【編者按】近期,，Nature Review Cardiology 雜志上發(fā)表了一篇題為“Balancing ischaemia and bleeding risks with novel oral anticoagulants”的文章,主要闡述新型口服抗凝藥在房顫,、靜脈血栓栓塞以及急性冠脈綜合征等治療中的風(fēng)險(xiǎn)和獲益以及兩者之間的平衡?，F(xiàn)將文章主要內(nèi)容編譯如下,，與讀者分享。
1.前言
過去10年,，抗凝藥物相關(guān)出血已成為不良心血管事件的顯著,、獨(dú)立危險(xiǎn)因素，人們開始制定明確其不良效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化方案,，并將出血和缺血事件作為臨床試驗(yàn)的復(fù)合終點(diǎn)事件,，例如“凈不良臨床事件”。另外,，評(píng)估出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)評(píng)分也已構(gòu)建,，并被納入治療指南以制定抗栓治療的最佳藥物選擇和強(qiáng)度。
隨著出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等的發(fā)展,，新型口服抗凝藥（NOAC）應(yīng)運(yùn)而生,，這些藥物可能取代或作為現(xiàn)有抗栓治療的補(bǔ)充治療。而本篇綜述全面概括了新型口服抗凝藥在房顫卒中預(yù)防,、靜脈血栓栓塞（VTE）治療以及急性冠脈綜合征（ACS）等不同臨床疾病中的風(fēng)險(xiǎn)和獲益,，并主要闡述不同臨床背景下缺血獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)的平衡。
2.臨床試驗(yàn)
2.1房顫血栓預(yù)防
房顫是最為常見的持續(xù)性心律失常,，也是卒中和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,。目前為止，共有四項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)在房顫患者中比較新型口服抗凝藥和華法林,，這四項(xiàng)研究分別為RE-LY研究（比較達(dá)比加群和華法林）,、ARISTOTLE研究（比較阿哌沙班和華法林）、ROCKET-AF研究（比較利伐沙班和華法林）和ENGAGE AF-TIMI 48研究（比較依度沙班和華法林）,。具體如下表：
表一：房顫患者中比較新型口服抗凝藥和華法林的大型臨床試驗(yàn)
一項(xiàng)針對(duì)上述四項(xiàng)研究的集合分析表明新型口服抗凝藥在主要有效終點(diǎn)方面優(yōu)于華法林,，且各研究間無(wú)異質(zhì)性。在出血終點(diǎn)方面,，新型口服抗凝藥與華法林相比,，顱內(nèi)出血顯著減少，而消化道出血更為常見,，新型口服抗凝藥出血集合風(fēng)險(xiǎn)比更低,，但研究間存在異質(zhì)性。有效性方面,，每種藥物用藥劑量不同,，預(yù)防卒中或系統(tǒng)性栓塞效果不同。例如達(dá)比加群150mg,，2/日與華法林相比,，顯著降低卒中或系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)，而達(dá)比加群110mg,，2/日與華法林相比無(wú)顯著差異,。而安全性方面，所有新型口服抗凝藥均顯著減少致命或顱內(nèi)出血，但減少?gòu)?fù)合出血或嚴(yán)重程度較低出血方面效果不同,。
集合分析已提供新型口服抗凝藥與華法林相比的綜合效應(yīng)臨床相關(guān)信息,，但是尚缺乏研究直接比較新型口服抗凝藥之間的優(yōu)劣。鑒于開支和時(shí)間,，大型隨機(jī)比較試驗(yàn)不太可能實(shí)現(xiàn),，因此，間接比較或采用新的分析技術(shù)或許有助于不同新型口服抗凝藥之間的比較性推斷,。
其中一項(xiàng)間接比較的研究表明,，每種新型口服抗凝藥在預(yù)防卒中或系統(tǒng)性栓塞上效果相似，但阿哌沙班嚴(yán)重出血率最低,，而達(dá)比加群或利伐沙班出血率較高且相似,。
