【編者按】近期，Nature Review Cardiology 雜志上發(fā)表了一篇題為“Balancing ischaemia and bleeding risks with novel oral anticoagulants”的文章,主要闡述新型口服抗凝藥在房顫、靜脈血栓栓塞以及急性冠脈綜合征等治療中的風險和獲益以及兩者之間的平衡?，F(xiàn)將文章主要內(nèi)容編譯如下,，與讀者分享,。
1.前言
過去10年，抗凝藥物相關(guān)出血已成為不良心血管事件的顯著,、獨立危險因素,，人們開始制定明確其不良效應的標準化方案，并將出血和缺血事件作為臨床試驗的復合終點事件,，例如“凈不良臨床事件”,。另外，評估出血并發(fā)癥的危險評分也已構(gòu)建,，并被納入治療指南以制定抗栓治療的最佳藥物選擇和強度,。
隨著出血風險評估及臨床試驗設(shè)計等的發(fā)展，新型口服抗凝藥（NOAC）應運而生,，這些藥物可能取代或作為現(xiàn)有抗栓治療的補充治療,。而本篇綜述全面概括了新型口服抗凝藥在房顫卒中預防、靜脈血栓栓塞（VTE）治療以及急性冠脈綜合征（ACS）等不同臨床疾病中的風險和獲益,，并主要闡述不同臨床背景下缺血獲益和出血風險的平衡,。
2.臨床試驗
2.1房顫血栓預防
房顫是最為常見的持續(xù)性心律失常，也是卒中和死亡的獨立危險因素,。目前為止,，共有四項大型臨床試驗在房顫患者中比較新型口服抗凝藥和華法林，這四項研究分別為RE-LY研究（比較達比加群和華法林）,、ARISTOTLE研究（比較阿哌沙班和華法林）、ROCKET-AF研究（比較利伐沙班和華法林）和ENGAGE AF-TIMI 48研究（比較依度沙班和華法林）,。具體如下表：
表一：房顫患者中比較新型口服抗凝藥和華法林的大型臨床試驗
一項針對上述四項研究的集合分析表明新型口服抗凝藥在主要有效終點方面優(yōu)于華法林,，且各研究間無異質(zhì)性。在出血終點方面,，新型口服抗凝藥與華法林相比,，顱內(nèi)出血顯著減少，而消化道出血更為常見,，新型口服抗凝藥出血集合風險比更低,，但研究間存在異質(zhì)性。有效性方面,，每種藥物用藥劑量不同,，預防卒中或系統(tǒng)性栓塞效果不同。例如達比加群150mg,，2/日與華法林相比,，顯著降低卒中或系統(tǒng)性栓塞風險,，而達比加群110mg，2/日與華法林相比無顯著差異,。而安全性方面,，所有新型口服抗凝藥均顯著減少致命或顱內(nèi)出血，但減少復合出血或嚴重程度較低出血方面效果不同,。
集合分析已提供新型口服抗凝藥與華法林相比的綜合效應臨床相關(guān)信息,，但是尚缺乏研究直接比較新型口服抗凝藥之間的優(yōu)劣。鑒于開支和時間,，大型隨機比較試驗不太可能實現(xiàn),，因此，間接比較或采用新的分析技術(shù)或許有助于不同新型口服抗凝藥之間的比較性推斷,。
其中一項間接比較的研究表明,，每種新型口服抗凝藥在預防卒中或系統(tǒng)性栓塞上效果相似，但阿哌沙班嚴重出血率最低,，而達比加群或利伐沙班出血率較高且相似,。
2.2急性冠脈綜合征管理
隨著介入治療的開展以及P2Y12 受體抑制劑和ACEI、他汀等藥物的使用,，急性冠脈綜合征患者的治療取得了重大的進展,，但動脈粥樣硬化血栓形成風險依舊很高。有研究表明維生素K拮抗劑可能減少急性冠脈綜合征患者不良事件,，但其可能導致的出血風險使得這一理論無法踐行,。然而，新型口服抗凝藥的出現(xiàn)或許使得口服抗凝在ACS治療中占據(jù)一席之地,。
RE-DEEM研究表明,，隨著劑量增加，達比加群增加近期急性冠脈綜合征患者出血風險,，但無任何明顯減少缺血性事件獲益,。類似的，阿哌沙班和利伐沙班增加出血風險也呈劑量依賴性,，但這兩種Xa因子抑制劑輕微減少缺血不良事件,。
