堿性磷酸酶（ALP）既往認為是腎性骨營養(yǎng)不良的生物標志物以及是慢性腎臟?。–KD）患者的死亡率升高的危險因素。近年來,，更多的研究將 ALP 作為心血管疾?。–VD）的治療靶標,，那么 ALP 如何影響 CKD 患者的心血管功能呢,？瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院的 Mathias Haarhaus 博士對 ALP 在腎臟與心臟疾病中血管鈣化,、炎癥和內(nèi)皮功能失調(diào)等方面的作用進行了綜述，發(fā)表于最近一期的 Nature Review Nephrology 雜志上,。
CVD 是老年人,、CKD 患者和 2 型糖尿病患者過早死亡的主要原因。CVD 的出現(xiàn)可能與這些患者體內(nèi)的礦物質(zhì)失衡導致血管鈣化相關(guān),。這個過程與骨骼礦化相類似,。其中，堿性磷酸酶（ALP）的同功異構(gòu)酶在其中扮演重要作用,。
在人體中,，ALP 同功異構(gòu)酶由四個基因編碼。其中,，除了腸內(nèi) ALPs,、胎盤 ALPs 和生殖細胞 ALPs 是組織特異性外，其他非組織特異性 ALP（TNALP）可在多種組織中表達,，包括骨骼,、肝臟和腎臟。TNALP 在骨骼鈣化中起關(guān)鍵作用,。實驗中,，TNALP 在血管中過表達能誘導血管鈣化、心臟肥厚和過早死亡,，與 CKD 和 2 型糖尿病患者中的心血管表型非常類似,。腸內(nèi) ALP 與腸道粘膜防御有關(guān)，腸內(nèi)和肝內(nèi) ALPs 與內(nèi)源性或病原性刺激導致急性炎癥反應(yīng)相關(guān),。
重點
? 循環(huán)中的堿性磷酸酶（ALP）是普通人群以及 CKD 患者中全因死亡的獨立預(yù)測因素,。
? 非組織特異性 (TNALP) 是體內(nèi)存量最多的一類 ALP 同功異構(gòu)酶，占循環(huán)中 ALP 90% 以上,；骨骼 ALP (BALP) 與肝臟的 TNALP 的功能差別是由于基因翻譯后的糖基化所造成的,。
? BALP 促進組織礦化是通過促使鈣化抑制因子失活和供給磷酸鹽達到的。
? 肝臟的 ALP 和腸內(nèi) ALP (IALP) 通過促使循環(huán)中的內(nèi)毒素去磷酸化引發(fā)免疫反應(yīng),。
? 對 ALP 進行修飾是一種新型治療策略,，有望減少血管鈣化，改善慢性腎臟病或 2 型糖尿病患者的心血管疾病預(yù)后,。
圖 1 高堿性磷酸酶 (ALP) 水平的病理生理
a 心血管功能紊亂,。慢性腎臟病、基因因素以及骨骼疾病導致循環(huán)中的堿性磷酸酶（ALP）,、組織非特異性 ALP 同功異構(gòu)酶（TNALP）水平升高,。升高的 TNALP 通過血管鈣化、內(nèi)皮功能失調(diào)和炎癥等機制,，導致與死亡率及心血管事件發(fā)生率升高,。
用于降低 ALP 活性的干預(yù)措施包括：直接的 ALP 抑制劑; 抑制 TNALP 表達的表觀遺傳抑制劑，如布羅莫結(jié)構(gòu)域（bromodomain）和終端基元抑制劑 (BET); 擬鈣劑; 和維生素 D 類似物,。
b 腸內(nèi)堿性磷酸酶 (IALP) 或因膿毒血癥和急性炎癥反應(yīng)導致 TNALP 升高,，能誘導內(nèi)毒素和核酸解毒、細胞因子失活和減低氧化應(yīng)激,，這將保護腎臟免收炎癥損害,。類似地，在膿毒血癥和心臟外科手術(shù)后,，全身性給予 IALP,、胎盤型 ALP(PALP) 或者嵌合體 IALP/PALP 能有腎臟和抗炎癥作用。
血管鈣化和炎癥均參與高 ALP 與死亡率升高的相關(guān)關(guān)系,。骨骼 ALP(BALP) 主要作用于局部的鈣化抑制因子,，只在血管鈣化嚴重時循環(huán)中的 BALP 才升高。腸內(nèi) ALP 和肝臟 ALP 是在啟動炎癥防御機制時升高,。高水平的 ALP 與炎癥相關(guān),，這就可以解釋了為什么在某些情況下，矯正了 CRP 后,，ALP 或 BALP 與死亡的相關(guān)關(guān)系減弱了,。研發(fā)新型的 TNALP 抑制劑或調(diào)節(jié)劑用于預(yù)防心血管并發(fā)癥,、以及研發(fā)全身給藥的腸道 IALP 用于治療急性炎癥，將有助于 CKD 或有代謝綜合征特征的患者降低死亡率,。