2.2急性冠脈綜合征管理
隨著介入治療的開展以及P2Y12 受體抑制劑和ACEI、他汀等藥物的使用,，急性冠脈綜合征患者的治療取得了重大的進(jìn)展,，但動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成風(fēng)險(xiǎn)依舊很高。有研究表明維生素K拮抗劑可能減少急性冠脈綜合征患者不良事件,，但其可能導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)使得這一理論無(wú)法踐行,。然而，新型口服抗凝藥的出現(xiàn)或許使得口服抗凝在ACS治療中占據(jù)一席之地,。
RE-DEEM研究表明,，隨著劑量增加，達(dá)比加群增加近期急性冠脈綜合征患者出血風(fēng)險(xiǎn),，但無(wú)任何明顯減少缺血性事件獲益,。類似的，阿哌沙班和利伐沙班增加出血風(fēng)險(xiǎn)也呈劑量依賴性,，但這兩種Xa因子抑制劑輕微減少缺血不良事件,。
另外，這些研究還表明,，出血風(fēng)險(xiǎn)和抗凝效果因抗血小板狀態(tài)（單一或雙聯(lián)抗血小板）而異,。例如，APPRAISE研究表明雙聯(lián)抗血小板或單一抗血小板基礎(chǔ)上聯(lián)用阿哌沙班（10mg/d）與安慰劑相比出血絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別增加6%和1%,，相似的,，缺血性事件絕對(duì)降低比例分別為2%和6%，針對(duì)利伐沙班的研究結(jié)果與此相似,。
上述研究結(jié)果表明,，對(duì)于急性冠脈綜合征患者，單一抗血小板藥物而非雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上聯(lián)用Xa因子抑制劑所獲得的凈臨床獲益或許最佳,。為了進(jìn)一步驗(yàn)證阿哌沙班和利伐沙班治療ACS患者的安全有效性，隨后開展了大型III其臨床試驗(yàn)。
但結(jié)果并非與預(yù)期一致,，APPRAISE-2研究提前終止,，因?yàn)榘⑦呱嘲嘣黾映鲅L(fēng)險(xiǎn)且不減少缺血事件。阿哌沙班組和安慰劑組心血管死亡,、心?；蛉毖宰渲袕?fù)合主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為7.9%和7.5%，而TIMI主要出血率分別為1.3%和0.5%,，且與基礎(chǔ)抗血小板治療措施無(wú)關(guān),。而ATLAS ACS2-TIMI51研究表明利伐沙班2.5mg，2/日較安慰劑輕微獲益,。
鑒于阿哌沙班和利伐沙班均為Xa因子抑制劑,，但I(xiàn)II期試驗(yàn)結(jié)果相異似乎難以理解。但是,，APPRAISE-2研究和ATLAS ACS2-TIMI51研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)和納入患者不同,。例如，APPRAISE-2研究納入患者年齡較大,，糖尿病患病率高且腎功能較差,，另外，阿哌沙班5mg,，2/日的劑量大于房顫卒中預(yù)防最大劑量,，而利伐沙班劑量?jī)H為房顫卒中預(yù)防劑量的20%-50%。
上述結(jié)果意味著Xa抑制劑在急性冠脈綜合征患者中的最佳凈臨床獲益或許不如房顫患者,。另外,，不論臨床試驗(yàn)結(jié)論缺乏一致性的潛在原因?yàn)楹危琁II期臨床試驗(yàn)的矛盾結(jié)果使得新型口服抗凝藥在ACS中的療效在一定程度上無(wú)法確定,。
2.3靜脈血栓栓塞治療
靜脈血栓栓塞包括深靜脈血栓和肺栓塞,，是一種常見疾病，死亡率和致殘率均很高,。傳統(tǒng)治療方案包括初始胃腸外抗凝治療（普通肝素或低分子肝素）,，隨后長(zhǎng)期口服維生素K拮抗劑。盡管傳統(tǒng)治療方案有效減少靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā),，但長(zhǎng)期服用維生素K拮抗劑存在局限性,，需要新的治療方案。因此,，人們開始在靜脈血栓栓塞預(yù)防,、治療和二級(jí)預(yù)防中研究新型口服抗凝藥。?
