擴血管藥在心衰患者中的應用已有超過 30 年的歷史，其通過擴張靜脈（減輕心臟前負荷）,、動脈（減輕心臟后負荷）的作用,，最終增加心臟輸出量，緩解心衰癥狀,。此類藥在心衰領域老牌且經(jīng)典，但仍有爭議,，焦點之一就在「血壓」上,。
對于血壓偏低的患者，使用血管擴張藥是否仍有獲益,？又是否安全呢,？
心衰擴血管藥包括 4 種，除了臨床上常用的硝酸甘油,、硝普鈉,、硝酸異山梨酯外，奈西利肽（即重組的人 BNP）亦屬于擴血管藥,。最近發(fā)布的《2016 年 ESC 急慢性心衰診療指南》提出了新建議,，也帶來了一些困惑,。
該指南指出：擴血管藥在 SBP>90 mmHg（沒有低血壓癥狀）的心衰患者中使用，可有助于緩解心衰,，是 IIa 推薦,，B 級證據(jù)，而不再是 2012 版的在血壓大于 110 mmHg 時使用,。新指南與日常臨床實踐是有距離的,，日常中 SBP<110 mmHg、尤其是低于 100 mmHg 的心衰患者使用擴血管藥非常謹慎,。
既然新指南指出 SBP 大于 90 mmHg 用擴血管藥都能獲益,，難免引出以下問題：
1. 用藥前血壓偏低（SBP 90-100 mmHg），再使用擴血管藥物能有多大獲益,？
2. 心衰時血壓控制的目標是多少,，是 SBP90 mmHg？安全性如何,？
3. 不同病因的心衰使用擴血管藥 SBP 控制標準是否不同,？缺血性心肌病過低的血壓會否引起冠脈灌注的不足？DBP 是否要求大于 60 mmHg 保持冠脈灌注,？
老藥雖經(jīng)典,，也要講證據(jù)，這時候是要好好讀讀證據(jù)了,。
近期擴血管藥物心衰應用的相關臨床研究極少,，讓我們看看，新指南的新改動證據(jù)在哪,。下面對指南相關的所有引用文獻（第 537,550-555 號）進行分析,。看看我們是不是需要改變觀念,，大膽地在血壓偏低的心衰患者中使用擴血管藥,。
第 537 號文獻：
Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema. Lancet 1998;351:389–393.
該研究人群為心衰肺水腫、血氧低于 90% 的患者,，也就是病情較重的心衰患者,，基礎治療給予 40 mg 速尿、3 mg 嗎啡,。110 個病人（64% 為缺血性心肌?。┓譃閮山M：一組接受硝酸異山梨酯（ISDN）（3 mg 靜注，5 min 重復一次）治療（n = 52）,；另一組接受速尿治療（80 mg 靜注,，每 15 min 重復一次）合用 ISDN 靜脈泵入，1 mg/h 起,，根據(jù)血壓每 10 min 上調(diào) 1 mg/h（n = 52）,。
治療方案終止目標為,，血氧高于 96%，或者血壓下降 30% 或低于 90 mmHg,。這個實驗中,，速尿劑也主要表現(xiàn)為擴血管效應，大劑量速尿靜脈使用,，在 15 min 之后即可表現(xiàn)為明顯的擴血管效應,，而利尿作用在 30 min 后出現(xiàn)，并在 1～2 h 達峰,。
該研究的結(jié)論是,，大劑量 ISDN 對比大量利尿劑在緩解心衰方面更有效，減少機械通氣的需要,。值得注意的是,，研究入選人群排除了血壓低于 110/70 mmHg 的患者。另外,，ISDN 組血壓從平均 132（SD = 14）mmHg 下降至 107（15）mmHg,；速尿組從 124（24）mmHg 下降至 103（19）mmHg，因此大部分病人治療的目標血壓遠大于 90 mmHg,。本研究對血壓低于 110 mmHg 的心衰患者進行擴管治療沒有提供證據(jù),。
第 553 號文獻：
High-dose intravenous isosorbide-dinitrate is safer and better than Bi-PAP ventilation combined with conventional treatment for severe pulmonary edema. J Am Coll Cardiol 2000;36:832–837.
