擴(kuò)血管藥在心衰患者中的應(yīng)用已有超過 30 年的歷史,，其通過擴(kuò)張靜脈（減輕心臟前負(fù)荷）,、動(dòng)脈（減輕心臟后負(fù)荷）的作用,，最終增加心臟輸出量,，緩解心衰癥狀。此類藥在心衰領(lǐng)域老牌且經(jīng)典,，但仍有爭(zhēng)議,，焦點(diǎn)之一就在「血壓」上。
對(duì)于血壓偏低的患者,，使用血管擴(kuò)張藥是否仍有獲益,？又是否安全呢？
心衰擴(kuò)血管藥包括 4 種,，除了臨床上常用的硝酸甘油,、硝普鈉、硝酸異山梨酯外,，奈西利肽（即重組的人 BNP）亦屬于擴(kuò)血管藥。最近發(fā)布的《2016 年 ESC 急慢性心衰診療指南》提出了新建議,，也帶來了一些困惑。
該指南指出：擴(kuò)血管藥在 SBP>90 mmHg（沒有低血壓癥狀）的心衰患者中使用,，可有助于緩解心衰,，是 IIa 推薦,，B 級(jí)證據(jù)，而不再是 2012 版的在血壓大于 110 mmHg 時(shí)使用,。新指南與日常臨床實(shí)踐是有距離的,，日常中 SBP<110 mmHg,、尤其是低于 100 mmHg 的心衰患者使用擴(kuò)血管藥非常謹(jǐn)慎,。
既然新指南指出 SBP 大于 90 mmHg 用擴(kuò)血管藥都能獲益,，難免引出以下問題：
1. 用藥前血壓偏低（SBP 90-100 mmHg），再使用擴(kuò)血管藥物能有多大獲益,？
2. 心衰時(shí)血壓控制的目標(biāo)是多少，是 SBP90 mmHg,？安全性如何,？
3. 不同病因的心衰使用擴(kuò)血管藥 SBP 控制標(biāo)準(zhǔn)是否不同,？缺血性心肌病過低的血壓會(huì)否引起冠脈灌注的不足,？DBP 是否要求大于 60 mmHg 保持冠脈灌注,？
老藥雖經(jīng)典,，也要講證據(jù)，這時(shí)候是要好好讀讀證據(jù)了,。
近期擴(kuò)血管藥物心衰應(yīng)用的相關(guān)臨床研究極少,，讓我們看看,，新指南的新改動(dòng)證據(jù)在哪。下面對(duì)指南相關(guān)的所有引用文獻(xiàn)（第 537,550-555 號(hào)）進(jìn)行分析,。看看我們是不是需要改變觀念,，大膽地在血壓偏低的心衰患者中使用擴(kuò)血管藥,。
第 537 號(hào)文獻(xiàn)：
Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema. Lancet 1998;351:389–393.
該研究人群為心衰肺水腫,、血氧低于 90% 的患者，也就是病情較重的心衰患者,，基礎(chǔ)治療給予 40 mg 速尿,、3 mg 嗎啡,。110 個(gè)病人（64% 為缺血性心肌病）分為兩組：一組接受硝酸異山梨酯（ISDN）（3 mg 靜注,，5 min 重復(fù)一次）治療（n = 52）,；另一組接受速尿治療（80 mg 靜注,，每 15 min 重復(fù)一次）合用 ISDN 靜脈泵入,，1 mg/h 起,，根據(jù)血壓每 10 min 上調(diào) 1 mg/h（n = 52）。
治療方案終止目標(biāo)為,，血氧高于 96%,，或者血壓下降 30% 或低于 90 mmHg。這個(gè)實(shí)驗(yàn)中,，速尿劑也主要表現(xiàn)為擴(kuò)血管效應(yīng),，大劑量速尿靜脈使用，在 15 min 之后即可表現(xiàn)為明顯的擴(kuò)血管效應(yīng),，而利尿作用在 30 min 后出現(xiàn),，并在 1～2 h 達(dá)峰。
該研究的結(jié)論是,，大劑量 ISDN 對(duì)比大量利尿劑在緩解心衰方面更有效,，減少機(jī)械通氣的需要。值得注意的是,，研究入選人群排除了血壓低于 110/70 mmHg 的患者,。另外，ISDN 組血壓從平均 132（SD = 14）mmHg 下降至 107（15）mmHg,；速尿組從 124（24）mmHg 下降至 103（19）mmHg，因此大部分病人治療的目標(biāo)血壓遠(yuǎn)大于 90 mmHg,。本研究對(duì)血壓低于 110 mmHg 的心衰患者進(jìn)行擴(kuò)管治療沒有提供證據(jù),。
第 553 號(hào)文獻(xiàn)：
High-dose intravenous isosorbide-dinitrate is safer and better than Bi-PAP ventilation combined with conventional treatment for severe pulmonary edema. J Am Coll Cardiol 2000;36:832–837.
