β受體阻斷劑在治療血液透析患者的心血管疾病中的應(yīng)用機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存。來(lái)自非透析人群的數(shù)據(jù)均支持β受體阻斷劑的應(yīng)用,，因?yàn)槠淠苤苯訙p輕鏈接慢性腎臟?。–KD）和心血管后遺癥的交感神經(jīng)過(guò)度激活。然而,，支持β受體阻斷劑在血液透析患者中應(yīng)用的證據(jù)卻很少,，而且β受體阻斷劑的異質(zhì)性使得臨床醫(yī)生很難有信心來(lái)處方這些藥物。雖然有這些局限性,，但是臨床試驗(yàn)的結(jié)果和觀察性的數(shù)據(jù)有助于指導(dǎo)β受體阻斷劑在終末期腎?。‥SRD）患者中的使用。
來(lái)自倫敦大學(xué)醫(yī)院健康科學(xué)中心的 Matthew A. Weir 醫(yī)生和來(lái)自美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué) Hennepin 醫(yī)療中心心內(nèi)科的 Charles A. Herzog 醫(yī)生共同在 2018 年的 Seminars in Dialysis 雜志上發(fā)表了綜述,，總結(jié)了以下內(nèi)容：在血液透析患者中考慮使用β受體阻斷劑的原因,、討論β受體阻斷劑使用的限制、為心衰,、高血壓,、缺血性心臟病和心律失常的患者使用β受體阻斷劑提供特異性證據(jù)基礎(chǔ)上的推薦意見(jiàn)。
一,、為什么在 ESRD 患者中考慮使用β受體阻斷劑,？
交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活在腎臟病患者的高血壓和心血管疾病中起到重要作用,。在很大程度上，腎臟在高血壓的產(chǎn)生和維持中的作用是由交感神經(jīng)系統(tǒng)決定的,。在 CKD 的背景下,，腎臟不僅僅是效應(yīng)器官，而且還是交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的刺激物,。因此,，人們嘗試使用選擇性腎去神經(jīng)支配來(lái)控制頑固性高血壓。
交感神經(jīng)過(guò)度激活可以發(fā)生在 CKD 的任何階段（腎功能正常階段,、晚期 CKD 階段和透析依賴的 ESRD 階段）,。由于交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活與頑固性高血壓、左心室肥厚,、心律失常,、惡化心衰患者的生存率有關(guān)，因此需要考慮將 ESRD 患者交感神經(jīng)過(guò)度激活的效應(yīng)降至最低,。目前已證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）,、血管緊張素受體阻斷劑（ARB）、每日透析和腎臟去神經(jīng)支配和β受體阻斷劑都能減輕外周交感神經(jīng)的興奮性,。
雖然連接交感神經(jīng)過(guò)度興奮,、ESRD、β受體阻斷劑和心血管疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)很豐富且令人信服,，但是幾乎沒(méi)有證據(jù)直接支持β受體阻斷劑在 ESRD 患者中的應(yīng)用,。而β受體阻斷劑在普通人群中對(duì)心血管疾病的治療和預(yù)防作用是公認(rèn)的。
二,、β受體阻斷劑使用不足及其原因
目前可以肯定的有以下幾點(diǎn)：（1）ESRD 患者心血管疾病負(fù)擔(dān)很重,；（2）交感神經(jīng)過(guò)度激活可能在其中發(fā)揮重要作用；（3）β受體阻斷劑可以減輕交感神經(jīng)系統(tǒng)的效應(yīng),；（4）在非透析的心血管疾病患者中,，β受體阻斷劑被證實(shí)有獲益。因此,，有理由認(rèn)為β受體阻斷劑在 ESRD 的患者中應(yīng)用廣泛,，但事實(shí)卻并非如此。
在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后或心肌梗塞后,，有 CKD 的患者較沒(méi)有 CKD 的患者更少地使用β受體阻斷劑,。肌酐清除率似乎與藥物劑量依賴有關(guān)系使得臨床醫(yī)生不太愿意處方該類藥物。在 ESRD 人群中也是如此,。β受體阻斷劑使用不足的原因還不清楚,，但是這類藥物的某些特點(diǎn)使得處方這類藥物具有挑戰(zhàn)性。