這是一項硝酸異山梨酯（ISDN）與 BiPAP 對比的研究。入選的也是嚴重心衰肺水腫的患者（血氧飽和度<90%）,，所有病人給予 10L/min 的氧療,，80 mg 速尿及 3 mg 嗎啡，然后隨機分為兩組,。ISDN 組（n = 20）每 4 min 給予 4 mg ISDN 靜注,，而 BiPAP 組（n = 20）給予 Bipap 通氣及常規(guī)量的 ISDN。治療終點為血氧上升到 96% 以上,，或者血壓較前下降 30%,，或低于 110 mmHg。結(jié)論是,，BiPAP 組有更多的不良反應,，2 例死亡，16 例需要機械通氣,。而 ISDN 組無死亡，機械通氣為 2 例,。復合一級終點（死亡,、機械通氣或者心肌梗死）ISDN 組為 5 例（25%），而 BiPAP 組為 17 例（85%）,。
本研究入組時也排除了血壓低于 110/70 mmHg 的患者,，并且把治療的血壓靶目標定為 110 mmHg,。
第 550 號文獻：
Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011;365: 32–43.
這是一項關于奈西利肽治療心衰的研究（ASCEND-HF 研究），研究入組 7141 例心衰病人,，接受奈西利肽或者常規(guī)治療 24 h 到 168 h,。入組患者 60% 為缺血性心肌病，平均心率為 82 bpm,，平均 NT-proBNP 為 4500 pg/ml（提示為中度心衰患者,，心衰程度較前兩項研究輕）。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，在死亡和再入院方面常規(guī)治療基礎上加用奈西利肽,，與常規(guī)治療（利尿劑、擴血管劑,、嗎啡等）對比無差異,，在緩解氣促癥狀方面可能有微小優(yōu)勢（治療 6 小時后癥狀緩解率為 44.5% ： 42.1%，P = 0.03,；24 小時緩解率為 68.2% ： 66.1%,， P = 0.007）。
值得注意的是,，該研究入組時排除了基礎血壓低于 100 mmHg 的病人,，或已在使用硝酸酯血壓低于 110mHg 的病人。入組平均血壓為 123 mmHg（P25-P75: 110～140 mmHg）,。然而,，在并不低的血壓入選標準的情況下，仍有相當部分的病人用藥后出現(xiàn)低血壓的不良反應,，在奈西利肽組 3498 例患者有 930 例發(fā)生低血壓（26.6%）,，其中 250 例為癥狀性低血壓（7.2%）；而常規(guī)治療組 3509 例患者有 538 例發(fā)生低血壓（15.3%）,，141 例為癥狀性低血壓（4%）,。這一方面提示使用擴血管藥奈西利肽大幅增加了低血壓的發(fā)生；另外,，在基礎血壓大于 100 mmHg 的心衰患者使用擴血管藥,，低血壓的不良反應可高達 1/4。
第 555 號文獻：
Effect of short-term infusion of sodium nitroprusside on mortality rate in acute myocardial infarction complicated by left ventricular failure: results of a Veterans Administration cooperative study. N Engl J Med 1982;306:1129–1135.
這是一項硝普鈉在心梗后泵衰竭病人中應用的研究,。812 個心梗合并泵衰竭的病人,，隨機分為硝普鈉組（使用硝普鈉 48 h）和安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組心梗后 21 天和 13 周的死亡率沒有差異,。進一步分析發(fā)現(xiàn),，硝普鈉開始使用的時機對預后是有影響的，胸痛 9 小時內(nèi)使用硝普鈉使 13 周的死亡率大幅增加（24.2% vs 12.7%），而胸痛 9 小時后使用則可減少死亡率（14.4% ：22.3%）,。
研究中入選患者平均血壓為 133 mmHg,，如果血壓達到 95 mmHg 則停止進一步降壓。
第 551 號文獻：
Fermann GJ, Pospisil C. Nitrates for acute heart failure syndromes. Cochrane DatabaseSyst Rev 2013;8:CD005151.
這是一項 2013 年發(fā)表的 Cochrane 薈萃分析,，關注硝酸酯在心衰中的應用,。該研究經(jīng)過篩選后共納入 4 項硝酸酯治療心衰的 RCT（beltrame 1998；Nelson 1983,；verma 1987,；VMAC 2002）。研究結(jié)論認為,，硝酸酯與其他治療方式（利尿劑,、嗎啡）對比，在緩解心衰癥狀方面沒有差異,。目前質(zhì)量不高數(shù)量不多的文獻證據(jù),，并不能得出「硝酸酯在心衰治療中是明確有效」的結(jié)論。這篇文獻干脆對硝酸酯唱起了反調(diào),。當然心衰的治療是綜合性的,，無論是擴管還是利尿都重要，把硝酸酯和利尿單獨對比,，可能是不恰當?shù)摹?/p>
第 552 號文獻：
Short-term survival by treatment among patients hospitalized with acute heart failure: the global ALARM-HF registry using propensity scoring methods. Intensive Care Med 2011;37:290–301.