這是一項(xiàng)硝酸異山梨酯（ISDN）與 BiPAP 對(duì)比的研究。入選的也是嚴(yán)重心衰肺水腫的患者（血氧飽和度<90%）,，所有病人給予 10L/min 的氧療,，80 mg 速尿及 3 mg 嗎啡，然后隨機(jī)分為兩組,。ISDN 組（n = 20）每 4 min 給予 4 mg ISDN 靜注,，而 BiPAP 組（n = 20）給予 Bipap 通氣及常規(guī)量的 ISDN。治療終點(diǎn)為血氧上升到 96% 以上,，或者血壓較前下降 30%,，或低于 110 mmHg。結(jié)論是,，BiPAP 組有更多的不良反應(yīng),，2 例死亡,，16 例需要機(jī)械通氣。而 ISDN 組無死亡,，機(jī)械通氣為 2 例,。復(fù)合一級(jí)終點(diǎn)（死亡、機(jī)械通氣或者心肌梗死）ISDN 組為 5 例（25%）,，而 BiPAP 組為 17 例（85%）,。
本研究入組時(shí)也排除了血壓低于 110/70 mmHg 的患者，并且把治療的血壓靶目標(biāo)定為 110 mmHg,。
第 550 號(hào)文獻(xiàn)：
Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011;365: 32–43.
這是一項(xiàng)關(guān)于奈西利肽治療心衰的研究（ASCEND-HF 研究）,，研究入組 7141 例心衰病人，接受奈西利肽或者常規(guī)治療 24 h 到 168 h,。入組患者 60% 為缺血性心肌病,，平均心率為 82 bpm，平均 NT-proBNP 為 4500 pg/ml（提示為中度心衰患者,，心衰程度較前兩項(xiàng)研究輕）,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在死亡和再入院方面常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用奈西利肽,，與常規(guī)治療（利尿劑,、擴(kuò)血管劑、嗎啡等）對(duì)比無差異,，在緩解氣促癥狀方面可能有微小優(yōu)勢(shì)（治療 6 小時(shí)后癥狀緩解率為 44.5% ： 42.1%,，P = 0.03；24 小時(shí)緩解率為 68.2% ： 66.1%,， P = 0.007）,。
值得注意的是，該研究入組時(shí)排除了基礎(chǔ)血壓低于 100 mmHg 的病人,，或已在使用硝酸酯血壓低于 110mHg 的病人,。入組平均血壓為 123 mmHg（P25-P75: 110～140 mmHg）。然而,，在并不低的血壓入選標(biāo)準(zhǔn)的情況下,，仍有相當(dāng)部分的病人用藥后出現(xiàn)低血壓的不良反應(yīng)，在奈西利肽組 3498 例患者有 930 例發(fā)生低血壓（26.6%）,，其中 250 例為癥狀性低血壓（7.2%）,；而常規(guī)治療組 3509 例患者有 538 例發(fā)生低血壓（15.3%），141 例為癥狀性低血壓（4%）,。這一方面提示使用擴(kuò)血管藥奈西利肽大幅增加了低血壓的發(fā)生,；另外，在基礎(chǔ)血壓大于 100 mmHg 的心衰患者使用擴(kuò)血管藥,，低血壓的不良反應(yīng)可高達(dá) 1/4,。
第 555 號(hào)文獻(xiàn)：
Effect of short-term infusion of sodium nitroprusside on mortality rate in acute myocardial infarction complicated by left ventricular failure: results of a Veterans Administration cooperative study. N Engl J Med 1982;306:1129–1135.