另外，這些研究還表明,，出血風險和抗凝效果因抗血小板狀態(tài)（單一或雙聯(lián)抗血小板）而異,。例如，APPRAISE研究表明雙聯(lián)抗血小板或單一抗血小板基礎(chǔ)上聯(lián)用阿哌沙班（10mg/d）與安慰劑相比出血絕對風險分別增加6%和1%,，相似的,，缺血性事件絕對降低比例分別為2%和6%，針對利伐沙班的研究結(jié)果與此相似,。
上述研究結(jié)果表明,，對于急性冠脈綜合征患者,，單一抗血小板藥物而非雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上聯(lián)用Xa因子抑制劑所獲得的凈臨床獲益或許最佳。為了進一步驗證阿哌沙班和利伐沙班治療ACS患者的安全有效性,，隨后開展了大型III其臨床試驗,。
但結(jié)果并非與預期一致，APPRAISE-2研究提前終止,，因為阿哌沙班增加出血風險且不減少缺血事件,。阿哌沙班組和安慰劑組心血管死亡、心?；蛉毖宰渲袕秃现饕K點發(fā)生率分別為7.9%和7.5%,，而TIMI主要出血率分別為1.3%和0.5%，且與基礎(chǔ)抗血小板治療措施無關(guān),。而ATLAS ACS2-TIMI51研究表明利伐沙班2.5mg,，2/日較安慰劑輕微獲益。
鑒于阿哌沙班和利伐沙班均為Xa因子抑制劑,，但III期試驗結(jié)果相異似乎難以理解,。但是，APPRAISE-2研究和ATLAS ACS2-TIMI51研究試驗設(shè)計和納入患者不同,。例如,，APPRAISE-2研究納入患者年齡較大，糖尿病患病率高且腎功能較差,，另外,，阿哌沙班5mg，2/日的劑量大于房顫卒中預防最大劑量,，而利伐沙班劑量僅為房顫卒中預防劑量的20%-50%,。
上述結(jié)果意味著Xa抑制劑在急性冠脈綜合征患者中的最佳凈臨床獲益或許不如房顫患者。另外,，不論臨床試驗結(jié)論缺乏一致性的潛在原因為何,，III期臨床試驗的矛盾結(jié)果使得新型口服抗凝藥在ACS中的療效在一定程度上無法確定。
2.3靜脈血栓栓塞治療
靜脈血栓栓塞包括深靜脈血栓和肺栓塞,，是一種常見疾病,，死亡率和致殘率均很高,。傳統(tǒng)治療方案包括初始胃腸外抗凝治療（普通肝素或低分子肝素）,，隨后長期口服維生素K拮抗劑。盡管傳統(tǒng)治療方案有效減少靜脈血栓栓塞復發(fā),，但長期服用維生素K拮抗劑存在局限性,，需要新的治療方案。因此,，人們開始在靜脈血栓栓塞預防,、治療和二級預防中研究新型口服抗凝藥,。?
主要的針對不同新型口服抗凝藥治療靜脈血栓栓塞的III期臨床試驗如下表所示，這些研究設(shè)計類似,，均為新型口服抗凝藥和華法林的非劣性比較試驗,，隨訪時間3個月至1年不等，研究主要安全終點往往為非致命靜脈血栓栓塞復發(fā)或靜脈血栓栓塞相關(guān)死亡,，而主要安全終點統(tǒng)一采用國際血栓和止血協(xié)會設(shè)定的標準,。
表二：靜脈血栓栓塞患者中比較新型口服抗凝藥和維生素K拮抗劑的臨床試驗
盡管不同研究之間新型口服抗凝藥的療效程度不一，但沒有研究表明新型口服抗凝藥在主要有效終點方面優(yōu)于華法林,。但在這些臨床試驗中,，華法林治療窗時間較真實世界高約55%-60%。因此,，新型口服抗凝藥在治療靜脈血栓栓塞方面與控制良好的華法林治療效果相當,，但在現(xiàn)實世界中，新型口服抗凝藥可能優(yōu)于華法林,。
目前為止,，研究表明新型口服抗凝藥與華法林在治療靜脈血栓栓塞上有效性相似，但安全性大大提高,。然而,，新型口服抗凝藥在靜脈血栓栓塞治療中出血危險和缺血獲益的最佳平衡還需要考慮臨床試驗設(shè)計的局限性和納入患者的風險特征。
首先,，所有臨床試驗都未納入血流動力學不穩(wěn)定或需要起始纖維蛋白溶解劑治療或放置下腔靜脈過濾器等高?；颊摺Ｆ浯?，不同研究中啟動新型口服抗凝藥或華法林之前胃腸外抗凝治療不一致,。例如，RE-COVER I研究中患者在接受達比加群或安慰劑治療前中位胃腸外抗凝9天,，而EINSTEIN?PE和EINSTEIN研究中,，最初高劑量（15mg，2/日）利伐沙班治療3周后換為低劑量（20mg/日）治療,。
