在科學(xué)家探索癌癥治療的各種策略中,，腫瘤特異性靶向?qū)氚┘?xì)胞策略,，特異性強(qiáng)，效果顯著,，基本上不損傷正常組織,，因此腫瘤靶向治療是腫瘤治療中最有前景的方案
癌癥已經(jīng)成為威脅人類健康的重大疾病之一，我國目前有癌癥患者約450萬人,，死亡率在30%以上,，而且每年新增的患者人數(shù)高達(dá)200萬人以上。有效地醫(yī)治癌癥已是科學(xué)研究中的當(dāng)務(wù)之急,。臨床治療癌癥的方法主要是手術(shù)切除和放,、化療，但是,，放、化療在殺死癌細(xì)胞的同時(shí),，給人體正常細(xì)胞也帶來了嚴(yán)重的損傷,。隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入，人們開始嘗試采用生物方法針對(duì)腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的不同層面進(jìn)行治療并且已經(jīng)取得了令人欣喜的效果,，腫瘤的生物治療及靶向治療必將成為最有前景和最活躍的領(lǐng)域,。
為了進(jìn)一步闡明各種癌癥治療方法的獨(dú)特機(jī)理，尋求更有成效的靶向治療方法,，香山科學(xué)會(huì)議日前召開了題為“癌癥的靶向治療”的第248次學(xué)術(shù)討論會(huì),。會(huì)議由中科院上海生科院生化與細(xì)胞所劉新垣院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所甄永蘇院士和浙江理工大學(xué)生命科學(xué)院新元醫(yī)學(xué)生物技術(shù)研究所錢程教授擔(dān)任執(zhí)行主席,。有關(guān)科研機(jī)構(gòu),、高等院校等30多個(gè)單位的40多位專家參加了這次會(huì)議。各位學(xué)者共同認(rèn)為,，癌癥的靶向治療很重要,，“靶向”是癌癥治療中必須遵守的原則，高效,、準(zhǔn)確地命中癌癥這個(gè)“靶”,，實(shí)現(xiàn)有的放矢是癌癥治療的關(guān)鍵所在,。
甄永蘇院士在“癌癥化療與生物治療結(jié)合的新領(lǐng)域——抗體靶向藥物的研究與應(yīng)用”的主題評(píng)述報(bào)告中指出，抗體藥物是國際上發(fā)展較快的抗腫瘤藥物,，抗體藥物與化療藥物聯(lián)合使用可以提高臨床治療效果,。抗體治療方面存在的問題主要有人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng),；在藥理學(xué)方面,，難以控制抗體的體內(nèi)分布、抗體難以通過毛細(xì)血管到達(dá)主體腫瘤部位,，因此抗體人源化,、抗體高效化以及抗體小型化均是抗腫瘤抗體藥物研究的主要趨勢，抗體藥物的前景在于,，可以根據(jù)不同類型的腫瘤和不同腫瘤發(fā)生階段而定向制備特異性的抗體藥物,，實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”；可以根據(jù)不同的病人進(jìn)行個(gè)體化治療,，達(dá)到“有的放矢”,。
第二軍醫(yī)大學(xué)的錢其軍教授作了題為“癌癥靶向治療新動(dòng)向及新思路”的主題評(píng)述報(bào)告。他指出,，將基因治療和病毒治療兩者各自的優(yōu)勢結(jié)合成為靶向基因—病毒治療在實(shí)驗(yàn)和臨床上都取得了重要成果,，但全身給藥治療常因病毒載體難以到達(dá)腫瘤組織，腫瘤組織中的物理性障礙影響病毒的彌散以及病毒載體的低感染性而難以取得很好的療效,。如運(yùn)用靶向性細(xì)胞攜帶病毒載體可以躲避機(jī)體的捕獲,，更有利于病毒載體進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。錢教授實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用人臍帶組織分離得到大量的間充質(zhì)干細(xì)胞,，這種細(xì)胞只識(shí)別和感應(yīng)腫瘤或組織損傷細(xì)胞發(fā)送的信號(hào),，在運(yùn)輸途中幾乎不被正常組織非特異性“捕捉”，以間充質(zhì)干細(xì)胞攜帶含Herceptin抗體基因的腺病毒,，可能在體內(nèi)外高效表達(dá)該抗體,。這種“全長抗體基因治療腫瘤”的策略可能帶來更好結(jié)果。如全長抗體基因治療成功,，這對(duì)當(dāng)今抗體研究將是一場革命,。此外，錢教授提出的腫瘤干細(xì)胞概念引起大會(huì)人員極大的關(guān)注和極為熱烈的爭論,。