這是一項(xiàng)硝普鈉在心梗后泵衰竭病人中應(yīng)用的研究,。812 個(gè)心梗合并泵衰竭的病人，隨機(jī)分為硝普鈉組（使用硝普鈉 48 h）和安慰劑組,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組心梗后 21 天和 13 周的死亡率沒有差異,。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，硝普鈉開始使用的時(shí)機(jī)對(duì)預(yù)后是有影響的,，胸痛 9 小時(shí)內(nèi)使用硝普鈉使 13 周的死亡率大幅增加（24.2% vs 12.7%）,，而胸痛 9 小時(shí)后使用則可減少死亡率（14.4% ：22.3%）。
研究中入選患者平均血壓為 133 mmHg,，如果血壓達(dá)到 95 mmHg 則停止進(jìn)一步降壓,。
第 551 號(hào)文獻(xiàn)：
Fermann GJ, Pospisil C. Nitrates for acute heart failure syndromes. Cochrane DatabaseSyst Rev 2013;8:CD005151.
這是一項(xiàng) 2013 年發(fā)表的 Cochrane 薈萃分析，關(guān)注硝酸酯在心衰中的應(yīng)用,。該研究經(jīng)過篩選后共納入 4 項(xiàng)硝酸酯治療心衰的 RCT（beltrame 1998,；Nelson 1983；verma 1987,；VMAC 2002）,。研究結(jié)論認(rèn)為，硝酸酯與其他治療方式（利尿劑,、嗎啡）對(duì)比,，在緩解心衰癥狀方面沒有差異。目前質(zhì)量不高數(shù)量不多的文獻(xiàn)證據(jù),，并不能得出「硝酸酯在心衰治療中是明確有效」的結(jié)論,。這篇文獻(xiàn)干脆對(duì)硝酸酯唱起了反調(diào)。當(dāng)然心衰的治療是綜合性的,，無論是擴(kuò)管還是利尿都重要,，把硝酸酯和利尿單獨(dú)對(duì)比，可能是不恰當(dāng)?shù)摹?/p>
第 552 號(hào)文獻(xiàn)：
Short-term survival by treatment among patients hospitalized with acute heart failure: the global ALARM-HF registry using propensity scoring methods. Intensive Care Med 2011;37:290–301.
該文獻(xiàn)通過分析急性心衰標(biāo)準(zhǔn)治療的全球調(diào)查（ALARM-HF）注冊(cè)的數(shù)據(jù),，發(fā)現(xiàn)利尿劑+血管擴(kuò)張劑的藥物組合（n = 1805）住院死亡率對(duì)比單獨(dú)利尿劑（n = 2362）更低（7.6% vs 14.2%）院內(nèi)死亡率,。研究中，使用利尿劑+血管擴(kuò)張劑的患者平均血壓為 150(P25-P75：118-179)mmHg,，使用利尿劑的患者為 120(96.2-150) mmHg。
然而,，這項(xiàng)調(diào)查研究中,，利尿劑+血管擴(kuò)張劑的組別死亡率更低，可能并不是治療所帶來的,。因?yàn)檠獕狠^高的心衰患者可能心功能就相對(duì)較好,，血壓是心輸出量和血管張力的綜合結(jié)果，終末期心衰患者大多血壓不高,。
以上初步回顧了新歐洲心衰指南中引用的關(guān)于擴(kuò)血管藥物相關(guān)的文獻(xiàn),，那么回到本文提出的幾點(diǎn)問題,。
老藥也要講證據(jù)，指南指出：擴(kuò)血管藥在 SBP>90 mmHg（沒有低血壓癥狀）的心衰患者中使用,，可以有助于心衰緩解,，證據(jù)在哪？