3.臨床實踐
3.1評估房顫缺血和出血風險
拋開嚴格控制的臨床試驗而言,，如何決策房顫管理需要謹慎評估缺血和出血并發(fā)癥的相對風險。目前已建立一些缺血和出血風險評分公式,，包括CHADS2評分,、CHA2DS2-VASC評分和HAS-BLED評分等。
一般而言,，指南推薦中等卒中風險（CHADS2≥2）患者服用口服抗凝藥物,，但是這些評分系統(tǒng)來源于患者選擇謹慎且監(jiān)測密切的臨床試驗隊列，因此,，其所指導臨床決策的力度有待檢驗,。
為此,，Steinberg博士等進行了一項研究，旨在評估房顫實證風險評估與醫(yī)生主觀評估的一致性,。結(jié)果表明醫(yī)生主觀評估的缺血高危和出血風險均明顯低于客觀評分系統(tǒng),。兩者之間的差異可能歸因于一下幾點：第一，醫(yī)生可能考慮一些評分系統(tǒng)未納入的危險因素,；第二,，醫(yī)生計算和權(quán)重卒中或出血危險因素與客觀評分模型不同，第三,，醫(yī)生對風險評分系統(tǒng)不熟悉,。
在實際臨床實踐中，醫(yī)生可能低估了缺血風險,，這可能導致房顫患者治療不充分,，卒中或系統(tǒng)性栓塞風險增加。因此,，需要進一步研究以理解上述分歧,，因為醫(yī)生主觀評估指導臨床決策可能性較使用客觀評分系統(tǒng)更大。
另外一項平衡缺血和出血風險的關(guān)鍵因素是新型口服抗凝藥客觀效果以及不良事件對死亡率和致殘率的影響,。為此,，F(xiàn)ang博士等人進行了一項研究，評估口服抗凝治療房顫患者顱內(nèi)和顱外出血發(fā)生率以及各自對30天死亡率的影響,。
研究結(jié)果表明,，總顱內(nèi)出血率為0.47%，相對應顱外出血率為0.64%,。這兩種類型出血對30天死亡率的影響差異明顯,。顱內(nèi)出血和顱外出血30天死亡率分別為48.6%和5.1%，致殘率分別為34%和1%,。另外一項研究表明房顫患者缺血性卒中30天死亡率為22%,。綜合而言，房顫患者缺血性和出血性事件后死亡率和致殘率存在顯著異質(zhì)性,。
另外,，顱內(nèi)出血和顱外出血對死亡率影響的顯著差異對指導新型口服抗凝藥使用提供了重要的理論支持。具體而言,，達比加群,、依度沙班和利伐沙班與華法林相比均增加消化道出血風險，但阿哌沙班不增加,。更為重要的是所有新型口服抗凝藥與華法林相比均減少顱內(nèi)出血風險,。
雖然消化道出血較顱內(nèi)出血更為常見,，但顱內(nèi)出血導致的死亡遠遠高于消化道出血,。因此,，對于房顫患者而言，避免顱內(nèi)出血較消化道不良事件更為重要,。但是,，對于明確危險因素或消化道出血高危的患者，或許需要個體化選擇抗凝藥物,，例如引起低危消化道出血風險的阿哌沙班或維生素K拮抗劑,。
3.2改變衡量標準平衡缺血與出血風險
治療效果往往根據(jù)隨機試驗結(jié)果定義為相對或絕對風險，但是臨床決策的復雜性和細微差別往往需要更加全面的衡量標準來評估新的治療方案的可能獲益,。
例如,，Singer博士等采用新的運算公式定量華法林的凈臨床獲益，公式為（無華法林事件率-服用華法林事件率）–權(quán)重 ×（服用華法林顱內(nèi)出血率-無華法林顱內(nèi)出血率）,。Banerjee博士等采用此方法評估現(xiàn)實世界中新型口服抗凝藥的凈臨床獲益,。
研究發(fā)現(xiàn)，對于卒中最低?；颊撸–HADS2 = 0）,，新型口服抗凝藥凈臨床獲益大于華法林，但這部分患者不良缺血和出血事件發(fā)生率較低,，使用新型口服抗凝藥成本效益低,。相反，CHADS2≥1的患者服用新型口服抗凝藥凈臨床獲益更大,。另外,，對于卒中高危患者（CHADS2≥2）,，出血風險較高的患者服用新型口服抗凝藥凈臨床獲益大于出血低?；颊摺?/p>
這些研究結(jié)果高度表明缺血和出血風險分層的互補作用,。另外,，計算需要治療人數(shù)或產(chǎn)生傷害需要人數(shù)也是在評估新的治療方案利弊時評估相對風險或經(jīng)臨床獲益的補充手段。
