臨床醫(yī)生常常會(huì)遇到是否需要在房顫的血透患者中使用抗凝治療以預(yù)防缺血性卒中,、如何平衡出血和血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)、如何選擇抗凝藥物等難題,。2016 年的美國腎臟病年會(huì)上腎臟病例討論環(huán)節(jié)中,，加拿大多倫多總醫(yī)院腎臟科的 Charmaine E. Lok 教授結(jié)合一個(gè)真實(shí)病例向我們回答了上述三個(gè)問題。文章發(fā)表于近期的 CJASN 雜志上,。
病例介紹
一位 66 歲的男性患者從另一家透析中心轉(zhuǎn)入我院,。他終末期腎病（ESRD）的病因不清楚,，他用藥的依從性很差,，高血壓（收縮壓高至 170 mmHg），每天抽一包煙,。他主訴左腿痛,，透析時(shí)腿抽筋，行走時(shí)跛行疼痛,。
用藥包括：美托洛爾 50 mg bid,、硝苯地平控釋片 90 mg/d、阿托伐他汀 40 mg qn,、多種維生素片 1 片 qd,、維生素 D1000、碳酸司維拉姆 800 mg 兩片隨餐服用,、一粒安眠藥片和一?？菇箲]藥物按需服用。
查房時(shí)發(fā)現(xiàn)患者大汗淋漓，而且向你描述了他的喉嚨有一種窒息感,，他覺得他的心臟在脖子處狂跳不止,。他出現(xiàn)了血壓下降。他的生命體征如下：BP 從 140/80 mmHg 降至 105/68 mmHg,。他的心跳波動(dòng)于 88-140 次/分,。心電圖顯示房顫。這些不適突然好轉(zhuǎn),，他最終順利完成了透析,。透析結(jié)束時(shí)血壓是 138/78 mmHg，心跳 78 次/分,，律齊,。
問題 1：下列哪項(xiàng)陳述是正確的？
A. 血液透析患者較普通人群更頻繁的發(fā)作心律失常,。
B. 在透析患者中使用他汀類藥物和β受體阻斷劑作為心肌梗死的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防措施被證實(shí)是有效的,。
C. 在透析患者中使用他汀類藥物作為心肌梗死的一級(jí)預(yù)防藥物被證實(shí)是有效的。
D. 在透析患者中使用β受體阻斷劑作為心肌梗死的二級(jí)預(yù)防藥物被證實(shí)是有效的,。
E. 戒煙會(huì)使該患者心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)降低 35%,。
正確答案：A
慢性腎病（CKD）患者和需要透析的 ESRD 患者心血管疾?。–VD）的風(fēng)險(xiǎn)增加,，心血管系統(tǒng)的所有組成部分都可能會(huì)受到影響：心包、肌肉,、瓣膜,、脈管系統(tǒng)和心電傳導(dǎo)系統(tǒng)。這在 CKD 患者中就表現(xiàn)為多種不同形式的 CVD,，包括：心包炎,、心衰、心肌梗死,、卒中,、瓣膜病和房性心律失常。
CKD/ESRD 患者心律失常的發(fā)生較普通人群更頻繁,。由于傳統(tǒng)的 CVD 危險(xiǎn)因素（動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)）和非傳統(tǒng)的 CVD 危險(xiǎn)因素并存,，兩者在血液透析獨(dú)特的環(huán)境下如何相互作用并不清楚，使得 CKD/ESRD 患者的 CVD 治療非常具有挑戰(zhàn)性,。
雖然他汀類藥物和β受體阻斷劑作為心肌梗死的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防措施在普通人群中被證實(shí)是有效的,，但是在血透人群中并未證實(shí)如此。在普通人群中,，LDL 每降低 1 mmol/L（38.7 mg/dl）,，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)就降低 21%,，但是這一點(diǎn)在透析患者中并非如此，大型臨床試驗(yàn)并未揭示使用他汀類藥物有明確的獲益,。
同樣的,，在普通人群中，戒煙能降低死亡風(fēng)險(xiǎn)大約 36%,，降低復(fù)發(fā)性非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)大約 32%,。在透析患者中，吸煙與全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),，但是并不額外增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),。戒煙能否降低透析患者心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)還需要進(jìn)行研究，目前并不清楚,。