毋庸置疑,，基礎(chǔ) SBP>110 mmHg 的心衰中使用擴(kuò)血管劑證據(jù)是充足的,。然而，大部分研究的入選標(biāo)準(zhǔn)排除了 SBP<110 mmHg 的患者,。有一項(xiàng)研究（550 號(hào)文獻(xiàn)）排除標(biāo)準(zhǔn)為 SBP<100 mmHg,。因此，在血壓 SBP 90～100 mmHg 的心衰患者中,，使用擴(kuò)血管藥是否有效,、是否安全，缺乏直接證據(jù),。
心衰時(shí)血壓控制的目標(biāo)是多少,？安全性如何？
新指南對(duì)于這一個(gè)問題沒有給出指引,。而其實(shí)這個(gè)問題在臨床實(shí)踐中是經(jīng)常碰到的,，心衰時(shí)擴(kuò)血管藥用到多少才算用夠？有沒有目標(biāo),？根據(jù)上述文獻(xiàn)綜合來看,，較基礎(chǔ)血壓下降 30% 是常用的標(biāo)準(zhǔn)。另外,，血壓控制到 90～110 mmHg 的水平可能是合理的,。在血壓偏低的患者使用擴(kuò)血管藥，安全性是需要重視的,，ASCEND-HF 研究發(fā)現(xiàn)低血壓的發(fā)生率可高達(dá) 1/4,。
如超過一半的患者心衰的原因?yàn)槿毖孕牟煌∫虻男乃ナ褂脭U(kuò)管藥 SBP 標(biāo)準(zhǔn)是否不同？
上述多項(xiàng)研究缺血性心肌病的比例大約 60% 左右,，并沒有證據(jù)表示在這類患者中使用擴(kuò)血管藥物需要更加謹(jǐn)慎,，也沒有研究關(guān)注到 DBP。但有文獻(xiàn)（551 號(hào)）提示血管擴(kuò)張藥物對(duì) SBP 的影響相比 DBP 要大得多,。
講了那么多,，究竟心衰血壓偏低用不用擴(kuò)血管藥物？既然指南和文獻(xiàn)都無法明確,，不妨談?wù)勛约旱挠^點(diǎn),。
1. 如果要對(duì)指南的推薦進(jìn)行細(xì)化的話，SBP>100 mmHg 的心衰患者使用擴(kuò)血管藥物評(píng) IIa,、B 級(jí)證據(jù)是合理的（使用了很可能獲益,，可以放心大膽用）,。然而，SBP 90～100 mmHg 的心衰患者使用擴(kuò)血管藥物可能評(píng) IIb,、C 級(jí)證據(jù)更加客觀（用了可能有好處,，也可能有壞處，謹(jǐn)慎使用,；臨床證據(jù)很少或?qū)＜医ㄗh）,。
2. 心衰的加重有多因素參與，主要有血壓高,、容量多,、收縮差三大方面。大家臨床經(jīng)驗(yàn)感覺是這樣,，容量多（水腫明顯）的利尿劑效果好,，血壓高（比如 SBP>180 mmHg）擴(kuò)管效果好，可能血壓降下來心衰就緩解了,。浮腫不明顯,、血壓不高的心衰非常難糾正，因?yàn)獒槍?duì)收縮差的藥物效果是欠佳的,。對(duì)癥下藥,，效果最好，其實(shí)很容易理解,。
既往心衰血壓偏低,，說明血壓在該心衰患者急性加重中的「貢獻(xiàn)」是小的，冒風(fēng)險(xiǎn)去降壓,，獲益可能很小,。這里說句題外話，現(xiàn)在有冠心病就給強(qiáng)化他汀,，這不太對(duì),，血脂很高的可以給。但血脂不高,，有吸煙,、糖尿病、高血壓等等多種危險(xiǎn)因素的病人,，血脂「貢獻(xiàn)」不是主要的,，盲目強(qiáng)化就有不妥。針對(duì)性的治療是關(guān)鍵,，而新指南關(guān)于擴(kuò)血管藥物使用的細(xì)節(jié)描述有待于進(jìn)一步完善。
本文作者為中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院麥憬霆醫(yī)師,。更多精彩內(nèi)容,，請(qǐng)打開手機(jī)微信,，關(guān)注丁香園心血管頻道官方微信號(hào)「心血管時(shí)間」，咱們每天不見不散,。
