估血小板功能檢測的價值,。?
聯(lián)用第三種藥物
盡管應(yīng)用了阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑的DAPT治療方案,，部分患者仍出復(fù)發(fā)性缺血事件，表明有必要考慮加用其他血小板信號通路的阻斷劑,。凝血酶對于血小板激活至關(guān)重要,，因此阻斷凝血酶作用通路成為了DAPT基礎(chǔ)上進一步減少動脈血栓事件的潛在治療策略。對此有兩者可能的方式,，一種是通過阻斷PAR-1受體間接調(diào)節(jié)凝血酶,，第二種是直接抑制凝血酶或其上游的凝血因子（如因子X）。
非直接的凝血酶抑制劑其實比噻吩并吡啶類藥物應(yīng)用更早,，如維生素K拮抗劑,，其確實能減少缺血事件發(fā)生率，但相應(yīng)的出血風險也增高,。隨著幾項試驗將新型口服抗凝劑應(yīng)用于ACS患者,，該類藥物重新進入人們視野。但是結(jié)果顯示,，只有低劑量（2.5mg 每日兩次）利伐沙班能有較減少缺血事件,，包括減少心源性和全因死亡率，盡管其主要出血事件發(fā)生率增加4倍,。
國際上不少藥品監(jiān)管機構(gòu)已批準利伐沙班用于ACS患者,，但其中不包括FDA。出血風險的增高以及聯(lián)用第三種藥物的需求,，使得該類患者的治療策略顯得更為復(fù)雜,，同時也意味著該三聯(lián)治療方案可能用于特定的ACS患者。
對于ACS合并房顫患者,，特別是那些接受PCI術(shù)的患者,，明確新型口服抗凝劑是否適用更加重要。對此一項小規(guī)模隨機試驗顯示,，停用阿司匹林,，維持氯吡格雷聯(lián)合華法林的方案對于這類患者是安全且有效的。進行中的PIonEER AF-PCI和REDUAL PCI試驗將有助于提供更多證據(jù),。?
總結(jié)
數(shù)項臨床試驗均表明了抗血小板治療對于ACS患者治療和二級預(yù)防的重要性,。目前來說，阿司匹林聯(lián)用一種新型P2Y12受體抑制劑的DAPT治療應(yīng)是治療選擇之一,，因后者比氯吡格雷起效更快作用更強,，在總體可接受的安全性范圍內(nèi),，其臨床結(jié)局也優(yōu)于氯吡格雷。DAPT治療下部分患者仍出現(xiàn)缺血事件,，提示需要進一步深入探索其他抗血栓形成的治療策略,。?
