DNA damage response as a candidate anti-cancer barrier in early human tumorigenesis
JIRINA BARTKOVA1, ZUZANA HOEJÍ1,5, KAREN KOED2, ALWIN KRÄMER1, FREDERIC TORT1, KARSTEN ZIEGER2, PER GULDBERG1, MAXWELL SEHESTED3, JAHN M. NESLAND4, CLAUDIA LUKAS1, TORBEN ØRNTOFT2, JIRI LUKAS1 & JIRI BARTEK1
During the evolution of cancer, the incipient tumour experiences 'oncogenic stress', which evokes a counter-response to eliminate such hazardous cells. However, the nature of this stress remains elusive, as does the inducible anti-cancer barrier that elicits growth arrest or cell death. Here we show that in clinical specimens from different stages of human tumours of the urinary bladder, breast, lung and colon, the early precursor lesions (but not normal tissues) commonly express markers of an activated DNA damage response. These include phosphorylated kinases ATM and Chk2, and phosphorylated histone H2AX and p53. Similar checkpoint responses were induced in cultured cells upon expression of different oncogenes that deregulate DNA replication. Together with genetic analyses, including a genome-wide assessment of allelic imbalances, our data indicate that early in tumorigenesis (before genomic instability and malignant conversion), human cells activate an ATR/ATM-regulated DNA damage response network that delays or prevents cancer. Mutations compromising this checkpoint, including defects in the ATM–Chk2–p53 pathway, might allow cell proliferation, survival, increased genomic instability and tumour progression
生物谷報道：兩個小組在本期Nature上報告了他們的最新發(fā)現(xiàn),，這些發(fā)現(xiàn)有可能對我們關(guān)于癌癥發(fā)育的觀點產(chǎn)生重大影響,。兩個小組都對處在不同發(fā)育階段的腫瘤（如膀胱癌,、乳腺癌,、結(jié)腸直腸癌、以及肺癌和皮膚癌等）進行了研究,，尋找DNA受損響應(yīng)的標志,。而且，兩個小組都發(fā)現(xiàn),，癌癥發(fā)育早期階段與一個主動的DNA受損響應(yīng)和P53-依賴型細胞死亡有關(guān),。這表明，癌變事件所誘導(dǎo)的DNA受損響應(yīng)是一種強有力的腫瘤抑制機制,，而且也可以解釋癌癥前期病灶中P53突變的選擇性壓力,。重要的是，DNA受損檢查點的激發(fā)出現(xiàn)在染色體不穩(wěn)定和惡變之前,。
該文發(fā)表在Nature 434, 864 - 870 (14 April 2005)
本期封面所示為肺部增生中的53BP1病灶（綠顏色,，指示DNA受損檢查點的激發(fā)）。
相關(guān)報道：
美國NCI：H2AX基因p53基因協(xié)同抗癌
... 他們推測,，一旦損傷發(fā)生在DNA控制生長的關(guān)鍵區(qū)域,，腫瘤就有可能產(chǎn)生。然而,，出人意料
的是,，缺乏H2AX的小鼠在實驗過程中并 ... 于分化過程中的含有受損DNA的細胞，直到損傷
修復(fù)為止,，或DNA損傷嚴重而引致細胞死亡,。p53基因因此可確保細胞不會將受損DNA ...
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6月18日《Science》內(nèi)容提要
... 因此，研究人員排除了Mus81酶在修復(fù)DNA程序性損傷或減數(shù)分裂重新組合中的作用,。
他們得出結(jié)論認為,，基因組的完整性和腫瘤的抑止， ... 科學(xué)家報告說,，一種在遺傳物質(zhì)DNA
受損后會立即采取行動的酶在學(xué)習過程中是活躍的,，也是形成長期記憶的要素。 ...
www.bioon.comhttp://www.bioon.com/biology/Class422/200406/75208.html - 2005年4月18日 - 類似網(wǎng)頁
韓國將開始研究手機輻射會否改變?nèi)梭wDNA
... 兩年來他們發(fā)現(xiàn),，移動電話發(fā)射出的電磁波和鼠體DNA中受損基因間可能存在聯(lián)系,。
新課題研究將把實驗對象由鼠轉(zhuǎn)向人，并且依舊 ... 目前有關(guān)移動電話電磁輻射對腦電
活動,、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腫瘤發(fā)生發(fā)展等方面影響的研究較多,，而對生殖系統(tǒng)的影響未見報道。 ...