會(huì)議就“基因治療及病毒治療”,、“RNA干擾技術(shù)”、“抗體治療”,、“腫瘤干細(xì)胞,、腫瘤基質(zhì)細(xì)胞及可能靶標(biāo)”、“小分子靶向藥物”和“納米材料及納米技術(shù)”六個(gè)方面，從理論和技術(shù)角度進(jìn)行了廣泛深入的討論,。
基因治療及病毒治療
癌癥的基因治療是一種值得探索的方案,。在國際上基因治療研究處于低迷的狀態(tài)下，深圳賽百諾基因技術(shù)有限公司彭朝輝教授研究開發(fā)的Ad-P53已經(jīng)在國內(nèi)上市,，成為國際上第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的基因治療藥物,，這給我們國內(nèi)同行帶來了信心。
目前在腫瘤基因治療載體的研究中仍以病毒載體為主,。溶瘤病毒載體是一類值得關(guān)注的載體,，多數(shù)常用的溶瘤病毒載體仍由腺病毒或單純皰疹病毒改建而來。
病毒介導(dǎo)腫瘤的基因治療目前主要有兩個(gè)問題,，一是病毒顆粒在腫瘤內(nèi)的有效擴(kuò)散較低,，二是攜帶基因的有效表達(dá)和作用較弱。為了提高效率,，需要深入了解溶瘤病毒的分子生物學(xué)機(jī)制,，在保證腫瘤特異性的基礎(chǔ)上構(gòu)建更具毒性的病毒載體，同時(shí)要有選擇性地選取治療基因以提高基因在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)和長期效應(yīng),。今年三月在加拿大召開了第三屆國際溶瘤病毒腫瘤治療大會(huì),，目前國內(nèi)外正在研制中的溶瘤病毒有十多種，包括I型單純皰疹病毒,、腺病毒,、牛痘病毒和流感病毒等。溶瘤病毒的腫瘤特異性在于其能選擇性地腫瘤內(nèi)復(fù)制和選擇性地感染腫瘤細(xì)胞,。選用溶瘤病毒可進(jìn)行腫瘤的靶向治療,，其趨勢是要尋找新的溶瘤病毒；給藥的方式逐漸傾向于靜脈注射,；溶瘤病毒攜帶外源基因并且與放療,、化療合用，會(huì)取得更好的效果,。
關(guān)于凋亡相關(guān)的病毒療法，將病毒的凋亡抑制基因缺失,，當(dāng)其感染正常細(xì)胞時(shí)會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞的凋亡程序,，病毒由于宿主的凋亡而死亡；在感染腫瘤細(xì)胞時(shí),，由于腫瘤細(xì)胞本身的凋亡抑制,，病毒得以復(fù)制，如果病毒攜帶有凋亡誘發(fā)基因,，表達(dá)的蛋白可以引起腫瘤細(xì)胞的晚期凋亡,。這一想法在腺病毒及單純皰疹病毒載體中都得到了證實(shí)。
基因治療與病毒治療均取得了一些進(jìn)展，但均無重大突破,。有研究者將兩者的優(yōu)勢結(jié)合起來,，創(chuàng)造了“靶向基因—病毒治療”策略，利用改造病毒使其產(chǎn)生腫瘤靶向性,，然后在它上面加上殺傷基因則成為癌癥的靶向基因—病毒治療,，結(jié)果比單一基因治療或單一病毒治療的療效都好。如果加上兩個(gè)基因,，選擇和利用這兩基因有互補(bǔ)作用或協(xié)同效應(yīng),，這叫做“靶向雙基因—病毒治療”策略，則可完全消滅實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤,。劉新垣院士正研究雙靶向調(diào)控系統(tǒng)并加上兩個(gè)基因,，稱之為“雙靶向病毒—雙基因治療”策略，已取得初步好結(jié)果并申請(qǐng)了專利,，此策略可能將有很好的應(yīng)用前景,。
有位教授在題為“癌癥的基因治療用非病毒性載體研究進(jìn)展”的專題報(bào)告中指出，由于病毒載體存在缺陷,，所以應(yīng)該推廣研究非病毒載體,。非病毒載體的設(shè)計(jì)應(yīng)該依循更有效地復(fù)合DNA并且促進(jìn)DNA高效導(dǎo)入癌細(xì)胞，能使DNA適時(shí)離開內(nèi)吞小體,，避免進(jìn)入溶酶體,，一旦載體完成輸送任務(wù)后，能與DNA分離,，不會(huì)產(chǎn)生毒副作用等等原則而進(jìn)行設(shè)計(jì),。