因此,，在普通人群中治療傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的藥物的有益效應(yīng)可能并不適用于透析人群，因?yàn)樗麄冞€有非動(dòng)脈粥樣硬化性非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素（比如：容量超負(fù)荷,、電解質(zhì)紊亂,、礦物質(zhì)代謝紊亂、貧血,、心肌肥厚和纖維化等）,。這些非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在 CVD 風(fēng)險(xiǎn)中的額外貢獻(xiàn)度以及糾正這些非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素是否能改善 CVD 結(jié)局，都是正在進(jìn)行的或?qū)磉M(jìn)行的研究需要涉及的領(lǐng)域,。
繼續(xù)病例介紹
6 個(gè)月后,，患者沒來進(jìn)行透析,。經(jīng)過調(diào)查,，發(fā)現(xiàn)患者在酗酒后躺在地板上不省人事。他又發(fā)作了一次陣發(fā)性房顫,，去看心臟科醫(yī)生,。做了二維超聲心動(dòng)圖，結(jié)果顯示：右心房肥大,，左心室射血分?jǐn)?shù)為 38%,。心臟科醫(yī)生推薦華法林抗凝治療。
問題 2：下列哪項(xiàng)陳述正確,？
A．他的 CHA2DS2VASc 評(píng)分是 2 分,。
B． 他的 HAS-BLED 評(píng)分是 6 分。
C． 華法林的危害性可能高于其降低該患者缺血性卒中的獲益,。
D．達(dá)比加群可能是這位患者一個(gè)較好的替代選擇藥物,，可以很簡(jiǎn)單的由 INR 來進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
E． 如果達(dá)比加群導(dǎo)致了顯著出血的并發(fā)癥,，它可以很快被透析清除,。
正確答案：C
有關(guān)房顫的透析患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的研究數(shù)據(jù)有矛盾：有些研究結(jié)果提示不增加風(fēng)險(xiǎn),，有些研究結(jié)果提示風(fēng)險(xiǎn)每年增加 35%。血透患者較非血透人群而言,，胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加約 9 倍,，腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加約 4-6.5 倍。本病例中,，患者與跌倒相關(guān)的額外出血風(fēng)險(xiǎn)增加,。
本病例中關(guān)鍵的問題是，考慮到透析患者本身出血的風(fēng)險(xiǎn)就有所增加,，我們應(yīng)該給這位房顫的患者抗凝治療以預(yù)防缺血性卒中嗎,？
在普通人群中制定了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)（如 CHADS2、CHA2DS2VASc 和 HAS-BLED）,，并被證實(shí)能輔助評(píng)估危險(xiǎn)分層,，通過量化抗凝策略的潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)為治療提供指導(dǎo)。但是,，這些評(píng)分系統(tǒng)是基于普通人群建立的,，并且只在非透析人群中進(jìn)行了驗(yàn)證。最近的研究證實(shí) CHADS2,、CHA2DS2VASc 和 HAS-BLED 評(píng)分系統(tǒng)能預(yù)測(cè)透析患者的缺血性卒中,，但不能預(yù)測(cè)出血性事件。
本例患者的 CHA2DS2VASc 評(píng)分是 4 分,，估計(jì)每年卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加 4%,。他的 HAS-BLED 評(píng)分是 4 分，意味著風(fēng)險(xiǎn)是 8.7 次出血事件/100 患者/年,。
在將來,，評(píng)分系統(tǒng)可能包含透析特定的風(fēng)險(xiǎn)因素，比如透析液的鉀和鈣濃度以及透析間期變化,、低血壓和高血壓的發(fā)生,、超濾率和抗凝劑使用等，來預(yù)測(cè)血透患者房顫,、卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn),。
總結(jié)一下所知道的：（1）透析患者卒中的發(fā)生率較非透析患者更頻繁，無論是否有房顫,。（2）血透人群房顫的發(fā)生率高于非透析人群,。（3）盡管關(guān)聯(lián)性沒有非透析人群那么強(qiáng)，但與沒有房顫的透析患者相比,，有房顫的透析患者仍然具有較高的卒中風(fēng)險(xiǎn),。（4）預(yù)測(cè)卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)可能識(shí)別力較差，不能幫助預(yù)測(cè)透析患者的出血風(fēng)險(xiǎn),。
因此,，問題仍然存在,，是否應(yīng)該給本例的患者預(yù)防性的使用抗凝藥物華法林？
