南加州大學(xué)Keck醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞可能能夠通過(guò)活化一種pro-survival蛋白GRP78的細(xì)胞壓力反應(yīng)來(lái)避過(guò)抗血管和抗血管生長(zhǎng)藥物的破壞作用,。這一發(fā)現(xiàn)為一些藥物無(wú)法如預(yù)料的那樣抵御惡性腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)增給出了一種新的解釋。這項(xiàng)研究的結(jié)果公布在7月1日的Cancer Research雜志上,。

    南加州的研究組與美國(guó)癌癥研究院和MannKind公司合作研究證明靶向血管形成和維持的抗血管生成藥物能夠增加一種叫做葡糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）的水平,，這種蛋白能夠阻止細(xì)胞的死亡或凋亡。GRP78由細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）合成并主要存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,。

    由于抗性的發(fā)展,，一些原本療效很好的抗癌藥物失去了效用。而且現(xiàn)在大部分病人不是死于腫瘤,，而是由于身體無(wú)法抵制藥物抗性的發(fā)展而死亡,。

    Lee的研究表明抗血管形成藥物通過(guò)使細(xì)胞發(fā)生氧氣和葡糖饑餓而使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入一種“生存者模式”,，在這個(gè)模式中像GRP78這樣的基因被開(kāi)啟并幫助細(xì)胞抵御藥物攻擊并幸存下。

    如果沒(méi)有遇到對(duì)手,，這種機(jī)制能夠使癌細(xì)胞獲得最終的勝利,。這些保護(hù)性基因的誘導(dǎo)是一種容許少量細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生抗性的存活機(jī)制。

    Lee和她的同事證明,，在一個(gè)分別接受了抗血管形成藥物combretastatin A4P和contorstatin治療的人類(lèi)乳腺癌模型中,，GRP78的水平只在那些能夠在藥物的槍口下存活下來(lái)的腫瘤細(xì)胞中明顯升高。進(jìn)一步的研究表明GRP78在發(fā)展了對(duì)多種治療體系的抗性的一套人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞中發(fā)生了過(guò)表達(dá),。

    最終,，Lee和同事發(fā)現(xiàn)GRP78基因受抑制的腫瘤細(xì)胞無(wú)法對(duì)化療藥物etoposide產(chǎn)生抗性。這些研究意味著導(dǎo)致嚴(yán)重的葡糖和氧氣缺乏的抗血管和抗血管生成藥物會(huì)誘導(dǎo)GRP78的表達(dá),，進(jìn)而導(dǎo)致藥物抗性的產(chǎn)生（記者楊淑娟）,。