該文獻通過分析急性心衰標準治療的全球調(diào)查（ALARM-HF）注冊的數(shù)據(jù),，發(fā)現(xiàn)利尿劑+血管擴張劑的藥物組合（n = 1805）住院死亡率對比單獨利尿劑（n = 2362）更低（7.6% vs 14.2%）院內(nèi)死亡率。研究中,，使用利尿劑+血管擴張劑的患者平均血壓為 150(P25-P75：118-179)mmHg,，使用利尿劑的患者為 120(96.2-150) mmHg,。
然而,，這項調(diào)查研究中，利尿劑+血管擴張劑的組別死亡率更低,，可能并不是治療所帶來的,。因為血壓較高的心衰患者可能心功能就相對較好，血壓是心輸出量和血管張力的綜合結(jié)果,，終末期心衰患者大多血壓不高,。
以上初步回顧了新歐洲心衰指南中引用的關于擴血管藥物相關的文獻，那么回到本文提出的幾點問題,。
老藥也要講證據(jù),，指南指出：擴血管藥在 SBP>90 mmHg（沒有低血壓癥狀）的心衰患者中使用，可以有助于心衰緩解,，證據(jù)在哪,？
毋庸置疑，基礎 SBP>110 mmHg 的心衰中使用擴血管劑證據(jù)是充足的,。然而,，大部分研究的入選標準排除了 SBP<110 mmHg 的患者。有一項研究（550 號文獻）排除標準為 SBP<100 mmHg,。因此,，在血壓 SBP 90～100 mmHg 的心衰患者中，使用擴血管藥是否有效,、是否安全,，缺乏直接證據(jù)。
心衰時血壓控制的目標是多少,？安全性如何,？
新指南對于這一個問題沒有給出指引。而其實這個問題在臨床實踐中是經(jīng)常碰到的,，心衰時擴血管藥用到多少才算用夠,？有沒有目標？根據(jù)上述文獻綜合來看,，較基礎血壓下降 30% 是常用的標準,。另外，血壓控制到 90～110 mmHg 的水平可能是合理的,。在血壓偏低的患者使用擴血管藥,，安全性是需要重視的，ASCEND-HF 研究發(fā)現(xiàn)低血壓的發(fā)生率可高達 1/4,。
如超過一半的患者心衰的原因為缺血性心不同病因的心衰使用擴管藥 SBP 標準是否不同,？
上述多項研究缺血性心肌病的比例大約 60% 左右，并沒有證據(jù)表示在這類患者中使用擴血管藥物需要更加謹慎,，也沒有研究關注到 DBP,。但有文獻（551 號）提示血管擴張藥物對 SBP 的影響相比 DBP 要大得多。
講了那么多,，究竟心衰血壓偏低用不用擴血管藥物,？既然指南和文獻都無法明確，不妨談談自己的觀點,。
1. 如果要對指南的推薦進行細化的話,，SBP>100 mmHg 的心衰患者使用擴血管藥物評 IIa、B 級證據(jù)是合理的（使用了很可能獲益,，可以放心大膽用）,。然而，SBP 90～100 mmHg 的心衰患者使用擴血管藥物可能評 IIb,、C 級證據(jù)更加客觀（用了可能有好處,，也可能有壞處，謹慎使用；臨床證據(jù)很少或?qū)＜医ㄗh）,。
2. 心衰的加重有多因素參與,，主要有血壓高、容量多,、收縮差三大方面,。大家臨床經(jīng)驗感覺是這樣，容量多（水腫明顯）的利尿劑效果好,，血壓高（比如 SBP>180 mmHg）擴管效果好,，可能血壓降下來心衰就緩解了。浮腫不明顯,、血壓不高的心衰非常難糾正,，因為針對收縮差的藥物效果是欠佳的。對癥下藥,，效果最好,，其實很容易理解。
既往心衰血壓偏低,，說明血壓在該心衰患者急性加重中的「貢獻」是小的,，冒風險去降壓，獲益可能很小,。這里說句題外話,，現(xiàn)在有冠心病就給強化他汀，這不太對,，血脂很高的可以給,。但血脂不高，有吸煙,、糖尿病,、高血壓等等多種危險因素的病人，血脂「貢獻」不是主要的,，盲目強化就有不妥,。針對性的治療是關鍵，而新指南關于擴血管藥物使用的細節(jié)描述有待于進一步完善,。
本文作者為中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院麥憬霆醫(yī)師,。更多精彩內(nèi)容，請打開手機微信,，關注丁香園心血管頻道官方微信號「心血管時間」,，咱們每天不見不散。
