利用化學(xué)基因?qū)W手段對(duì)酵母進(jìn)行篩選,，研究者找到了一種以紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)致活酶為靶點(diǎn)的抑制因子，可促成大規(guī)模染色體丟失以及細(xì)胞死亡的發(fā)生,。
盡管腫瘤的破壞性很大,，但單個(gè)的腫瘤細(xì)胞實(shí)際上是非常脆弱的。它們經(jīng)常無法將其染色體正確地固定于紡錘體上,。紡錘體是一種能確保染色體在細(xì)胞分裂前被均勻分布到細(xì)胞極區(qū)上的細(xì)胞微管結(jié)構(gòu),。多年來，研究者一直試圖利用腫瘤細(xì)胞的上述致命弱點(diǎn),，來破壞紡錘體的穩(wěn)定性,，從而抑制紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)功能的發(fā)揮，增加染色體非對(duì)稱分布的細(xì)胞的分裂速度,，最終目的就是要?dú)⑺滥[瘤細(xì)胞,。負(fù)責(zé)調(diào)控紡錘體的蛋白質(zhì)因此成了藥物篩選的“有趣”靶點(diǎn)，但要搞清楚它并非易事,。來自哈佛大學(xué)的Andrew Murray及其同事已經(jīng)設(shè)計(jì)出了一種小分子識(shí)別系統(tǒng)，可以抑制酵母的紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn),，進(jìn)而尋找到了目標(biāo)靶點(diǎn),，有關(guān)成果已經(jīng)發(fā)表在近期出版的《現(xiàn)代生物學(xué)》期刊上。
上述策略旨在培育出一種特定的酵母,，可允許他們進(jìn)行化學(xué)基因?qū)W的篩選工作,。Murray這樣解釋他們的目標(biāo)：尋找一些抑制紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)的特定化合物，這些化合物可賦予細(xì)胞在常規(guī)條件下本不具備的繁殖增生能力,。在四環(huán)素促進(jìn)劑的控制下,，他們將一個(gè)可激活紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)的線狀微染色體和一個(gè)具有負(fù)面作用的優(yōu)勢(shì)紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑集合起來。強(qiáng)力霉素的加入降低了抑制劑的功能,，作為微染色體引起的紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)控制激活效應(yīng)的結(jié)果,，生長(zhǎng)停滯現(xiàn)象也被激活。研究者接著對(duì)一個(gè)有強(qiáng)力霉素存在情況下的小分子文庫進(jìn)行了檢驗(yàn),，篩選出了五種化合物,，這些化合物容忍細(xì)胞生長(zhǎng)，因而推測(cè)它們很可能就是紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)的抑制劑,。
研究者選擇了其中一種化合物進(jìn)行深入研究,，這種化合物被命名為cincreasin，即染色體不穩(wěn)定增加型化合物,。研究者通過對(duì)突變酵母的篩選,，發(fā)現(xiàn)cincreasin導(dǎo)致了染色體的快速丟失和細(xì)胞在經(jīng)過幾次分裂后就很快死亡。只有那些和染色體分離有關(guān)的基因才顯示出對(duì)cincreasin的敏感性,，研究者從這些特定基因中找到了一個(gè)編碼Mps1的基因,。Mps1是一種和紡錘體調(diào)控有關(guān)的致活酶,，被看作是cincreasin的“鐵定”靶點(diǎn)。
在Murray看來,，他們對(duì)Mps1的鑒定結(jié)果與對(duì)cincreasin的鑒定結(jié)果相比,，是一個(gè)更為激動(dòng)人心的研究進(jìn)展。他說：“如果你是對(duì)腫瘤治療研究感興趣的那類人………你就會(huì)對(duì)cincreasin的結(jié)構(gòu)問題毫無興趣可言,。你會(huì)關(guān)心這樣的事實(shí)：人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Mps1是一個(gè)抑制型靶點(diǎn),，它對(duì)紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)有毒害作用。”其它幾個(gè)和紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)有關(guān)的致活酶在過去已經(jīng)被作為靶點(diǎn)進(jìn)行研究過,，現(xiàn)在正處于臨床實(shí)驗(yàn)階段,。Murray推測(cè)說，如果有藥物公司對(duì)推進(jìn)他們的研究具有合作興趣,，他們將可以利用已有的篩選方案找到對(duì)Mps1更為有效的小分子抑制劑,；這些小分子抑制劑再和其它紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑聯(lián)合起來使用，很有可能就形成了一個(gè)針對(duì)特定腫瘤的有效治療方案,。
REFERENCES
Dorer, R.K. et al. A small-molecule inhibitor of Mps1 blocks the spindle-checkpoint response to a lack of tension on mitotic chromosomes. Curr. Biol. 15, 1070?1076 (2005). | Article | PubMed | ChemPort |