RNA干擾技術(shù)
RNAi曾幾度被評(píng)為世界科技熱點(diǎn)新聞，RNAi技術(shù)可以非常高效地特異性抑制目的基因,，這對(duì)于靶向治療非常重要,。選用小干擾RNA（siRNA）相比其它抑制劑能更有效地抑制腫瘤新生血管的生成，這一點(diǎn)在許多動(dòng)物疾病模型上（包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤,、結(jié)腸直腸癌移植模型）都得到了證實(shí),。如果能把RNA干擾技術(shù)和抗體治療結(jié)合運(yùn)用，或是聯(lián)合兩個(gè)甚至多個(gè)小干擾RNA共同針對(duì)同一目的基因的不同位點(diǎn)都將在抑制腫瘤血管生成上取得突破性進(jìn)展,。
“基于RNA干擾的腫瘤靶向治療”的專題報(bào)告指出,，用RNAi技術(shù)可以根據(jù)不同病情，設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案,。針對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控分子中的不同位點(diǎn)而設(shè)計(jì)的小干擾RNA均能對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯的生長抑制作用,。
抗體治療
抗體是目前靶標(biāo)最明確的特異靶向藥物,，已經(jīng)擁有巨大的市場，被FDA批準(zhǔn)上市的8個(gè)用于腫瘤治療的靶向抗體均是全長抗體。但抗體有不易進(jìn)入實(shí)體瘤的困難,，且目前全長抗體的生產(chǎn)要用10-15噸反應(yīng)罐,，而且用量需數(shù)百毫克一次，故價(jià)格極貴,，一般人用不起,。錢其軍教授提出的“全長抗體基因治療腫瘤”的方案，一個(gè)腺病毒載體即可代替10-15噸反應(yīng)罐,，在鼠身上已取得成功,，如在人身上也能成功將是抗體生產(chǎn)中的一場重大革命。會(huì)議雖然對(duì)此提出了一些質(zhì)疑,，但無疑這是一個(gè)值得深入研究的領(lǐng)域,。
在人類蛋白質(zhì)抗體資源庫的構(gòu)建方面，目前全球單克隆抗體已多于100,000種,，工程抗體多于1,000種,，診斷和治療用抗體約500種，正在進(jìn)行臨床的抗體有100余種,。人類蛋白組抗體計(jì)劃要求五年內(nèi)要制備針對(duì)80%的人類蛋白質(zhì)抗體（至少確定一個(gè)表位）,，十年內(nèi)要制備所有人類蛋白質(zhì)的抗體（至少確定兩個(gè)表位），這就需要發(fā)展大規(guī)模高通量抗體制備技術(shù),。目前主要有三種高通量抗體制備技術(shù)：即雜交瘤技術(shù),，工程抗體和人記憶B細(xì)胞分選技術(shù)。截至2004年,，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了22個(gè)治療型抗體藥物上市,，與此同時(shí)，我國也已有8個(gè)抗體藥物批準(zhǔn)上市,。臨床治療數(shù)據(jù)顯示,，32%的腫瘤患者是使用抗體治愈的。隨著抗體制備技術(shù)的完美,，抗體藥物的大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用將會(huì)把生物制藥產(chǎn)業(yè)推向新高潮,。
腫瘤干細(xì)胞、腫瘤基質(zhì)細(xì)胞及可能靶標(biāo)