2.1 藥物種類的異質(zhì)性
β受體阻斷劑在藥效學(xué),、藥代動(dòng)力學(xué)和不良反應(yīng)方面都具有異質(zhì)性,，這使得選擇一個(gè)合適的β受體阻斷劑制劑很困難,。β受體阻斷劑可根據(jù)對(duì)β1 和β2 腎上腺素能受體阻斷性的不同進(jìn)行分類。普萘洛爾和噻嗎洛爾是非選擇性的阻斷兩種受體,，而阿替洛爾和比索洛爾選擇性的阻斷β1 受體,。
不同亞類的β受體阻斷劑對(duì)β1 和β2 受體拮抗的比值不一樣，在大劑量時(shí)藥物的選擇性作用減低,；不同亞類的β受體阻斷劑親脂性,，內(nèi)在擬交感活性和外周血管的舒張活性都有顯著性差異。最后,，β受體阻斷劑的血流動(dòng)力學(xué)也有顯著不同,，會(huì)影響其有效性。
2.2 在高血壓病中的應(yīng)用和青睞減弱
著名的高血壓指南要么從推薦建議中放棄β受體阻斷劑,，要么基于較高的卒中和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)以及糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加建議限制其使用,。
2.3 不良反應(yīng)
除了較高的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)外，β受體阻斷劑對(duì) ESRD 患者還有些特異性的不良反應(yīng),。在接受血透的患者中低血壓就是一個(gè)顯著的問(wèn)題,。有一項(xiàng)納入了透析依賴和非依賴的 CKD 患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)低血壓與β受體阻斷劑的使用有關(guān)。然而,，其它研究顯示由于β受體阻斷劑使用引起的血壓降低很少能達(dá)到臨床顯著的低血壓,。
高鉀血癥是β受體阻斷劑使用中常見(jiàn)的另一個(gè)并發(fā)癥，非選擇性的β受體阻斷劑風(fēng)險(xiǎn)似乎更高,。使用這類藥物時(shí)需要適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè),。潛在的機(jī)制常被歸因于抑制了β2 受體介導(dǎo)的鉀離子向細(xì)胞內(nèi)的流動(dòng)。透析前空腹血鉀水平升高最好的解釋是,，在快速的透析清除間隙,，鉀離子從細(xì)胞內(nèi)流出的運(yùn)動(dòng)減慢的一種代償性反應(yīng)。
2.4 缺乏證據(jù)
在 ESRD 患者中使用β受體阻斷劑最大的屏障可能是缺乏大規(guī)模明確的臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)支持其獲益,。有學(xué)者曾進(jìn)行了一項(xiàng)納入 CKD 患者使用β受體阻斷劑的 RCT 研究的薈萃分析,，發(fā)現(xiàn)只有 6 項(xiàng)合格的研究，僅有 1 項(xiàng)納入了透析患者,。雖然，相對(duì)缺乏明確的證據(jù),，目前這些已有的數(shù)據(jù)可以指導(dǎo) ESRD 患者中β受體阻斷劑的使用,。
三、基于循證醫(yī)學(xué)的推薦意見(jiàn)
3.1 心衰
血透患者中,，β受體阻斷劑在伴心衰或左心室肥厚的患者中研究最多,。盡管有些局限性，還是有很強(qiáng)的依據(jù)來(lái)支持在伴左心室肥厚或射血分?jǐn)?shù)降低有癥狀的心衰的血透患者使用β受體阻斷劑,。
我們推薦使用卡維地洛,，因?yàn)槠溆行栽谕肝龊头峭肝龅幕颊咧卸加形墨I(xiàn)支持,。卡維地洛不像其它β受體阻斷劑那樣增加胰島素抵抗,，在腎功能不全的患者中也無(wú)蓄積,。其透析清除幾乎是零。雖然卡維地洛是種非選擇性β受體阻斷劑,，但似乎并不與顯著的高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),。其它可以考慮的β受體阻斷劑包括阿替洛爾和比索洛爾。
3.2 高血壓