主要的針對(duì)不同新型口服抗凝藥治療靜脈血栓栓塞的III期臨床試驗(yàn)如下表所示,，這些研究設(shè)計(jì)類似,，均為新型口服抗凝藥和華法林的非劣性比較試驗(yàn)，隨訪時(shí)間3個(gè)月至1年不等，研究主要安全終點(diǎn)往往為非致命靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)或靜脈血栓栓塞相關(guān)死亡,，而主要安全終點(diǎn)統(tǒng)一采用國(guó)際血栓和止血協(xié)會(huì)設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn),。
表二：靜脈血栓栓塞患者中比較新型口服抗凝藥和維生素K拮抗劑的臨床試驗(yàn)
盡管不同研究之間新型口服抗凝藥的療效程度不一，但沒有研究表明新型口服抗凝藥在主要有效終點(diǎn)方面優(yōu)于華法林,。但在這些臨床試驗(yàn)中,，華法林治療窗時(shí)間較真實(shí)世界高約55%-60%。因此,，新型口服抗凝藥在治療靜脈血栓栓塞方面與控制良好的華法林治療效果相當(dāng),，但在現(xiàn)實(shí)世界中，新型口服抗凝藥可能優(yōu)于華法林,。
目前為止,，研究表明新型口服抗凝藥與華法林在治療靜脈血栓栓塞上有效性相似，但安全性大大提高,。然而,，新型口服抗凝藥在靜脈血栓栓塞治療中出血危險(xiǎn)和缺血獲益的最佳平衡還需要考慮臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的局限性和納入患者的風(fēng)險(xiǎn)特征。
首先,，所有臨床試驗(yàn)都未納入血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或需要起始纖維蛋白溶解劑治療或放置下腔靜脈過濾器等高?；颊摺Ｆ浯?，不同研究中啟動(dòng)新型口服抗凝藥或華法林之前胃腸外抗凝治療不一致,。例如，RE-COVER I研究中患者在接受達(dá)比加群或安慰劑治療前中位胃腸外抗凝9天,，而EINSTEIN?PE和EINSTEIN研究中,，最初高劑量（15mg，2/日）利伐沙班治療3周后換為低劑量（20mg/日）治療,。
3.臨床實(shí)踐
3.1評(píng)估房顫缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)
拋開嚴(yán)格控制的臨床試驗(yàn)而言,，如何決策房顫管理需要謹(jǐn)慎評(píng)估缺血和出血并發(fā)癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。目前已建立一些缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分公式,，包括CHADS2評(píng)分,、CHA2DS2-VASC評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分等。
一般而言,，指南推薦中等卒中風(fēng)險(xiǎn)（CHADS2≥2）患者服用口服抗凝藥物,，但是這些評(píng)分系統(tǒng)來(lái)源于患者選擇謹(jǐn)慎且監(jiān)測(cè)密切的臨床試驗(yàn)隊(duì)列，因此,，其所指導(dǎo)臨床決策的力度有待檢驗(yàn),。
為此，Steinberg博士等進(jìn)行了一項(xiàng)研究,，旨在評(píng)估房顫實(shí)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與醫(yī)生主觀評(píng)估的一致性,。結(jié)果表明醫(yī)生主觀評(píng)估的缺血高危和出血風(fēng)險(xiǎn)均明顯低于客觀評(píng)分系統(tǒng),。兩者之間的差異可能歸因于一下幾點(diǎn)：第一，醫(yī)生可能考慮一些評(píng)分系統(tǒng)未納入的危險(xiǎn)因素,；第二,，醫(yī)生計(jì)算和權(quán)重卒中或出血危險(xiǎn)因素與客觀評(píng)分模型不同，第三,，醫(yī)生對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)不熟悉。
在實(shí)際臨床實(shí)踐中,，醫(yī)生可能低估了缺血風(fēng)險(xiǎn),，這可能導(dǎo)致房顫患者治療不充分，卒中或系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加,。因此,，需要進(jìn)一步研究以理解上述分歧，因?yàn)獒t(yī)生主觀評(píng)估指導(dǎo)臨床決策可能性較使用客觀評(píng)分系統(tǒng)更大,。