干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞,、造血干細(xì)胞,、神經(jīng)干細(xì)胞等。在這方面已有多年研究經(jīng)驗(yàn)并取得了一系列成果,。目前已在白血病、乳腺癌及腦膠質(zhì)瘤中證實(shí)存在腫瘤干細(xì)胞,，它只占腫瘤細(xì)胞的0.01%,，對(duì)放、化療不敏感，為腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因,，即使99.99%的腫瘤細(xì)胞已被消滅,，但這0.01%的細(xì)胞卻成為腫瘤復(fù)發(fā)的根本原因。與會(huì)的許多學(xué)者認(rèn)為,，腫瘤組織具有較強(qiáng)異質(zhì)性,，其中存在一群增殖及復(fù)制能力比較強(qiáng)的細(xì)胞，這群細(xì)胞被稱為腫瘤干細(xì)胞或side population細(xì)胞(SP細(xì)胞),。上海交通大學(xué)的韓偉教授在“腫瘤干細(xì)胞——腫瘤靶向治療新方向”的專題報(bào)告中,，基于腫瘤干細(xì)胞的概念，還提出了建立于腫瘤干細(xì)胞,、腫瘤細(xì)胞,、腫瘤微環(huán)境干細(xì)胞和微環(huán)境細(xì)胞之間的腫瘤干細(xì)胞生物穩(wěn)定性假說。但是也有學(xué)者認(rèn)為這種增殖及復(fù)制能力較強(qiáng)的細(xì)胞只是一種功能性概念,，腫瘤干細(xì)胞是否廣泛存在于各種實(shí)體瘤仍有爭議,。
“腫瘤基質(zhì)細(xì)胞——癌癥治療的新靶標(biāo)”的專題報(bào)告中介紹了Paget提出的“種子—土壤”學(xué)說，認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移是“種子”（癌細(xì)胞）在適宜的“土壤”（基質(zhì)環(huán)境）中生長發(fā)展的結(jié)果,。以巨噬細(xì)胞為例,，說明基質(zhì)的異常在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過程中起著十分重要的作用，“重建”正常的基質(zhì)可以抑制癌細(xì)胞生長并逆轉(zhuǎn)其惡性程度,，基質(zhì)有望成為腫瘤治療的潛在靶標(biāo),。
小分子靶向藥物
對(duì)于小分子藥物靶點(diǎn)治療中的特異性（specific）和非特異性（nonspecific）還有待研究。劉新垣院士建議,，可以將nonspecific理解為“泛”特異靶向性,，盡管小分子藥物靶標(biāo)非常專一，但專一是否為最佳還有待商榷,，而且小分子藥物可能還存在其它尚未認(rèn)識(shí)的作用機(jī)制,，這也有可能導(dǎo)致小分子藥物的“泛靶向性”成為腫瘤治療中的最佳選擇之一。許多學(xué)者認(rèn)為,，對(duì)于某些特異性部位,，如腦，小分子藥物或許是一個(gè)重要選擇,，因?yàn)榇蠓肿铀幬锟赡苡捎谘X屏障而進(jìn)不到這些部位,。
納米材料及納米技術(shù)
納米粒由于在體內(nèi)具有長循環(huán)、隱形和主體穩(wěn)定等特點(diǎn),，已被證明是抗腫瘤藥物的良好載體,。納米粒能有效地減少被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞吞噬；可以通過毛細(xì)血管及血腦屏障并被細(xì)胞組織吸收,；可以控制藥物在靶向部位的釋放,、減少藥物用量,、增強(qiáng)療效并降低毒性；能避免藥物活性喪失,，有利于藥物的貯藏和運(yùn)輸,。根據(jù)磁性納米粒子的基本原理，磁性靶向定位治療是近幾十年來迅速發(fā)展起來的癌癥治療手段,，可以減輕藥物對(duì)正常組織的毒副作用并加強(qiáng)藥效,。該方法有望逐步代替全身化療，成為一種高效的,、安全可靠的癌癥治療手段,。
腫瘤的靶向一般可分為被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向。一些具有特定尺寸的納米材料在人體有關(guān)臟器中的分布呈現(xiàn)明顯的被動(dòng)靶向特點(diǎn),，同時(shí),，利用分子組裝結(jié)合特點(diǎn)的分子靶點(diǎn)可形成一定的主動(dòng)靶向。部分學(xué)者還介紹到將磁性納米材料與抗體相結(jié)合,，一方面通過磁場將藥物載體“宏觀”地靶向到器官中去,，當(dāng)撤去磁性后，依靠抗體實(shí)現(xiàn)“微觀”靶向,。通過雙重靶向,，實(shí)現(xiàn)針對(duì)腫瘤的嚴(yán)格靶向治療。
會(huì)議最后,，與會(huì)代表一致強(qiáng)調(diào)腫瘤靶向治療的重要性,，認(rèn)為應(yīng)該加強(qiáng)各個(gè)領(lǐng)域之間的交流和通力合作，以期早日攻克癌癥這個(gè)難題,。
（作者單位：香山科學(xué)會(huì)議辦公室）