治療 ESRD 患者的高血壓可以降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),。在維持性血透患者中比較賴諾普利和阿替洛爾的研究-HDPAL 研究,，納入的是左心室肥厚的患者，30% 有癥狀性心衰的患者,。該研究的結(jié)果有兩項(xiàng)：首先,，多種心血管結(jié)局和安全性終點(diǎn)都支持使用阿替洛爾，試驗(yàn)被提前中止,。其次,，阿替洛爾降壓更有效。阿替洛爾組患者平均需要 2.25 種降壓藥,，而賴諾普利組患者平均需要 2.75 種降壓藥,。阿替洛爾組患者在研究結(jié)束時(shí)體重增加 0.9 kg，而賴諾普利組患者為了達(dá)到相似的血壓控制平均體重需要減輕 1.5 kg,。
雖然 HDPAL 研究的結(jié)果很有意義,，但也有一些局限性：是一項(xiàng)小型開(kāi)放標(biāo)簽的試驗(yàn)，受試人群主要是非洲裔美國(guó)人,，這限制了其結(jié)論的普遍適用性,。
3.3 缺血性心臟病
在普通人群中，β受體阻斷劑已被證實(shí)能二級(jí)預(yù)防心血管疾病的發(fā)生率和死亡率,。從再灌注時(shí)代到血運(yùn)重建時(shí)代,，β受體阻斷劑都能降低心梗之后患者的死亡率。雖然 ESRD 患者較普通人群 ST 段抬高性心梗的風(fēng)險(xiǎn)增加 7 倍,，但是目前能指導(dǎo)在 ESRD 患者中β受體阻斷劑的選擇的證據(jù)很有限,。
目前還沒(méi)有強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在心梗的背景下對(duì)特異性的β受體阻斷劑進(jìn)行推薦。但是,，來(lái)自普通人群,、CKD 人群和 ESRD 人群的觀察性研究的證據(jù)顯示，β受體阻斷劑在這些情況下都很有可能獲益,。雖然沒(méi)有一個(gè)明確的特異性藥物,，我們會(huì)選擇卡維地洛，因其在心衰中被證實(shí)的作用和較低的透析清除率,。
3.4 心源性猝死
心源性猝死占 ESRD 患者心臟死因的一半以上,，占全因死亡的四分之一,。心源性猝死的病理生理機(jī)制很復(fù)雜，包含一些 ESRD 特異性的因素,，比如尿毒癥性心肌纖維化和內(nèi)皮功能障礙,、貧血和高血壓誘導(dǎo)的左心室肥厚、電解質(zhì)和酸堿失衡和交感神經(jīng)過(guò)度被激活,。
我們對(duì)心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)較高的患者推薦卡維地洛治療,，原因有二。首先,，心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)較高的患者包括那些心衰,、冠狀動(dòng)脈疾病和左心室肥厚的患者，在有這些潛在病因的患者中,，卡維地洛是最受支持的β受體阻斷劑,。其次，Cice 和 Matsue 等人的臨床研究結(jié)果為卡維地洛用于心源性猝死的預(yù)防提供了證據(jù),。前者的研究證實(shí)卡維地洛能降低心血管死亡率,，有降低心源性猝死的趨勢(shì)。后者的研究證實(shí)β受體阻斷劑的使用與心源性猝死的較低風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),。
四,、結(jié)論
雖然我們對(duì)特異性的β受體阻斷劑進(jìn)行了基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的推薦，但是我們所能做的最強(qiáng)有力的聲明是需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù),。這看起來(lái)像是一個(gè)陳詞濫調(diào)的結(jié)論,，但是這一領(lǐng)域只有 2 項(xiàng) RCT 研究，納入了僅僅 314 例患者,。
ESRD 患者的心血管疾病負(fù)擔(dān)很重,，而β受體阻斷劑的潛力巨大，需要進(jìn)行進(jìn)一步的探索,。與此同時(shí),，有強(qiáng)有力的證據(jù)表明β受體阻斷劑使用不足。在心血管疾病和高血壓的患者中考慮使用β受體阻斷劑可能能改變這一現(xiàn)狀,。當(dāng)選擇某種特異性的制劑時(shí),，卡維地洛往往是最佳推薦，阿替洛爾（一周三次,，透析后使用）和比索洛爾可作為備選,。