另外一項(xiàng)平衡缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素是新型口服抗凝藥客觀效果以及不良事件對(duì)死亡率和致殘率的影響,。為此，F(xiàn)ang博士等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究,，評(píng)估口服抗凝治療房顫患者顱內(nèi)和顱外出血發(fā)生率以及各自對(duì)30天死亡率的影響,。
研究結(jié)果表明，總顱內(nèi)出血率為0.47%,，相對(duì)應(yīng)顱外出血率為0.64%,。這兩種類型出血對(duì)30天死亡率的影響差異明顯。顱內(nèi)出血和顱外出血30天死亡率分別為48.6%和5.1%,，致殘率分別為34%和1%,。另外一項(xiàng)研究表明房顫患者缺血性卒中30天死亡率為22%。綜合而言,，房顫患者缺血性和出血性事件后死亡率和致殘率存在顯著異質(zhì)性,。
另外，顱內(nèi)出血和顱外出血對(duì)死亡率影響的顯著差異對(duì)指導(dǎo)新型口服抗凝藥使用提供了重要的理論支持,。具體而言,，達(dá)比加群、依度沙班和利伐沙班與華法林相比均增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn),，但阿哌沙班不增加,。更為重要的是所有新型口服抗凝藥與華法林相比均減少顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。
雖然消化道出血較顱內(nèi)出血更為常見,，但顱內(nèi)出血導(dǎo)致的死亡遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于消化道出血,。因此，對(duì)于房顫患者而言,，避免顱內(nèi)出血較消化道不良事件更為重要,。但是,，對(duì)于明確危險(xiǎn)因素或消化道出血高危的患者，或許需要個(gè)體化選擇抗凝藥物,，例如引起低危消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的阿哌沙班或維生素K拮抗劑,。
3.2改變衡量標(biāo)準(zhǔn)平衡缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)
治療效果往往根據(jù)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果定義為相對(duì)或絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，但是臨床決策的復(fù)雜性和細(xì)微差別往往需要更加全面的衡量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估新的治療方案的可能獲益,。
例如,，Singer博士等采用新的運(yùn)算公式定量華法林的凈臨床獲益，公式為（無(wú)華法林事件率-服用華法林事件率）–權(quán)重 ×（服用華法林顱內(nèi)出血率-無(wú)華法林顱內(nèi)出血率）,。Banerjee博士等采用此方法評(píng)估現(xiàn)實(shí)世界中新型口服抗凝藥的凈臨床獲益,。
研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于卒中最低?；颊撸–HADS2 = 0）,，新型口服抗凝藥凈臨床獲益大于華法林，但這部分患者不良缺血和出血事件發(fā)生率較低,，使用新型口服抗凝藥成本效益低,。相反，CHADS2≥1的患者服用新型口服抗凝藥凈臨床獲益更大,。另外,，對(duì)于卒中高危患者（CHADS2≥2）,，出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者服用新型口服抗凝藥凈臨床獲益大于出血低?；颊摺?/p>
這些研究結(jié)果高度表明缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)分層的互補(bǔ)作用,。另外,，計(jì)算需要治療人數(shù)或產(chǎn)生傷害需要人數(shù)也是在評(píng)估新的治療方案利弊時(shí)評(píng)估相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)或經(jīng)臨床獲益的補(bǔ)充手段。
4.新興的治療領(lǐng)域
4.1慢性腎臟?。–KD）