4.新興的治療領(lǐng)域
4.1慢性腎臟?。–KD）
慢性腎臟病患者缺血和出血并發(fā)癥風險增加,，因此抗血栓藥物治療面臨巨大的挑戰(zhàn)。另外,，慢性腎臟病往往發(fā)現(xiàn)與房顫患者,，而慢性腎臟病是房顫患者血栓栓塞和出血的獨立危險因子。因此,，針對這部分患者的口服抗凝藥物治療一直存在爭議。
由于存在出血相關(guān)顧慮，慢性腎臟病患者減少使用維生素K拮抗劑,，而且由于常規(guī)使用華法林風險-獲益特征不確定,，人們也質(zhì)疑維生素K拮抗劑在這部分高危患者中的治療價值,。因此,，需要新的藥物治療這些高危患者,。
人們對新型口服抗凝藥試驗進行事后分析,，研究這些藥物與華法林相比治療慢性腎臟病患者的安全有效性。研究結(jié)果表明腎功能越差,，缺血和出血事件發(fā)生率越高,，利伐沙班和阿哌沙班均減少卒中和系統(tǒng)性栓塞，且與腎功能損害無關(guān),。但利伐沙班與華法林相比并未顯著減少CKD或無CKD患者出血風險,，相反，阿哌沙班與華法林相比減少腎功能較差患者出血風險,。
這些研究結(jié)果表明,，Xa因子抑制劑在預防房顫合并慢性腎臟病患者缺血事件方面優(yōu)于華法林，另外,，阿哌沙班總凈臨床獲益可能高于利伐沙班,。但是，這些研究結(jié)論并非適用于所有慢性腎臟病患者,，因為臨床試驗排除了腎功能嚴重受損的患者,。另外，達比加群等依賴腎臟清除程度較高的新型口服抗凝藥還需要進一步的研究進行闡明,。
4.2房顫和PCI
房顫常見于行PCI的患者,，房顫的存在大大增加了抗栓治療的復雜性，因為同時需要預防支架內(nèi)血栓和血栓栓塞事件,。在缺乏強有力的證據(jù)指導臨床決策時,，許多患者接受三聯(lián)治療，雖然三聯(lián)治療較單用華法林或雙聯(lián)抗血小板治療進一步減少支架內(nèi)血栓形成和卒中或系統(tǒng)性栓塞,，但顯著增加出血風險,。
目前為止，僅有WOEST研究研究PCI合并房顫這一具有挑戰(zhàn)性的高?；颊哧犃?，研究結(jié)果表明，華法林聯(lián)合氯吡格雷較三聯(lián)治療出血風險減少,，且缺血性事件相似,。鑒于WOEST研究結(jié)果和新型口服抗凝藥在大型房顫試驗中的安全有效性,，意味著新的治療模式或可使房顫行PCI患者獲得最大收益。
另外,，APPRAISE?2和ATLAS ACS 2?TIMI 51研究結(jié)果表明,，Xa因子抑制劑（利伐沙班或阿哌沙班）聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療較單獨雙聯(lián)抗血小板治療支架內(nèi)血栓形成風險減少，這與華法林聯(lián)用雙聯(lián)抗血小板治療結(jié)果相反,。
目前至少有一項大型臨床試驗正在研究不同劑量利伐沙班與華法林治療房顫且行PCI患者的療效比較，最初結(jié)果有望于2015年12月公布,，將會帶來重要證據(jù)。
5.結(jié)論
針對新型口服抗凝藥的臨床證據(jù)大大拓展了急性冠脈綜合征,、房顫和靜脈血栓栓塞的治療方案,，并且這些證據(jù)來自大型試驗，力度強勁,。在急性冠脈綜合征中,，新型口服抗凝藥增加出血風險，且不能被減少的缺血事件抵消平衡,，新型口服抗凝藥在這類患者中獲益最小,。相反,，新型口服抗凝藥在治療急性靜脈血栓栓塞方面有效性與華法林相當,，而且安全性似乎更強。
新型口服抗凝藥最大獲益人群為房顫患者,，在預防缺血性卒中方面與華法林相似或稍微優(yōu)于華法林，但顯著減少嚴重出血,，尤其是顱內(nèi)出血,。
目前，新型口服抗凝藥研究范圍進一步擴展至使用證據(jù)欠缺的臨床疾病,，包括慢性腎臟病和房顫行PCI,。正在進行的研究的研究結(jié)果將持續(xù)更新新型口服抗凝藥的作用，并可能進一步擴大從這些藥物中獲益的人群數(shù)目,。