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研究發(fā)現(xiàn)促使癌癥對治療敏感性增加的新途徑
... 通常,，當單鏈或雙鏈DNA發(fā)生斷裂時,，受損的末端需要在重新連接時清潔。PNK則是刨
光鏈斷裂末端所必須的一種酶,。 ... DNA受損時,，細胞會發(fā)生修復(fù)這種損傷的生化反應(yīng),。
而當無法修復(fù)時，細胞會死亡,；如果損傷不是致死性的,，就可能導(dǎo)致引發(fā)癌癥的突變。 ...
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神經(jīng)干細胞的研究
... 神經(jīng)干細胞移植是修復(fù)和代替受損腦組織的有效方法,能重建部分環(huán)路和功能,。此外神經(jīng)
干細胞可作為基因載體,用于顱內(nèi)腫瘤和其它 ... 通過細胞培養(yǎng)技術(shù)及基因組的研究,如DNA
微列陣技術(shù),進一步明確成體神經(jīng)干細胞的確切位置,可以設(shè)計藥物特異性地激活這些 ...
www.bioon.comhttp://www.bioon.com/biology/advance/cell/200408/77962.html - 類似網(wǎng)頁
麻省理工學(xué)院確定與大腦發(fā)育狀況相關(guān)的基因
... 作為一種候選可塑性基因且擁有促生長蛋白質(zhì),，CPG15有可能被用于治療修復(fù)受損或病變
的組織。由于干細胞僅在成人腦的一部分區(qū)域能 ... Molecular Cell：發(fā)現(xiàn)體內(nèi)天然腫瘤…
· MOL CELL BIOL：華裔科學(xué)家江衛(wèi)勤發(fā)… · Genes and Development：韓國發(fā)現(xiàn)與… ...
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蛋白質(zhì)組學(xué)在肝病研究中的應(yīng)用
... 在高分化肝細胞癌中也上調(diào), 而在腫瘤細胞轉(zhuǎn)入低分化狀態(tài)時下調(diào). 尋找HCC-1 相互作用
蛋白RNA/DNA 的工作正在進行. ... 受損的肝細胞鄰近的內(nèi)皮細胞枯否氏細胞以及腫瘤細胞
和血小板都可激活肝性狀細胞, 促其合成大量細胞外基質(zhì)[16]. ...
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中國一類新藥
... 篩選的藥物,，其良好的雙重機制,，能清除自由基作用以保護細胞膜，并且能保護肝
細胞核ＤＮＡ免疫受損,，減少細胞凋亡的發(fā)生,。 ... 隨后，再用特定波長的激光照射這些
腫瘤時,，其藥物發(fā)生光化反應(yīng),，產(chǎn)生一種單價氧，直接殺死惡性腫瘤組織,，全過程對正常 ...
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Nature：為防氧氣“超標” 昆蟲“屏氣凝息”
... 因為暴露在活性很強的氧分子中,，會使身體組織中的蛋白質(zhì)、脂類和DNA受損,，促使細胞
死亡,、加快機體衰老。 ... Molecular Cell：發(fā)現(xiàn)體內(nèi)天然腫瘤… · MOL CELL BIOL：華裔
科學(xué)家江衛(wèi)勤發(fā)… · Genes and Development：韓國發(fā)現(xiàn)與… ...
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公務(wù)員報道