在接受華法林治療的非透析普通房顫患者中,，缺血性卒中的發(fā)生率是 1.66%/年,，可以接受的大出血的風(fēng)險(xiǎn)率是 1.4%-3.4%。房顫的透析患者,，出血事件的風(fēng)險(xiǎn)較缺血性血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)高 1.5-2 倍,。此外，由于出血事件導(dǎo)致的透析患者住院率是 7.8/100 人/年,，較普通人群的 2.1/100 人/年要高,。
血透中大出血風(fēng)險(xiǎn)增加的原因包括：尿毒癥性血小板功能不全和轉(zhuǎn)化加速、胃腸道合并癥,、高齡/脆弱,、之前有出血或卒中、透析前低血壓,、跌倒風(fēng)險(xiǎn),、透析間期額外使用抗血小板藥物和抗凝藥物。由于這許多潛在的危險(xiǎn)因素是不可修正的,，臨床醫(yī)生必須謹(jǐn)?shù)厣鱾€(gè)體化的在房顫的透析患者中平衡抗凝藥物使用的風(fēng)險(xiǎn)和獲益,。
這個(gè)病例的第二個(gè)問題是：如果決定抗凝治療，應(yīng)該使用華法林還是非維生素 K 依賴的口服抗凝劑（NOAC）,？
除了缺乏 RCT 研究支持在血透患者中使用華法林來預(yù)防缺血性血栓性卒中之外,，還有其它一些關(guān)于華法林使用的顧慮，包括：合理監(jiān)測(cè) INR 的能力,、在透析過程中使用肝素抗凝如何達(dá)到正確的治療靶目標(biāo)以及血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)和鈣化防御,。
NOACs 為房顫患者提供了除華法林以外的另一種口服抗凝藥的選擇。它們可以抑制凝血酶（達(dá)比加群）或者激活 Xa 因子（阿哌沙班,、betrixaban,、依度沙班、eribaxaban 和利伐沙班）,。NOACs 沒有在血透人群中進(jìn)行過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，并且通過 P-糖蛋白和細(xì)胞色素代謝途徑對(duì)不同的合并用藥敏感,，因此在血透患者中 NOAC 的劑量可能需要減少或根本不使用,。
基于這些 NOAC 藥物的作用機(jī)制，監(jiān)測(cè) INR 水平是無用的,。凝血酶時(shí)間（TT）是測(cè)定達(dá)比加群活性最敏感的指標(biāo),。TT 正常提示藥物濃度低，因此僅僅在排除臨床相關(guān)的達(dá)比加群濃度時(shí)有用,。但是,，NOACs 具有不需要像華法林一樣監(jiān)測(cè)血藥濃度的優(yōu)點(diǎn),。NOACs 的血藥濃度僅僅只在緊急的情況下可能需要，比如出血急癥或急診外科手術(shù)時(shí),。
如果出現(xiàn)了大出血,，NOACs 僅有有限的逆轉(zhuǎn)藥物。Idarucizumab 是一種針對(duì)達(dá)比加群的人源化的單克隆抗體片段,，體內(nèi)清除的半衰期約為 45 分鐘,，主要經(jīng)腎臟排泄。腎功能不全時(shí)不需要調(diào)整劑量,，透析患者中目前尚無公開發(fā)表的使用數(shù)據(jù),。一次 4 小時(shí)的透析能夠清除大約 50% 的達(dá)比加群，因此可能需要四次 4 小時(shí)的透析才能從患者血液中完全清除達(dá)比加群,。
目前沒有 Xa 因子抑制劑的解毒劑,。Andexanet-α是一種 Xa 因子的重組蛋白類似物，可以與 Xa 因子抑制劑和抗凝血酶-低分子肝素復(fù)合物結(jié)合,，但是不觸發(fā)凝血活性,。在體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)和志愿者的人體試驗(yàn)中，Andexanet-α能夠劑量依賴性的逆轉(zhuǎn)對(duì) Xa 因子的抑制作用,，并在給藥期間恢復(fù)凝血酶的產(chǎn)生,。
Ciraparantag 是一種小分子的合成陽離子，通過非共價(jià)氫鍵和電荷-電荷之間的相互作用,，與直接 Xa 因子抑制劑,、凝血酶抑制劑和普通肝素以及低分子肝素結(jié)合。但是關(guān)于這個(gè)分子確切的作用機(jī)制公開發(fā)表的數(shù)據(jù)很少,。這兩種藥物都在等待美國 FDA 批準(zhǔn),。透析不能清除 Xa 抑制劑抗凝藥。
考慮到上述所有情況,，在這位特殊的患者中,，出血風(fēng)險(xiǎn)大于陣發(fā)性房顫導(dǎo)致的缺血性-血栓性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，因此,，不需要對(duì)該患者使用華法林或 NOACs 的預(yù)防性抗凝治療,。但是，在治療房顫的透析患者中,，應(yīng)該與患者一起謹(jǐn)慎地討論這一方法和其它方法的風(fēng)險(xiǎn)與獲益,，以確保他能完全理解并同意所提議的治療方案和后續(xù)的隨訪計(jì)劃。
鑒于臨床醫(yī)生常常會(huì)面臨治療決策的困難,，對(duì)房顫的透析患者進(jìn)行抗凝治療來預(yù)防卒中,，但現(xiàn)有的證據(jù)結(jié)果不一致，并不完全支持,。因此,，在這一重要領(lǐng)域亟需一個(gè)大規(guī)模的 RCT 研究來明確血透患者中抗凝治療預(yù)防缺血性卒中的臨床有效性,。