慢性腎臟病患者缺血和出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加,，因此抗血栓藥物治療面臨巨大的挑戰(zhàn)。另外,，慢性腎臟病往往發(fā)現(xiàn)與房顫患者,，而慢性腎臟病是房顫患者血栓栓塞和出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。因此,，針對(duì)這部分患者的口服抗凝藥物治療一直存在爭(zhēng)議,。
由于存在出血相關(guān)顧慮，慢性腎臟病患者減少使用維生素K拮抗劑,，而且由于常規(guī)使用華法林風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征不確定,，人們也質(zhì)疑維生素K拮抗劑在這部分高危患者中的治療價(jià)值,。因此,，需要新的藥物治療這些高?；颊摺?/p>
人們對(duì)新型口服抗凝藥試驗(yàn)進(jìn)行事后分析,，研究這些藥物與華法林相比治療慢性腎臟病患者的安全有效性,。研究結(jié)果表明腎功能越差，缺血和出血事件發(fā)生率越高,，利伐沙班和阿哌沙班均減少卒中和系統(tǒng)性栓塞,，且與腎功能損害無(wú)關(guān)。但利伐沙班與華法林相比并未顯著減少CKD或無(wú)CKD患者出血風(fēng)險(xiǎn),，相反,，阿哌沙班與華法林相比減少腎功能較差患者出血風(fēng)險(xiǎn)。
這些研究結(jié)果表明,，Xa因子抑制劑在預(yù)防房顫合并慢性腎臟病患者缺血事件方面優(yōu)于華法林，另外,，阿哌沙班總凈臨床獲益可能高于利伐沙班,。但是，這些研究結(jié)論并非適用于所有慢性腎臟病患者,，因?yàn)榕R床試驗(yàn)排除了腎功能嚴(yán)重受損的患者,。另外，達(dá)比加群等依賴腎臟清除程度較高的新型口服抗凝藥還需要進(jìn)一步的研究進(jìn)行闡明,。
4.2房顫和PCI
房顫常見于行PCI的患者,，房顫的存在大大增加了抗栓治療的復(fù)雜性，因?yàn)橥瑫r(shí)需要預(yù)防支架內(nèi)血栓和血栓栓塞事件,。在缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)指導(dǎo)臨床決策時(shí),，許多患者接受三聯(lián)治療，雖然三聯(lián)治療較單用華法林或雙聯(lián)抗血小板治療進(jìn)一步減少支架內(nèi)血栓形成和卒中或系統(tǒng)性栓塞,，但顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn),。
目前為止，僅有WOEST研究研究PCI合并房顫這一具有挑戰(zhàn)性的高?；颊哧?duì)列,，研究結(jié)果表明，華法林聯(lián)合氯吡格雷較三聯(lián)治療出血風(fēng)險(xiǎn)減少,，且缺血性事件相似,。鑒于WOEST研究結(jié)果和新型口服抗凝藥在大型房顫試驗(yàn)中的安全有效性，意味著新的治療模式或可使房顫行PCI患者獲得最大收益,。
另外,，APPRAISE?2和ATLAS ACS 2?TIMI 51研究結(jié)果表明，Xa因子抑制劑（利伐沙班或阿哌沙班）聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療較單獨(dú)雙聯(lián)抗血小板治療支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)減少,，這與華法林聯(lián)用雙聯(lián)抗血小板治療結(jié)果相反,。
目前至少有一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)正在研究不同劑量利伐沙班與華法林治療房顫且行PCI患者的療效比較,，最初結(jié)果有望于2015年12月公布，將會(huì)帶來(lái)重要證據(jù),。
5.結(jié)論
針對(duì)新型口服抗凝藥的臨床證據(jù)大大拓展了急性冠脈綜合征,、房顫和靜脈血栓栓塞的治療方案，并且這些證據(jù)來(lái)自大型試驗(yàn),，力度強(qiáng)勁,。在急性冠脈綜合征中，新型口服抗凝藥增加出血風(fēng)險(xiǎn),，且不能被減少的缺血事件抵消平衡,，新型口服抗凝藥在這類患者中獲益最小。相反,，新型口服抗凝藥在治療急性靜脈血栓栓塞方面有效性與華法林相當(dāng),，而且安全性似乎更強(qiáng)。
新型口服抗凝藥最大獲益人群為房顫患者,，在預(yù)防缺血性卒中方面與華法林相似或稍微優(yōu)于華法林,，但顯著減少嚴(yán)重出血，尤其是顱內(nèi)出血,。
目前,，新型口服抗凝藥研究范圍進(jìn)一步擴(kuò)展至使用證據(jù)欠缺的臨床疾病，包括慢性腎臟病和房顫行PCI,。正在進(jìn)行的研究的研究結(jié)果將持續(xù)更新新型口服抗凝藥的作用,，并可能進(jìn)一步擴(kuò)大從這些藥物中獲益的人群數(shù)目。
