科研人員運(yùn)用新的分子靶向技術(shù),，可以將針對(duì)腫瘤細(xì)胞的基因沉默治療藥物穿透血腦障壁傳遞到腦部腫瘤細(xì)胞,。在2004年6月1日出版的期刊Clinical Cancer Research上，加州大學(xué)洛杉機(jī)分校的William Pardiridge博士介紹了這種一個(gè)配備兩種特殊抗體的傳輸系統(tǒng),，其中包括一個(gè)能夠識(shí)別轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin）受體的抗體,，這種受體是血腦障壁中的一個(gè)關(guān)鍵的蛋白入口。而后,，借助另一個(gè)針對(duì)人類胰島素受體的抗體,，這個(gè)傳遞包就可以進(jìn)入到大腦的癌細(xì)胞中。
借助兩種不同的抗體從而穿越血腦障壁和腫瘤細(xì)胞膜,，這個(gè)脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)將一個(gè)基因工程構(gòu)建的非病毒質(zhì)粒傳遞到腦癌細(xì)胞中,。這種質(zhì)粒能夠編碼一種短的發(fā)夾結(jié)構(gòu)RNA（shRNA），這種RNA可以干擾表皮生長因子受體（EGFR, 一種據(jù)推測(cè)和腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的受體）的表達(dá),。運(yùn)用shRNA使基因表達(dá)沉默就是RNA干擾（RNAi）技術(shù),。
當(dāng)Pardridge博士用這種治療劑以靜脈劑量處理患有腦瘤的小鼠一周后，這些小鼠的壽命延長到那些未接受治療的小鼠的兩倍,。
“這是第一個(gè)能證實(shí)RNA干擾技術(shù)有助于延長受癌癥威脅者的生命的藥物傳遞系統(tǒng),。此系統(tǒng)證明通過使用你能夠”，Pardrige博士說,。“一旦解決了傳遞問題,，像RNA干擾這類強(qiáng)有力的分子工具和治療方法就能在臨床試驗(yàn)中得到應(yīng)用，從而驗(yàn)證它們對(duì)病人的治療效果,。”
Pardridge研究組設(shè)計(jì)的這個(gè)傳遞系統(tǒng)很像一個(gè)微小的包裹,，包含初級(jí)投遞地址、二級(jí)傳遞地址和能夠終止腫瘤細(xì)胞增殖的信息,。由脂質(zhì)體分子排列形成的封閉膜就象這樣的一個(gè)小包,，脂質(zhì)體包含成千上萬能識(shí)別兩種特殊蛋白的分子探針。這些蛋白就是脂質(zhì)體的靶位點(diǎn),。插入脂質(zhì)體的一種抗體僅能識(shí)別轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（這是血腦障壁中的一種常見蛋白,，生物通網(wǎng)站注）。脂質(zhì)體通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體緊密結(jié)合后即可穿越大腦過濾病原體,、外源蛋白甚至是小分子入侵的屏障,，進(jìn)入到大腦中,。
一旦進(jìn)入這個(gè)大腦的隔離間，脂質(zhì)體中的第二套抗體就會(huì)搜索大腦癌細(xì)胞膜表面的人源胰島素受體而后結(jié)合這種胰島素受體,。借助胰島素受體穿越腫瘤細(xì)胞膜進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞后,，脂質(zhì)體釋放出其中的質(zhì)粒。
“這種療法有點(diǎn)象‘特洛依木馬’成份,，”Pardridge博士說,。這個(gè)脂質(zhì)體就如同一匹中空的木馬，而其中的質(zhì)粒就是釋放到細(xì)胞內(nèi)戰(zhàn)勝癌癥的特洛伊勇士,。
這種質(zhì)粒能夠編碼產(chǎn)生特定的shRNA,，之后這種shRNA就會(huì)被腫瘤細(xì)胞中一種叫做Dicer酶的蛋白降解稱為有活性的RNAi小分子，RNAi小分子能夠與EGFR基因的mRNA特定序列互補(bǔ),。當(dāng)腫瘤細(xì)胞分裂時(shí),，RNAi分子與腫瘤細(xì)胞的內(nèi)源的EGFR mRNA結(jié)合，導(dǎo)致EGFR mRNA降解,，EGFR表達(dá)沉默,。因此，腫瘤細(xì)胞不能產(chǎn)生EGFR蛋白,，EGFR基因被有效地失活。EGFR蛋白的水平下降,，無法刺激細(xì)胞的增殖,，從而檢測(cè)到腫瘤的生長受到抑制。
Pardridge的研究組證實(shí)這種治療策略以兩種途徑阻斷EGFR的功能,。EGFR能夠與血液循環(huán)中的一種表皮生長因子（EGF）相關(guān)的激素結(jié)合而被激活,，活化的EGFR能夠提高穿越腫瘤細(xì)胞膜的鈣離子流。經(jīng)過脂質(zhì)體包處理的腦癌細(xì)胞中鈣離子的轉(zhuǎn)移降到最低,。
此外,，活化的EGFR能夠促進(jìn)DNA復(fù)制和細(xì)胞增殖。Pardridge博士將氚標(biāo)記的胸腺嘧啶對(duì)DNA合成進(jìn)行同位素示蹤,，結(jié)果表明用這種特殊的脂質(zhì)體處理的癌細(xì)胞中DNA復(fù)制和增殖水平降到最低,。被處理的小鼠的腫瘤中EGFR的含量明顯降低，并且小鼠的生存時(shí)間增加了88％,。
